雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)設(shè)計類型

根據(jù)不同結(jié)構(gòu)可將 BsAb 結(jié)構(gòu)分為兩類：不含 Fc 片段 的 BsAb（非 IgG 樣 BsAb）與含 Fc 片段的 BsAb（IgG 樣 BsAb）。

非 IgG 樣雙特異性抗體

非 IgG 樣 BsAb 通過片段化的分子設(shè)計，將多個抗原 結(jié)合單元結(jié)合在沒有 Fc 區(qū)域的分子上，這樣的結(jié)構(gòu)可能避 免了鏈交聯(lián)問題，但是同時導(dǎo)致其缺乏 Fc 介導(dǎo)的相關(guān)效應(yīng) 功能。非 IgG 樣 BsAb 主要通過抗原結(jié)合的特性發(fā)揮相應(yīng) 的效應(yīng)機制，具有清除速度更快、半衰期較短的特點。

IgG 樣雙特異性抗體

IgG 樣雙特異性抗體是將兩個不同靶點的抗原結(jié)合單 元組合而成的 IgG 形態(tài)的 BsAb。IgG 樣 BsAb 具有 Fc 片 段，因此可以發(fā)揮 Fc 介導(dǎo)的效應(yīng)功能，如抗體依賴性細胞 介導(dǎo)的細胞毒作用（ antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）、補體依賴的細胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CDC）和抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細 胞 吞 噬 作 用 （ antibody-dependent cellular phagocytosis ， ADCP）。有時，IgG 樣 BsAb 也可能根據(jù)功能需求，將 Fc 段靜默處理。IgG 樣 BsAb 通過 Fc 片段與受體 FcRn 結(jié)合， 6 / 19 半衰期相對更長，可能在給藥頻次方面更加具有優(yōu)勢。

 除上述結(jié)構(gòu)類型以外，還可能有其他的結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)分 類（例如對稱樣雙特異抗體和非對稱樣雙特異抗體等）。不 同的 BsAb 結(jié)構(gòu)上各有特點和優(yōu)劣，應(yīng)該根據(jù)靶點機制、預(yù) 期發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)，合理設(shè)計 BsAb。

雙特異性抗體的機制類型及作用特點

BsAb 靶向兩種抗原或抗原表位，可以同時阻斷或激活 其介導(dǎo)的生物學(xué)功能，或使表達兩種抗原的細胞相互接近， 從而增強兩者間的相互作用，并以不同的作用機制介導(dǎo)多 種特定的生物學(xué)效應(yīng)。

目前，普遍認(rèn)為 BsAb 的藥效學(xué)或生物學(xué)作用機制主 要包括以下類型：

橋聯(lián)細胞

BsAb 可以實現(xiàn)細胞毒活性效應(yīng)細胞的重定向功能。 BsAb 的一個抗原結(jié)合部位與腫瘤細胞上表達的特異性抗 原結(jié)合，而另一個抗原結(jié)合部位橋聯(lián)并激活效應(yīng)細胞，如 巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞、細胞毒性 T 淋巴 細胞等。

橋聯(lián)受體

腫瘤等疾病的發(fā)生、發(fā)展往往涉及多條信號通路；復(fù) 雜的生物功能也是不同信號通路共同作用的結(jié)果，因此阻 斷單一信號通路可能不足以完全抑制疾病的進程，反而還 7 / 19 容易導(dǎo)致其他補償通路的激活。BsAb 可以同時特異性阻斷 多條信號通路、蛋白或新生血管的生成，或通過橋聯(lián)受體 加強信號通路從而增強抗腫瘤效果，也可通過靶向介導(dǎo)增 加抗腫瘤的特異性和安全性。

此外，BsAb 還可能通過將受體 A 和受體 B 橋聯(lián)在一 起，激活受體下游信號通路，將兩個本不會形成二聚體的 受體橋聯(lián)在一起，從而產(chǎn)生全新的生物學(xué)信號和功能。

橋聯(lián)因子

BsAb 可以用于促進蛋白復(fù)合物和膜受體蛋白復(fù)合物 的形成，提高抗體藥物偶聯(lián)物或激動性抗體的活性。例如， 靶向凝血因子 IXa 和 X 的雙特異性抗體可以通過同時橋聯(lián) 結(jié)合凝血因子 IXa 和凝血因子 X，從而仿真 FVⅢ的生理功 能，促進凝血酶的產(chǎn)生。

雙特異性抗體的潛在優(yōu)勢在治療方面 BsAb 與單抗相比，可能存在（包括但不限 于）以下潛在優(yōu)勢：

介導(dǎo)免疫細胞對腫瘤的殺傷： 介導(dǎo)免疫細胞殺傷是 BsAb 的一個重要作用機制。BsAb 的兩條抗原結(jié)合臂，其 中一條與腫瘤表面靶抗原結(jié)合，另一條與免疫效應(yīng)細胞上的抗原結(jié)合，通過后者激活效應(yīng)細胞，使其靶向殺傷腫瘤細胞。

增強對免疫細胞的激活：BsAb 的兩條抗原結(jié)合臂可以 8 / 19 同時結(jié)合兩種免疫抑制受體或兩種免疫激活受體，或分別 與免疫抑制受體和免疫激活受體結(jié)合，從而獲得比單抗更 強的免疫細胞激活作用。

雙靶點信號阻斷防止耐藥：例如，HER 家族屬于受體 酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）的一類，是 腫瘤診療的重要靶點。腫瘤細胞可以通過轉(zhuǎn)換信號通路， 或通過 HER 家族成員自身或不同成員之間的同源或異源 二聚體激活細胞內(nèi)信號進行旁通路激活。因此采用 BsAb 藥 物同時阻斷兩個或多個 RTKs 或其配體，可以阻斷腫瘤細 胞的旁通路激活，提高治療效果。

具備更強腫瘤特異性、靶向性和降低毒性：利用 BsAb 兩種抗原結(jié)合臂可以結(jié)合不同抗原的特點，從而增強抗體 與腫瘤細胞的結(jié)合特異性和靶向性，降低與非腫瘤組織靶 向結(jié)合后導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

介導(dǎo)更強的內(nèi)吞作用：BsAb 與細胞表面兩種抗原或抗 原表位的同時結(jié)合，可通過刺激受體的胞內(nèi)信號，或者造 成細胞膜局部流動性降低，從而激發(fā)細胞更強的內(nèi)吞作用， 進一步解決由于內(nèi)吞不足而導(dǎo)致的腫瘤細胞逃逸。