地中海貧血基因治療產品臨床試驗技術指導原則

一、概述

地中海貧血（以下簡稱地貧），是由珠蛋白基因缺陷導致的遺傳性溶血性貧血疾病，在我國南方高發(fā)。據報道，中國地貧基因攜帶者超過 3000 萬人，根據臨床嚴重程度和是否需要定期輸血將地貧分為輸血依賴型地貧（TransfusionDependent Thalassemia，TDT）和非輸血依賴型地貧（NonTransfusion-Dependent Thalassemia，NTDT）。TDT 如不進行規(guī)范、有效治療，將嚴重縮短壽命。目前 TDT 標準療法是定期輸血、改善無效造血、造血干細胞移植（Hemapoietic Stem Cell Transplantation, HSCT）等。目前治療地貧的基因治療產品臨床試驗主要集中在輸血依賴型 β-地貧（β-TDT）適應癥?，F結合 β-TDT 特征、基因治療產品特點制定本指導原則，旨在為基因治療產品治療β-TDT 開展臨床試驗提供建議。其他類型地貧亦可參考本指導原則。

本指導原則旨在為按照《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》等藥品管理相關法律法規(guī)開展基因治療產品研發(fā)和注冊申報的申辦方，提供關于基因治療產品治療地貧臨床試驗的技術建議，內容不具有強制性。此外，有關臨床試驗的共性規(guī)定與要求，申請人還應參照《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）、國際人用藥品注2冊技術協調會（ICH）等既往國內外發(fā)布的相關指導原則。對于一般藥物臨床試驗需要遵從的原則以及與其他指導原則重復的內容在本指導原則中不再贅述。

本指導原則中的觀點僅代表當前對基因治療產品治療地貧臨床試驗的一般性認識，不能涵蓋在新藥研發(fā)中遇到的所有情況。隨著醫(yī)學科學和臨床試驗的進展，本指導原則的相關內容將不斷完善與更新。在研發(fā)過程中可按照具體問題具體分析的原則，根據非臨床研究得到的數據和既往相關品種的研究結果，科學設計臨床試驗，及時完善試驗設計和風險管理計劃。開始基因治療產品治療地貧的臨床試驗之前，建議申請人與藥審中心溝通臨床研發(fā)計劃和臨床試驗方案。

本指導原則旨在提出基因治療產品針對地貧治療的臨床試驗中普遍適用的技術指導。對于未能覆蓋的問題，鼓勵申請人積極與監(jiān)管機構進行溝通交流。

二、臨床試驗設計要點

基因治療作為一種全新的治療方式，在研的產品在產品設計、特點、工藝路徑等方面都存在不同。目前在地貧適應癥領域的基因治療主要采用慢病毒轉導或者基因編輯造血干細胞，補充缺失的珠蛋白或者表達胎兒血紅蛋白（HbF）等方式。申辦方在開展基因治療產品用于治療 β-TDT 的臨床試驗時，建議考慮以下重要因素：

（一）一般考慮

1.臨床病史和現有最佳治療情況 全面了解地貧的臨床病史和現有最佳治療的療效情況是基因治療產品臨床開發(fā)計劃的重要組成部分。地貧由基因遺傳缺陷引起，多種治療手段中，HSCT 是目前根治 TDT 的唯一方法。與國外以同胞全相合移植和非血緣供者全相合移植為主不同，我國臨床實踐中還采用半相合造血干細胞移植(haplo-HSCT)。鼓勵申辦方在產品研發(fā)的早期，深入評估目標受試人群的臨床病史和現有最佳治療手段的療效、安全性和臨床需求，以確定基因治療產品的臨床定位，促進產品的臨床開發(fā)。

2.受試者

從入組年齡上考慮，β-地貧作為遺傳性疾病，部分患者幼年即發(fā)病，兒童和青少年患者是主要的患者人群。為保護兒童和青少年權益，首次人體試驗時，建議在獲得一定的成人患者安全性和有效性數據后，再納入青少年和兒童患者。入組間隔建議在前一人群完成植入后方可入組下一年齡人群。從既往治療上考慮，受試者應有明確的臨床診斷和詳細可靠的 2 年以上的輸血史記錄，輸血頻率和年輸血量應滿足輸血依賴的定義。開展藥物臨床試驗時，應參考現有的常規(guī)治療，目前國內診療指南推薦，重度β-地貧符合相關移植條件者，應盡早進行移植。建議僅入組無全相合供者且存在半4相合移植禁忌的 β-TDT 患者。從基因型別上考慮，不同基因型患者可能對不同作用機制的基因治療響應有所不同，在探索性臨床試驗階段可納入較為廣泛的基因型患者，待積累一定的有效性數據后再富集最適合的目標人群。

3.合并用藥

臨床試驗受試者可能會繼續(xù)使用在研究開始前就已經在用的藥物用于治療合并疾病或者疾病本身。HSC 動員和采集之前，先進行飽和輸血和祛鐵治療，以維持高血紅蛋白（Hb）狀態(tài)，確?；颊咴煅杉毎幱谙鄬o息狀態(tài)和避免鐵過載對動員過程中的造血干細胞產生毒性。清髓預處理期間需要預防性使用止吐藥和抗癲癇藥物。由于修飾后的干細胞回輸后植入、目的基因表達均需要一定的時間，回輸后仍允許輸血和祛鐵治療。臨床試驗方案中需要明確規(guī)定合并用藥的使用時間和種類，臨床試驗過程中應詳細記錄合并用藥的情況，以評估對產品的安全性和有效性可能產生的影響。

（二）探索性臨床試驗

目前這類產品臨床試驗一般分為探索性臨床試驗和關鍵性臨床試驗階段。探索性臨床試驗不僅評估安全性和可行性，還應探索生物活性和初步療效，以及產品最佳的給藥方案和適用人群，為后期關鍵性臨床試驗設計提供參考。本部分內容將重點討論給藥方案和探索性研究內容。

1.給藥方案

回輸前，患者一般會接受預處理化療，申請人需關注受試者對預處理藥物的耐受性，臨床試驗過程中應按照說明書執(zhí)行，可根據受試者狀況及時調整預處理藥物劑量。對于兒童患者，可能需要對適合的預處理方案進行探索?；蛐揎椩煅杉毎o藥可借鑒常規(guī)的 HSCT，為確保植入成功，這類產品需要給予較大劑量。申請人可根據基因治療產品特點、前期研究數據并參考臨床相關指南制定最小回輸劑量，以保證受試者植入成功率，并評估不同受試者實際接受的移植劑量與移植成功率和安全性的相關性。由于基因治療有失敗風險，因此建議在動員時，采集部分未經編輯的造血干細胞，采集后凍存?zhèn)溆?，若移植失敗后可以回輸給患者，重建患者原有的造血系統。

2.藥代動力學研究

基因修飾干細胞產品可能難以進行吸收、分布、代謝和排泄等傳統藥代動力學評估。由于檢測技術的快速發(fā)展，鼓勵申請人利用科學合理的評估方法，監(jiān)測產品在體內的存續(xù)和表達情況，例如病毒載體拷貝數變化、骨髓或外周血預期等位基因編輯比例、特定血紅蛋白的表達水平等。如果一種方法不能完全反映細胞在體內的存續(xù)特性，建議申請人采用多種方法監(jiān)測，有助于互相驗證檢測方法的可靠性。

（三）關鍵臨床試驗

目前這類產品定位于無全相合供者且存在半相合移植禁忌的 β-TDT 患者，臨床試驗可以考慮選擇單臂設計。

1.有效性評價

根據基因修飾的造血干細胞的作用機制，這類產品為一次給藥可獲長期療效。評價這類產品的療效一方面關注定植成功率和擺脫輸血依賴，另一方面關注療效維持時間。有效性終點需要體現該類產品的療效持續(xù)優(yōu)勢。建議采用擺脫輸血依賴（Transfusion-independent，TI）12 個月作為主要有效性評價指標，即在無紅細胞輸注情況下維持血紅蛋白≥9 g/dL，持續(xù)時間不少于 12 個月。針對 HbF是否與 HbA 具有同樣的攜氧能力尚待進一步觀察。在計算有效性持續(xù)時間時，還要考慮合并治療對該類產品造成的影響，如輸血后間隔一定的時間才可開始計算 TI。對所有入組臨床試驗的患者，即使達到主要終點后都應進行更長時間的觀察，以確定持久性。有效性評價還包括患者輸血量和輸血頻率的變化、植入時間、達到 TI 的時間、血紅蛋白的濃度變化、目標等位基因的變化、患者健康狀況和生活質量的影響、對患者心臟和肝臟鐵負荷以及血清鐵蛋白的影響等。其中，患者輸血量和輸血頻率的變化，是重要的有效性評價指標，需要詳細收集患7者入組前較長時間（如 2 年）的與疾病相關的輸血史數據，用來作為自身對照評估輸血需要的改變。

2.安全性評價

同類臨床試驗觀察到多種不良反應，已上市產品常見不良反應有黏膜炎和發(fā)熱性中性粒細胞減少、嘔吐、發(fā)熱、脫發(fā)、鼻衄、腹痛、肌肉骨骼疼痛、咳嗽、頭痛、腹瀉、皮疹、便秘、惡心、食欲下降、色素沉著障礙和瘙癢等；常見的實驗室檢查異常有中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、白細胞減少癥、貧血和淋巴細胞減少癥等；常見的嚴重不良反應有發(fā)熱、血小板減少癥、肝靜脈閉塞性疾病、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、中性粒細胞減少癥、口炎、肺炎、感染等。

申請人在臨床試驗過程中分析重要的已知風險和潛在風險信息，包括發(fā)生率、嚴重性和危險因素等，采取措施使風險最小化，并建議成立數據監(jiān)察委員會對不良事件進行判斷，以維護受試者的權益，保證試驗質量。關于產品的植入情況，如中性粒細胞的植入時間、血小板的植入時間，既是安全性評價的指標之一，也會對患者貧血狀態(tài)產生影響，從而影響產品的療效，建議申請人在臨床試驗過程中進一步收集植入時間與擺脫輸血依賴的時間的相關性。

3.樣本量

原則上，樣本量需要根據統計學相關原則，基于對主要8終點的統計假設而確定。但由于該類產品目前的人體安全性數據較少，過小的樣本量可能無法充分暴露產品的安全性風險，故關鍵性臨床試驗樣本量應綜合考慮安全性和有效性評估這兩方面的因素。

三、風險管理

由于基因治療藥物技術創(chuàng)新性較強，開展臨床試驗較少，尚缺乏有關安全性數據積累，對于該類品種的風險認知有限。為充分保護受試者的權益，在臨床試驗過程中應根據產品設計原理、工藝特征、前期藥理毒理研究數據、疾病的病理生理特點和受試者的情況，制定較完善風險管理計劃。并應根據臨床研發(fā)進展積累的數據和同類產品的報道情況，及時更新安全性風險識別和控制措施。風險管理計劃至少從以下幾個方面制定控制措施：基因修飾技術可能的脫靶效應導致的潛在致癌風險，慢病毒基因療法存在隨機插入基因組而誘發(fā)致病基因表達的風險，基因編輯療法在非預期的靶向位點的序列上發(fā)生基因編輯，從而有致癌風險；基于研究產品特點的其它潛在風險，例如慢病毒回復突變、免疫原性、靶點的細胞特異性問題、目標蛋白不受控表達；自體造血干細胞移植過程潛在風險，包括但不限于動員藥物的風險、預處理時清髓藥物的風險、回輸相關風險、移植失敗的風險；此外還要考慮無效的風險、對生長發(fā)育、生育生殖相關的風險等。由于臨床試驗的持續(xù)時間和受試者數量有限，有必要上市后通過觀察性研究或重點監(jiān)測等方式收集真實世界數據，進一步觀察產品的長期療效，或暴露罕見的不良反應等。

申請人應對臨床試驗期間接受治療的所有受試者進行適當的長期隨訪，關注受試者生存、新發(fā)或繼發(fā)癌癥、免疫功能變化及遲發(fā)性不良反應等安全性風險，以及非臨床或臨床數據提示需要關注的潛在風險，并觀察產品在體內的持續(xù)存在時間、轉基因表達時間（如有）、是否有致瘤性、致畸性、免疫原性等。

兒童受試者可能因較為年幼而存在長期暴露，編輯后的造血干細胞治療產品給藥后的長期隨訪可能需要監(jiān)測治療對生長和發(fā)育的影響，因此較長時間的臨床隨訪數據對于評估安全性和發(fā)育結局可能很關鍵。

參考文獻

1.中國地中海貧血藍皮書. 中國社會出版社，2020 版。

2.中國輸血依賴型β-地中海貧血診斷與治療指南（2022 年版）。中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾?。ㄘ氀W組。

3.造血干細胞移植治療重型β地中海貧血兒科專家共識（2018 年版）。廣東省地中海貧血防治協會。

4.重型β地中海貧血的診斷和治療指南（2017 年版）。中華醫(yī)學會兒科學分會血液學組。10

5. U.S.FDA, Guidance For Industry: Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products, 2015.

6.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，罕見病基因治療產品臨床試驗技術指導原則，2024.

7.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，細胞和基因治療產品臨床相關溝通交流技術指導原則，2023.

8.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，罕見疾病藥物臨床研究統計學指導原則（試行），2022.

9.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，基因治療產品長期隨訪臨床研究技術指導原則（試行），2021.

10.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，基因治療產品非臨床研究與評價技術指導原則（試行），2021.

11.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，基因修飾細胞治療產品非臨床研究技術指導原則（試行），2021.

來源：CDE

原文鏈接:地中海貧血基因治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）.pdf