YBB00412004—2015

藥品包裝材料生產(chǎn)廠房潔凈室（區(qū)）的測試方法

Test for Clean Rooms（Areas）Producing Pharmaceutical Packaging Materials

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本標(biāo)準(zhǔn)適用于藥品包裝材料生產(chǎn)廠房潔凈室（區(qū)）的測試。

【定義】

a.潔凈室 clean room 對空氣懸浮粒子及微生物濃度受控的房間或區(qū)域。它的建筑結(jié)構(gòu)、裝備和使用應(yīng)具有減少室內(nèi)誘入、產(chǎn)生及滯留污染源的功能。室內(nèi)其他有關(guān)參數(shù)如溫度、濕度、壓力等按要求進(jìn)行控制。

b.單向流 unidirectional airflow 指空氣朝著同一個方向，以穩(wěn)定均勻的方式和足夠的速率流動的氣流。與水平面垂直的叫垂直單向流（vertical unidirectional airflow），與水平面平行的叫水平單向流（horizontal unidirectional airflow）。單向流能持續(xù)清除關(guān)鍵操作區(qū)域的顆粒。

c.非單向流 non-unidirectional airflow 具有多個通路循環(huán)特性或氣流方向不平行的氣流。

d.懸浮粒子 airborne particle 用于空氣潔凈度分級的空氣懸浮粒子尺寸范圍在 0.1～5.0 μm 的固體或液體粒子。

e.潔凈度 cleanliness  以單位體積空氣中某一粒徑粒子的數(shù)量來區(qū)分的潔凈程度。

f.隔離操作器 isolator 指配備 A 級或更高潔凈度級別的空氣凈化裝置，并能使其內(nèi)部環(huán)境始終與外界環(huán)境（如其所在潔凈室和操作人員）完全隔離的裝置或系統(tǒng)。

（7）t 分布 t distribution  正態(tài)總體中的一種抽樣分布，其分布函數(shù)為：

t = 總體平均值 ? 樣本平均值

標(biāo)準(zhǔn)誤差

（1）置信上限（UCL）upper confidence limit 從正態(tài)分布抽樣得到的實際均值按給定的置信度（本標(biāo)準(zhǔn)為 95%）計算得到的估計上限將大于此實際均值，則稱計算得到的這一均值估計上限為置信上限。

（2）菌落 colony forming units 細(xì)菌培養(yǎng)后，由一個或幾個細(xì)菌繁殖而形成的一細(xì)菌集落，縮寫為

CFU，通常用個數(shù)表示。

（3）浮游菌 airborne microbe 通過收集懸游在空氣中的生物性粒子于專門的培養(yǎng)基，經(jīng)若干時間， 在適宜的生長條件下讓其繁殖到可見的菌落計數(shù)。單位體積空氣中含浮游菌菌落數(shù)的數(shù)量，以計數(shù)濃度表示，單位是 cfu/m3。

（4）沉降菌 settling microbe 通過自然沉降原理收集在空氣中的生物粒子于專門的培養(yǎng)基，經(jīng)若干時間，在適宜的生長條件下讓其繁殖到可見的菌落計數(shù)。單位體積空氣中含沉降菌菌落數(shù)的數(shù)量，以計數(shù)濃度表示，單位是 cfu/m3。

（5）潔凈工作區(qū) clean working area 指潔凈室（區(qū)）內(nèi)離地面高度 0.8～1.5 m（除工藝特殊要求外） 的區(qū)域。

（6）潔凈工作臺 clean bench 能夠保持操作空間所需潔凈度的工作臺，或與之類似的一個封閉圍擋工作區(qū)。

（7）潔凈工作服 clean working garment 把工作人員產(chǎn)生的粒子限制在最小程度所使用的發(fā)塵量少的潔凈服裝。

（8）靜態(tài) as-rest 指所有生產(chǎn)設(shè)備均已安裝就緒，但沒有生產(chǎn)活動且無操作人員在場的狀態(tài)。并且生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng) 15～20 分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。

（9）動態(tài) operational 指生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場操作的狀態(tài)。

（10）檢漏試驗 leakage test 檢查空氣過濾器及其與安裝框架連接部位等的密封性試驗。

（11）高效空氣過濾器（HEPA）high efficiency particulate air filter 在額定的風(fēng)量下，對粒徑大于等于

0.3 μm 粒子的捕集效率在 99.9%以上以及氣流阻力在 250 Pa 以下的空氣過濾器。

（12）自凈時間 recovery time 潔凈室被污染后，空氣凈化空調(diào)系統(tǒng)開始運(yùn)行至恢復(fù)到穩(wěn)定的規(guī)定室內(nèi)潔凈度等級的時間。

（13）驗證 validation 證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。

（14）再驗證 revalidation 為了重新確定工藝的可靠性而重復(fù)進(jìn)行的一部分或全部的驗證試驗。

（15）糾偏限度 action levels    對于受控的潔凈室（區(qū)），由使用者自行設(shè)定懸浮粒子和微生物含量等級。當(dāng)測試結(jié)果超過規(guī)定等級時，應(yīng)啟動監(jiān)測程序?qū)υ搮^(qū)域的懸浮粒子和微生物污染情況立即進(jìn)行跟蹤。

（16）警戒限度 alert levels    對于受控的潔凈室（區(qū)），由使用者自行設(shè)定一個懸浮粒子和微生物含量等級，從而給定了一個與正常狀態(tài)相比最早報警的偏差值。當(dāng)超過該最早報警的偏差值時，應(yīng)啟動保證工藝或環(huán)境不受影響的程序及相關(guān)措施。

【人員的職責(zé)及培訓(xùn)】 所有的工作人員，包括與測試、維護(hù)有關(guān)的人員，應(yīng)該定期接受與潔凈室（區(qū)） 生產(chǎn)有關(guān)的培訓(xùn)，其中包含涉及到的衛(wèi)生知識和基本微生物知識。如果沒有接受過這種訓(xùn)練的外來人員（包括建筑或維護(hù)的人員）必須進(jìn)入潔凈室（區(qū)），那么必須對他們進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。

參與動物組織或微生物試驗的人員一般情況下不宜進(jìn)入潔凈室（區(qū)），除非有相應(yīng)的嚴(yán)密措施和明確的規(guī)程指導(dǎo)。對進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的人員應(yīng)有相應(yīng)的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，所有工作人員應(yīng)隨時報告非正常的污染（身體灰塵或疾?。⑦M(jìn)行每年一次的體檢。

潔凈室（區(qū)）的測試人員應(yīng)進(jìn)行本專業(yè)的培訓(xùn)并獲得相應(yīng)資格后才能履行對潔凈室（區(qū)）測試的職責(zé)。

【儀器裝置】

（1）在適當(dāng)?shù)那闆r下，對潔凈室（區(qū)）的測試儀器的需求和功能進(jìn)行評估，減少潛在的測試隱患；

（2）測試儀器必須滿足有效操作及使用精度要求，滿足測試的重現(xiàn)性，滿足性能與環(huán)境條件的關(guān)系， 滿足校驗的要求和便于維護(hù)保養(yǎng)；

（3）若必需，則為測試儀器安裝預(yù)警系統(tǒng)，有安全防護(hù)措施和明確的標(biāo)識；

（4）在用的測試儀器必須校驗合格，且在使用有效期內(nèi)。

【人員和物品的出入限制】

（1）在潔凈室（區(qū)）內(nèi)，所需操作人員在不影響生產(chǎn)的條件下應(yīng)考慮最小數(shù)量，以避免人員的活動對環(huán)境的影響；

（2）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)；

（3）工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求，各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：

D 級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈室（區(qū)）外的污染物；

C 級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐祝ぷ鞣?yīng)當(dāng)不脫落纖維和微粒；

A/B 級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)該塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護(hù)目鏡；應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套， 穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不

脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。

個人外衣不得帶入通向 B 級或 C 級潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進(jìn)入 A/B 級潔凈區(qū)，應(yīng)當(dāng)更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應(yīng)當(dāng)用監(jiān)測結(jié)果證明這種方法的可行性。操作期間應(yīng)當(dāng)經(jīng)常消毒手套， 并在必要時更換口罩和手套。

潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)能夠保證其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū)。應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設(shè)置。

（4）物品進(jìn)出潔凈區(qū)域應(yīng)設(shè)置緩沖設(shè)施，宜采用氣閘或連鎖裝置。

【測試指導(dǎo)原則】

（1）在進(jìn)行測試之前，應(yīng)先確定待測區(qū)域、測試狀態(tài)、儀器設(shè)備、測試規(guī)程、采樣點位置、評價標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)注意事項。

（2）建立環(huán)境監(jiān)測程序，這樣才能證實設(shè)備以及產(chǎn)品的接觸環(huán)境是潔凈和衛(wèi)生的，并可以確定潛在的污染物是否能被控制到適當(dāng)水平，確保消毒劑保持對微生物群的效力，書面的監(jiān)測程序應(yīng)有科學(xué)的取樣時間表，包括采樣點位置及頻次，此外，最高微生物限度和發(fā)現(xiàn)樣品超過這一限度時采取行動的明確過程均應(yīng)確定。

【測試法】

（1）溫度與相對濕度的測試

①測試之前空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)至少已連續(xù)運(yùn)行 24 小時，且系統(tǒng)處于穩(wěn)定和正常運(yùn)行的狀態(tài)，測試人員在采樣時也應(yīng)注意站在測試儀器的下風(fēng)側(cè)，并應(yīng)盡量少活動。

②若局部為恒溫恒濕區(qū)域，則必須在測試記錄中注明，并按規(guī)定布置采樣點和計算偏差，采樣點布置如下：若非恒溫恒濕潔凈室（區(qū)），則采樣點為離地 0.8 m、距墻 0.5 m 的室內(nèi)中心位置；若為恒溫恒濕度潔凈室（區(qū)），則應(yīng)符合以下規(guī)定：

?每次測試間隔不大于 30 分鐘；

?室內(nèi)采樣點布置應(yīng)包括送回風(fēng)口處、恒溫工作區(qū)具有代表性的地點（例如沿著工藝設(shè)備周圍布置或等距離布置）；

?采樣點一般應(yīng)布置在距墻面大于 0.5 m，離地面 0.8 m 的同一高度上，也可以根據(jù)恒溫區(qū)的大小， 分別布置在離地不同高度的幾個平面上；

?采樣點數(shù)應(yīng)符合表 1 規(guī)定。

表 1   溫度與相對濕度采樣點數(shù)

波動范圍 室面積≤50 m2 每增加 20～50 m2

Δ t=±0.5 ℃～±2.0 ℃

5 個

增加 3～5 個

Δ RH=±5%～±10%  

Δ t≤±0.5 ℃

采樣點間距不應(yīng)大于 2 m，采樣點數(shù)不應(yīng)少于 3 個

Δ RH≤±5%

③采用直接讀數(shù)法，從而評定該潔凈室（區(qū)）的溫度與相對濕度。若使用電子元件支持的數(shù)字式溫度與相對濕度計，則儀器開機(jī)預(yù)熱至穩(wěn)定后，方可按儀器說明書的規(guī)定對儀器進(jìn)行校正，并選定相應(yīng)的測試量程范圍，宜將溫度和相對濕度計的測試探頭盡量與采樣點保持水平面一致，在確認(rèn)讀數(shù)穩(wěn)定后方可開始測試。

④應(yīng)同時測試室外的溫度和相對濕度值。

⑤對于無恒溫恒濕要求的潔凈室（區(qū)），溫度與相對濕度的采樣數(shù)據(jù)與標(biāo)準(zhǔn)對比后得出合格與否的結(jié)論。對于有恒溫恒濕要求的潔凈室（區(qū)），判斷溫度與相對濕度是否符合標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)同時滿足：室溫波動范圍與各采樣點的各次溫度測試數(shù)據(jù)中偏差控制點溫度的最大值一致，占采樣點總數(shù)的百分比整理成累積統(tǒng)計曲

線，若 90%以上的采樣點的偏差值在室溫波動范圍內(nèi)，則為符合規(guī)定，反之則不合格，相對濕度的波動范圍可按室溫波動范圍的規(guī)定執(zhí)行。

⑥若同時測試兩個項目以上時，溫度和相對濕度的測試宜在最先進(jìn)行，有利于綜合評估溫度與相對濕度對其他項目的影響；太低的相對濕度會導(dǎo)致靜電問題，使灰塵吸附在金屬表面，而相對濕度過高時，微生物污染的風(fēng)險顯著增大；對于潔凈室（區(qū)）的加濕處理，應(yīng)使用高質(zhì)量的水以避免污染。

（2）換氣次數(shù)的測試

①對于非單向流潔凈室（區(qū)），對每個送風(fēng)口測試送風(fēng)量來換算出換氣次數(shù)。換氣次數(shù)的計算公式如下：

潔凈室（區(qū)）送風(fēng)量（m3 /h） 換氣次數(shù)（次/小時）＝ 潔凈室（區(qū)）體積（m3）

②采用空氣平衡熱輻射測量儀或風(fēng)量罩，直接讀出每個送風(fēng)口的送風(fēng)量值（m3/h），潔凈室（區(qū)）內(nèi)所有送風(fēng)口的送風(fēng)量之和即為潔凈室（區(qū)）送風(fēng)量。

③對于非單向流潔凈室（區(qū)），也可采用風(fēng)口法或風(fēng)管法確定送風(fēng)量，方法如下。

?風(fēng)口法是在安裝有高效過濾器的送風(fēng)口處，根據(jù)送風(fēng)口形狀連接輔助風(fēng)管進(jìn)行測量。即用鍍鋅鋼板或其他不產(chǎn)塵材料做成與風(fēng)口形狀及內(nèi)截面相同，長度等于 2 倍風(fēng)口長邊長的直管段，連接于風(fēng)口外部， 在輔助風(fēng)管的出口平面上，按最小采樣點數(shù)不小于 6 點均勻布置采樣點，用風(fēng)速儀測定各采樣點風(fēng)速。采樣點范圍為送風(fēng)口邊界內(nèi) 0.05 m 以內(nèi)的面積，以所有采樣點風(fēng)速讀數(shù)的算術(shù)平均值作為平均風(fēng)速；然后以送風(fēng)口截面平均風(fēng)速乘以送風(fēng)口凈截面積求取風(fēng)量。

?對于風(fēng)口上風(fēng)側(cè)有較長的矩形支管段，且已經(jīng)或可以鉆孔時，可以用風(fēng)管法確定風(fēng)量。測量斷面應(yīng)位于大于或等于局部阻力部件前 3 倍管徑或管徑長邊長的部位，也可以是局部阻力部件后 5 倍管徑或管徑長邊長的部位，對于圓形風(fēng)管，應(yīng)根據(jù)管徑大小將截面劃分成若干個面積相同的同心圓環(huán)，每個圓環(huán)設(shè) 4 個采樣點，圓環(huán)數(shù)量宜不少于 3 個，以所有采樣點風(fēng)速讀數(shù)的算術(shù)平均值作為平均風(fēng)速，對于矩形風(fēng)管， 可將風(fēng)管截面劃分成若干個相等的小截面，每個小截面盡可能接近正方形，邊長最好不大于 200 mm，以每個正方形的中心點作為采樣點測試風(fēng)速值，但整個截面上的采樣點數(shù)不少于 3 個，以所有采樣點風(fēng)速讀數(shù)的算術(shù)平均值作為平均風(fēng)速；然后，以送風(fēng)口截面平均風(fēng)速乘以送風(fēng)口凈截面積求取送風(fēng)量。

?截面平均風(fēng)速換算成送風(fēng)量的公式如下。截面平均風(fēng)速 v ：

∑vi

v  = i=1

n

式中 v 為截面平均風(fēng)速，m/s；

vi 為某一采樣點的風(fēng)速（i=1，2，…，n），m/s；

n 為采樣次數(shù)，次。某一送風(fēng)口的送風(fēng)量 S：

S = v × 3600 × 風(fēng)口截面積

④測試數(shù)據(jù)經(jīng)過計算整理后，與標(biāo)準(zhǔn)值比較后得出結(jié)論。

（3）截面平均風(fēng)速的測試

采用風(fēng)速計直接測試。風(fēng)速為 0.36～0.54 m/s（指導(dǎo)值）。

①對于垂直單向流潔凈室，測試時取離高效過濾器 0.3 m 垂直于氣流處的截面作為采樣截面，對于水平單向流潔凈室，測試時采樣點應(yīng)取在距送風(fēng)面 0.5 m 的垂直截面上，截面上的采樣點間距不宜大于 0.6 m，

均勻布點；采樣點數(shù)應(yīng)不少于 5 個。

②測試風(fēng)速時，宜用測定架固定風(fēng)速儀，以避免人體干擾；若不得不用手持風(fēng)速儀測試時，手臂應(yīng)伸至最長位置，盡量使人體遠(yuǎn)離采樣點；在具體操作時要注意的是，測試截面風(fēng)速時測試儀器的測試元件前

后不能有遮擋物，否則就會導(dǎo)致數(shù)據(jù)失準(zhǔn)或者無法測出風(fēng)速。

③以所有測點的風(fēng)速讀數(shù)的算術(shù)平均值作為截面平均風(fēng)速，并以截面平均風(fēng)速的數(shù)值與標(biāo)準(zhǔn)對比得出合格與否的結(jié)論。截面平均風(fēng)速 v 按本標(biāo)準(zhǔn)“測試方法”項下第（2）項“換氣次數(shù)的測試”中的“截面平均風(fēng)速 v ”進(jìn)行。

④截面風(fēng)速不均勻度 βv 應(yīng)按下式計算：

式中 βν 為截面風(fēng)速不均勻度；

βv =

∑(v ? v )2

n ? 1

v

νi 為某一采樣點的風(fēng)速（i=1，2，…，n），m/s；

n 為采樣次數(shù)，次；

v 為截面平均風(fēng)速：m/s；

截面風(fēng)速不均勻度 βν 不大于 0.25。

（4）氣流流型的測試

本項測試的目的是確認(rèn) A 級或 B 級區(qū)域的氣流流型和潔凈室與相鄰區(qū)域的氣流方向。方法按照 ISO 14644.3《Cleanrooms and associated controlled environments-Part 3 Test Methods》中 4.2.5 條款 Airflow direction test and visualization 中測試程序 B7 進(jìn)行。

對于 A 級或 B 級區(qū)域的氣流流型測試，采用 MSP-2010 氣流可視化測試儀測試。將 MSP-2010 氣流可視化測試儀注滿注射用水，調(diào)節(jié)釋放蒸汽流量到 4 升/分鐘并達(dá)到穩(wěn)定，將柱型蒸汽流放置于層流罩 LAF 下緩慢水平移動，觀察柱型蒸汽流的流動方向，用數(shù)碼影像記錄并文件化，同時確認(rèn)氣流流型是否符合接受標(biāo)準(zhǔn)；對于潔凈室與相鄰區(qū)域的氣流方向測試，采用氣流方向測試棒，在潔凈室與相鄰區(qū)域的縫隙處釋放煙霧，用數(shù)碼影像記錄并文件化，同時確認(rèn)是否符合接受標(biāo)準(zhǔn)。

（5）壓差和壓差梯度的測試

本標(biāo)準(zhǔn)定義的壓差值為被測潔凈室（區(qū)）與相鄰區(qū)域或相鄰室外大氣的氣體壓力差。

壓差測試應(yīng)在風(fēng)量平衡調(diào)節(jié)完畢后進(jìn)行。為了測量相鄰區(qū)域的壓差，在整個測試過程中用微壓差計進(jìn)行測量。測量時必須把所有門全部關(guān)緊，然后從潔凈室的最里面逐步向外測量，每一個房間相對于所有其他房間或區(qū)域的壓差均應(yīng)測量，在測量時應(yīng)特別注意每一個測點與其相鄰位置壓差的方向，同時在氣流流向圖上標(biāo)明壓差梯度。

如果相鄰兩個房間或區(qū)域之間的壓差有接受標(biāo)準(zhǔn)，則用具體數(shù)值表示，無壓差要求則用“/”表示；“+”則表示“房間”的壓力高于“相對位置”的區(qū)域；“?”則表示“房間”的壓力低于“相對位置”的區(qū)域。測試時應(yīng)盡量遠(yuǎn)離送風(fēng)口和回風(fēng)口或其他可以影響壓差測量的因素。有不可關(guān)閉的開口與鄰室相通的潔凈室，還應(yīng)測試開口處的兩端壓差，氣流流速和氣流流型等。

①若使用指針型微壓差計，則采用直接讀數(shù)法，并根據(jù)測試的壓差值評定該潔凈室（區(qū)）與相鄰區(qū)域的氣體壓力，若使用其他微壓差計，則應(yīng)先調(diào)整水平，確認(rèn)符合后方可進(jìn)行，若使用電子元件支持的數(shù)字式微壓差計，則儀器開機(jī)預(yù)熱至穩(wěn)定后，方可按說明書的規(guī)定對儀器進(jìn)行校正，并選定相應(yīng)的測試量程范圍。

②若可能，宜將微壓差計的連接管盡量與采樣點水平面一致，采樣點位置離地約 0.8 m 高度的水平面上，選擇在無渦流無回風(fēng)口的位置，在確認(rèn)讀數(shù)穩(wěn)定后可開始測試。

③壓差值的采樣數(shù)據(jù)與標(biāo)準(zhǔn)比較得出合格與否的結(jié)論，測試壓差的同時應(yīng)結(jié)合被測潔凈室（區(qū)）的換氣次數(shù)或截面風(fēng)速的測試，有利于對潔凈室（區(qū)）進(jìn)行綜合評價，A 級（ISO Class 5）以上潔凈級別的潔凈室（區(qū)）在開門時，若必需，則要監(jiān)控門內(nèi) 0.6 m 處的懸浮粒子的濃度。

（6）懸浮粒子的測試

采用計數(shù)濃度法，即通過測定潔凈環(huán)境內(nèi)單位體積空氣中含大于或等于某粒徑的懸浮粒子數(shù)，來評定

該潔凈室（區(qū)）的潔凈度等級。測試方法采用 ISO 14644.1《Cleanrooms and associated controlled environments- Part 1 Classification of air cleanliness》以及 GB/T 16292—2010《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法》。為確認(rèn) A 級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于 1 m3。A 級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8，以≥5.0 μm 的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B 級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為 ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于 C 級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為 ISO 7 和 ISO 8。對于 D 級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為 ISO 8。

測試方法如下。

①最少采樣點數(shù)量 NL：

NL = A

式中 NL 為最少采樣點；

A 為潔凈室或被控潔凈區(qū)的面積，m2。

注：在水平單向流情況下，面積 A 為垂直于氣流方向的橫截面積。

靜態(tài)測試時，采樣點離地面 0.8 m 高度的水平面上均勻布置。每點采樣 2～3 次。

②結(jié)果計算

采樣點的平均懸浮粒子濃度：

∑ xi

xi  =  i =1

n

式中

xi 為某一采樣點的平均粒子濃度，粒/m3；

xi 為某一采樣點的粒子濃度（i=1，2，…，n），粒/m3；

n 為某一采樣點上的采樣次數(shù)，次。

平均值的均值：

   ∑ xi

x = m=1

m

式中 x 為平均值的均值，即潔凈室（區(qū)）的平均粒子濃度，粒/m3；

xi  為某一采樣點的平均粒子濃度（i=1，2，…，L），粒/m3；

m 為某一潔凈室（區(qū)）內(nèi)的總采樣點數(shù)，個。標(biāo)準(zhǔn)差 S：

( x   ? x)2 + ( x   ? x)2 + … + ( x ? x)2

S =       i,1 i,2 i,m

(m ? 1)

式中 S 為平均值均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差，粒/m3。

95%置信上限（95%UCL）：

95%UCL = x + t

× ? s ?

0.95 ? m ?

? ?

式中 95%UCL 為平均值均值的 95%置信上限，粒/m3；

t0.95 為 95%置性上限的 t 分布系數(shù)，見表 2。

表 2    95%置信上限的 t 分布系數(shù)

采樣點數(shù)（m） 2 3 4 5 6 7 8 9 >9

t 6.3 2.9 2.4 2.1 2.0 1.9 1.9 1.9 —

注：當(dāng)采樣點數(shù)多于 9 點時，不需要計算 95%UCL。

③接受標(biāo)準(zhǔn)為同時滿足以下兩條：

（1）每個采樣點的平均懸浮粒子濃度不得大于規(guī)定的級別界限，即 xi ≤級別界限；

（2）全部采樣點的懸浮粒子濃度平均值均值的 95%置信上限必須不大于規(guī)定的級別界限，即 UCL≤級別界限。

④任何潔凈室（區(qū)）的采樣點不得少于 2 個，每個選定的采樣點至少采樣一次，在一個區(qū)域內(nèi)至少采

樣 5 次，不同采樣點的采樣次數(shù)可以不同，工作區(qū)的采樣點位置宜在離地 0.8 m 高度的水平面上，采樣點多于 5 點時，也可以在離地面 0.8～1.5 m 高度的區(qū)域內(nèi)分層布置，但每層不少于 5 點。

⑤采樣管必須干凈，連接處不得有滲漏，采樣管的長度應(yīng)根據(jù)允許長度確定，如果無規(guī)定時，不宜大于 1.5 m。對于單向流潔凈室（區(qū)），粒子計數(shù)器的采樣管口朝向應(yīng)正對氣流方向，對于非單向流潔凈室（區(qū)），采樣器的采樣管口向上，采樣時應(yīng)適當(dāng)避開塵粒較集中的回風(fēng)口，測試人員在采樣時也應(yīng)在粒子計數(shù)器采樣管口的下風(fēng)側(cè)，并盡量少活動。

⑥采樣管口置于采樣點采樣時，宜在粒子計數(shù)器確認(rèn)計數(shù)穩(wěn)定后方可開始連續(xù)讀數(shù)，粒子計數(shù)器的采樣管口與儀器工作位置宜處在同一氣壓和溫度下，以免產(chǎn)生測量誤差，采樣完畢后，儀器須自凈。

⑦應(yīng)采取一切措施防止采樣過程的污染。靜態(tài)測試時采樣點可遵循均勻布置的原則，同時根據(jù)相應(yīng)的潔凈度級別開展風(fēng)險評估，確定動態(tài)監(jiān)測的采樣點位置并推薦進(jìn)行日常動態(tài)監(jiān)控。

⑧若同時測試兩個以上項目時，懸浮粒子的測試宜在溫度和相對濕度、送風(fēng)量（換氣次數(shù)）、壓差等項目結(jié)束后進(jìn)行，以降低干擾。

（7）浮游菌的測試

采用計數(shù)濃度法。即通過收集懸游在空氣中的生物性粒子于專門的培養(yǎng)基（選擇能證實其能夠支持微生物生長的培養(yǎng)基），經(jīng)若干時間和適宜的生長條件讓其繁殖到可見的菌落計數(shù)，以判定該潔凈室的微生物濃度。測試方法采用 GB/T 16293—2010《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮游菌的測試方法》。

若被測區(qū)域為潔凈度 A 級潔凈區(qū)（靜態(tài)或動態(tài)），B 級潔凈區(qū)（靜態(tài)）應(yīng)滿足每個采樣點的最小采樣量不小于 1 立方米，應(yīng)滿足最少采樣點和每個采樣點的最小采樣量的規(guī)定。

①最少采樣點數(shù)量 NL：

NL = A

式中 NL 為最少采樣點；

A 為潔凈室或被控潔凈區(qū)的面積，m2。

靜態(tài)測試時，采樣點離地面 0.8 m 高度的水平面上均勻布置。每點采樣 1～2 次。同時根據(jù)相應(yīng)的潔凈度級別開展風(fēng)險評估，確定動態(tài)監(jiān)測的采樣點位置并推薦進(jìn)行日常動態(tài)監(jiān)控。

②浮游菌采樣器一般采用撞擊法機(jī)制，可分為狹縫式、離心式或針孔式采樣器。狹縫式采樣器由附加的真空抽氣泵抽氣，通過采樣器的狹縫式平板，將采集的空氣噴射并撞擊到緩慢旋轉(zhuǎn)的平板培養(yǎng)基表面上， 附著的活微生物粒子經(jīng)培養(yǎng)后形成菌落。離心式采樣器由于內(nèi)部風(fēng)機(jī)的高速旋轉(zhuǎn)，氣流從采樣器前部吸入從后部流出，在離心力的作用下，空氣中的活微生物粒子有足夠的時間撞擊到專用的圓形培養(yǎng)皿上，附著的活微生物粒子經(jīng)培養(yǎng)后形成菌落。針孔式采樣器是氣流通過一個金屬蓋吸入，蓋子上是密集的經(jīng)過機(jī)械加工的特制小孔，通過風(fēng)機(jī)將收集到的細(xì)小的空氣流直接撞擊到平板培養(yǎng)基表面上，附著的活微生物粒子經(jīng)培養(yǎng)后形成菌落。

③浮游菌采樣器一般采用φ 150 mm×15 mm、φ 90 mm×15 mm、φ 65 mm×15 mm 等規(guī)格的平板培養(yǎng)皿， 也可根據(jù)所選用的采樣器選擇合適的培養(yǎng)皿。培養(yǎng)基為肉湯瓊脂培養(yǎng)基或其他《中國藥典》認(rèn)可的培養(yǎng)基。恒溫培養(yǎng)箱：必須是定期檢定的滿足相應(yīng)的培養(yǎng)溫度及精度要求的培養(yǎng)箱。

④培養(yǎng)基的準(zhǔn)備及滅菌：一般采用商品脫水培養(yǎng)基，臨用時按照使用說明書進(jìn)行配制，并調(diào)節(jié) pH 值使滅菌后培養(yǎng)基的 pH 值符合規(guī)定。若為自制培養(yǎng)基，原料應(yīng)挑選，瓊脂凝固力應(yīng)測定，以決定配制時的瓊脂用量，試劑規(guī)格應(yīng)為化學(xué)純以上。培養(yǎng)基配制后應(yīng)在 2 小時內(nèi)按《中國藥典》規(guī)定的方法滅菌，避免

細(xì)菌繁殖。

⑤培養(yǎng)皿的制備：空白培養(yǎng)皿在注入培養(yǎng)基前應(yīng)為無菌狀態(tài)，然后將配制滅菌后的培養(yǎng)基加熱熔化， 冷卻至 45 ℃左右時，在無菌操作的要求下將培養(yǎng)基注入培養(yǎng)皿，直徑為 150 mm 的培養(yǎng)皿不少于 60 ml 培養(yǎng)基，直徑為 90 mm 的培養(yǎng)皿不少于 20 ml 培養(yǎng)基。

⑥培養(yǎng)皿使用前的培養(yǎng)：待瓊脂凝固后，將培養(yǎng)皿倒置于 30～35 ℃的恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng) 48 小時以上， 若培養(yǎng)皿上確無菌落生長，即可供采樣用。

⑦對于單向流潔凈室（區(qū)），采樣器的采樣管口朝向應(yīng)正對氣流方向，對于非單向流潔凈室（區(qū)），采樣器的采樣管口向上，采樣時應(yīng)適當(dāng)避開塵粒較集中的回風(fēng)口，測試人員在采樣時也應(yīng)站在采樣器采樣管口的下風(fēng)側(cè)。

⑧應(yīng)采取一切措施防止采樣過程的污染和其他對樣本可能的污染。測試狀態(tài)有靜態(tài)和動態(tài)兩種，必須在測試記錄中注明。

⑨在進(jìn)行測試之前，應(yīng)先對所用的培養(yǎng)皿進(jìn)行檢查，確認(rèn)沒有氣泡、無凹陷、無細(xì)菌生長并在使用有效期內(nèi)；培養(yǎng)皿在使用前必須用消毒劑擦凈外表面。

⑩采樣器的采樣頭及蓋子應(yīng)采用可以滅菌的材料，在進(jìn)入潔凈室（區(qū)）測試前也應(yīng)采用適當(dāng)方式消毒。若必須進(jìn)入 A 級潔凈室（區(qū)）采樣，整個設(shè)備要有措施保護(hù)，然后才能帶入相關(guān)潔凈室（區(qū)）。在開始采樣準(zhǔn)備前，采樣器的采樣頭的內(nèi)外表面宜用消毒劑擦拭，狹縫式和離心式采樣器應(yīng)檢查采樣器的采樣管，嚴(yán)禁滲漏，內(nèi)壁應(yīng)光滑，采樣管應(yīng)盡量減少彎曲，采樣管的內(nèi)外壁都要消毒，檢查采樣器的流量顯示，并選定合適的采樣時間，儀器在消毒后，先不放入培養(yǎng)皿，開啟采樣器一段時間驅(qū)趕消毒劑的殘留物。

,測試人員在采樣時應(yīng)避免接觸采樣頭和采樣管的內(nèi)表面，在采樣器內(nèi)放入培養(yǎng)皿后，取下培養(yǎng)皿的蓋子，避免被水滴或其他浮游物質(zhì)污染，然后開啟采樣器；采樣過程結(jié)束后，蓋上培養(yǎng)皿的蓋子，取下培養(yǎng)皿，在采樣器上調(diào)換培養(yǎng)皿時，測試人員宜雙手消毒，也可戴無菌手套操作，每一個培養(yǎng)皿上都應(yīng)作標(biāo)識。

-全部采樣結(jié)束后，將培養(yǎng)皿倒置于恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。采用大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基（TSA）配制的培養(yǎng)皿經(jīng)采樣后，在 30～35 ℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，時間不少于 2 天，采用沙氏培養(yǎng)基（SDA）配制的培養(yǎng)皿經(jīng)采樣后，在 20～25 ℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，時間不少于 5 天。每批培養(yǎng)基應(yīng)有對照試驗，檢驗培養(yǎng)基本身是否污染?？擅颗x定 3 只培養(yǎng)皿作對照培養(yǎng)。用肉眼對培養(yǎng)皿上所有的菌落直接計數(shù)、標(biāo)記或在菌落計數(shù)器上

點計，然后用 5～10 倍放大鏡檢查，有否遺漏。若平板上有 2 個或 2 個以上的菌落重疊，可分辨時仍以 2

個或 2 個以上菌落。

.用計數(shù)方法得出各個培養(yǎng)皿的菌落數(shù)后，用下式計算每個采樣點浮游菌的平均濃度：

平均濃度（cfu/m3）＝菌落數(shù)（cfu）

采樣量（m3）

若某個采樣點的平均濃度大于級別上限，則必須對該區(qū)域重新消毒，再采樣 2 次，2 次必須均合格后才能判定合格。

/對于浮游菌的監(jiān)控，應(yīng)采用基于風(fēng)險的原則設(shè)定糾偏限度和警戒限度，以保證潔凈室（區(qū)）的微生物濃度受到控制，操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時需采取的糾偏措施。應(yīng)定期測試以檢查微生物負(fù)荷以及消毒劑的效力，并作趨勢分析。靜態(tài)和動態(tài)的監(jiān)控都可以采用以上方法。

0若同時測試兩個以上項目時，浮游菌濃度的測試宜在其他項目結(jié)束后進(jìn)行，以降低干擾。

1培養(yǎng)皿在用于測試時，宜同時進(jìn)行空白試驗校正，避免培養(yǎng)皿運(yùn)輸或搬動過程造成的影響。每次或每個區(qū)域取 1 個對照皿，然后與采樣后的培養(yǎng)皿（肉湯瓊脂）一起放入 35 ℃±2 ℃的培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng) 48 小時以上，結(jié)果應(yīng)無細(xì)菌生長。

2浮游菌采樣時，由于氣流以每秒幾十米的速度從縫隙或細(xì)孔中吹向培養(yǎng)基表面，時間過久就會使培養(yǎng)基水分減少導(dǎo)致靈敏度降低，因此采樣時間宜控制在 20 分鐘之內(nèi)。

（8）沉降菌的測試

采用沉降法，即通過自然沉降原理收集空氣中的生物性粒子于培養(yǎng)皿（選擇能證實其能夠支持微生物生長的培養(yǎng)基），經(jīng)若干時間和適宜的生長條件讓其繁殖到形成一個個獨立可見的菌落為計數(shù)依據(jù)，以判定該潔凈室（區(qū)）的微生物濃度。

①沉降菌測試一般采用φ 90 mm×15 mm、φ 65 mm×15 mm 等規(guī)格的平板培養(yǎng)皿，也可根據(jù)工藝要求選擇合適的培養(yǎng)皿。

②培養(yǎng)基的準(zhǔn)備及滅菌、培養(yǎng)皿的制備、培養(yǎng)皿使用前的培養(yǎng)采用與本標(biāo)準(zhǔn)“測試方法”項下第 7 項“浮游菌的測試”相同的方法制備。

③靜態(tài)測試時潔凈室（區(qū)）沉降菌采樣點的布置應(yīng)遵循均勻全面的原則，避免采樣點在某局部區(qū)域過于集中，除非是為了特殊的目的。工作區(qū)的采樣點位置離地 0.8～1.5 m 左右，離開送風(fēng)面 30 cm 以上，動態(tài)測試時也可在關(guān)鍵設(shè)備或關(guān)鍵工序處增加采樣點。采樣點的位置可以與懸浮粒子的采樣點相同，每個采樣點至少采樣一次。

④對于單向流潔凈室（區(qū)），采樣時應(yīng)正對氣流方向，對于非單向流潔凈室（區(qū)），采樣時培養(yǎng)基平皿打開向上，采樣時應(yīng)適當(dāng)避開塵粒較集中的回風(fēng)口，測試人員在采樣時也應(yīng)站在采樣器采樣管口的下風(fēng)側(cè)。

⑤在進(jìn)行測試之前，應(yīng)先對所用的培養(yǎng)皿進(jìn)行檢查，確認(rèn)沒有氣泡、無凹陷、無細(xì)菌生長并在使用有效期內(nèi)，培養(yǎng)皿在使用前必須用消毒劑擦凈外表面。

⑥應(yīng)采取一切措施防止采樣過程的污染和其他對樣本可能的污染。靜態(tài)測試時，室內(nèi)測試人員不得多于 2 人。沉降菌采樣時應(yīng)按事先確定的采樣點位置從里到外放置好培養(yǎng)皿，然后從里到外取下培養(yǎng)皿的蓋子，同時避免被水滴或其他浮游物質(zhì)污染，采樣過程結(jié)束后，從外到里蓋上培養(yǎng)皿的蓋子，也可帶無菌手套操作，每一個培養(yǎng)皿上都應(yīng)作標(biāo)識。

⑦全部采樣結(jié)束后，將培養(yǎng)皿倒置于恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。采用大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基（TSA）配制的培養(yǎng)皿經(jīng)采樣后，在 30～35 ℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，時間不少于 2 天；采用沙氏培養(yǎng)基（SDA）配制的培養(yǎng)皿經(jīng)采樣后，在 20～25 ℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，時間不少于 5 天。每批培養(yǎng)基應(yīng)有對照試驗，檢驗培養(yǎng)基本身是否污染?？擅颗x定 3 只培養(yǎng)皿作對照培養(yǎng)。用肉眼對培養(yǎng)皿上所有的菌落直接計數(shù)、標(biāo)記或在菌落計數(shù)器上

點計，然后用 5～10 倍放大鏡檢查，有否遺漏。若平板上有 2 個或 2 個以上的菌落重疊，可分辨時仍以 2

個或 2 個以上菌落計數(shù)。

⑧用計數(shù)方法得出各個培養(yǎng)基平皿的菌落數(shù)后，用下式計算沉降菌的平均濃度：

∑ Mi

M（cfu / 皿) =  i =1

n

式中 M 為平均菌落數(shù)，cfu/皿；

Mi 為某一編號培養(yǎng)皿的菌落數(shù)，cfu/皿；

n 為培養(yǎng)皿總數(shù)。

⑨對于沉降菌的監(jiān)控，應(yīng)采用基于風(fēng)險的原則設(shè)定糾偏限度和警戒限度，以保證潔凈室（區(qū)）的微生物數(shù)量受到控制，操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時需采取的糾偏措施。應(yīng)定期測試以檢查微生物負(fù)荷以及消毒劑的效力，并作趨勢分析。靜態(tài)和動態(tài)的監(jiān)控都可以采用以上方法。

⑩若同時測試兩個以上項目時，沉降菌濃度的測試宜在其他項目結(jié)束后進(jìn)行，以降低干擾；沉降菌測試時，在放置培養(yǎng)皿時應(yīng)注意盡量防止人員走動引起的氣流擾動影響檢測結(jié)果。

,培養(yǎng)皿在用于測試時，宜同時進(jìn)行空白試驗校正，避免培養(yǎng)皿運(yùn)輸或搬動過程造成的影響。每次或每個區(qū)域取 1 個對照皿，然后與采樣后的培養(yǎng)皿（肉湯瓊脂）一起放入 35 ℃±2 ℃的培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng) 48 小時以上，結(jié)果應(yīng)無細(xì)菌生長。

（9）照度的測試

本標(biāo)準(zhǔn)定義的照度值為被測潔凈室（區(qū)）的室內(nèi)最低照度值。采用直接讀數(shù)法，即通過測定潔凈環(huán)境

內(nèi)各點的照度值，并從中篩選出最低照度值，從而評定該潔凈室（區(qū)）的照度。若必需，也可根據(jù)測試的照度值計算出照度均勻度。

①照度測試應(yīng)在光源輸出趨于穩(wěn)定，并盡量避開自然采光的情況下進(jìn)行，若有局部照明，則必須在測試記錄中注明動態(tài)測試時的局部照明位置和局部照明的照度值，照度測試時應(yīng)確認(rèn)所有光源的工作狀態(tài)處于正常，否則必須詳細(xì)記錄光源狀況，應(yīng)注意測試者的投影以及服裝的反射影響測試結(jié)果。

②應(yīng)在測試出被測潔凈室（區(qū)）的溫度值后再進(jìn)行照度測試。照度測試儀器開機(jī)、預(yù)熱至穩(wěn)定后，方可按說明書的規(guī)定對儀器進(jìn)行校正，并選定相應(yīng)的測試量程范圍。

③應(yīng)將照度計的受光面盡量與測試點相應(yīng)水平面一致，在確認(rèn)讀數(shù)穩(wěn)定后方可開始測試。

④照度測試時的采樣點布置：任何潔凈室（區(qū)）的采樣點不得少于 2 個，除受潔凈室（區(qū)）內(nèi)的設(shè)備限制之外，采樣點應(yīng)在整個潔凈室（區(qū)）內(nèi)均勻布置，采樣點距墻 1 m（小面積房間 0.5 m），按 1～2 m 間距布點。每個選定的采樣點之間間距不超過 2 m，不刻意在燈下或避開燈下選點，至少采樣一次，在一個

區(qū)域內(nèi)至少采樣 5 次，不同采樣點的采樣次數(shù)可以不同。如無特別規(guī)定，采樣點置于離地 0.8 m 高度的水平面上，若以室內(nèi)工作臺為對象面時，測試面定為其面上 0.05 m 的水平面。

⑤最低照度值的采樣數(shù)據(jù)應(yīng)按下述步驟進(jìn)行統(tǒng)計計算：

B=Amin

式中 B 為潔凈室（區(qū)）的照度值，lx；

Amin 為某一采樣點的最低照度值（i=1，2，…，N），lx；照度均勻度按下述步驟進(jìn)行統(tǒng)計計算：

平均照度 BAvg：

式中 BAvg 為平均照度，lx；

∑ Ai

BAvg  =  i =1

n

Ai 為某一采樣點的照度（i=1，2，…，n），m/s；

n 為采樣次數(shù)，次。照度均勻度 B 均：

B

B均＝ B

⑥判斷照度是否符合標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)同時滿足：

Avg

?潔凈室（區(qū)）內(nèi)主要工作區(qū)的最低照度值必須大于規(guī)定的范圍，即 B≥300 lx；有局部照明的除外；

?若必須，潔凈室（區(qū)）內(nèi)主要工作區(qū)的照度均勻度宜大于 0.7；

⑦備用照明和應(yīng)急照明的測試不在本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的范圍內(nèi)。

【結(jié)果評價】

（1）在測試過程中，與潔凈室（區(qū)）有關(guān)的環(huán)境參數(shù)和觀察結(jié)果都應(yīng)作記錄。這些參數(shù)可能包括（但不僅限于此）：測試狀態(tài)、室外空氣的溫度和相對濕度、采樣點的位置（必要的話，再注明采樣點高度）、與相鄰區(qū)域的壓差和壓差梯度、潔凈室（區(qū)）的位置，必要時注明相鄰的區(qū)域，注明采樣點的特定編號和示意圖等，還有動態(tài)測試時設(shè)備和人員的活動情況等，以便在結(jié)果評價和分析時參考。

（2）對于浮游菌和沉降菌測試的取樣頻次，如果出現(xiàn)下列情況應(yīng)考慮修改，在評估以下情況后，也應(yīng)確定其他項目的測試頻次。

①連續(xù)超過警戒限度和糾偏限度；

②停工時間比預(yù)計延長；

③關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)有傳染的試劑；

④在生產(chǎn)期間，空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)行任何重大的維修；

⑤日常操作記錄反映出傾向性的數(shù)據(jù)；

⑥凈化和消毒規(guī)程的改變；

⑦引起生物污染的事故等。

【注意事項】

（8）適宜的監(jiān)測頻次：保證潔凈室（區(qū)）始終處于受控狀態(tài)。關(guān)鍵區(qū)域在正常使用期間，應(yīng)規(guī)定定期測試的頻次，以檢查潔凈室（區(qū)）的以上九個控制參數(shù)值背離正常水平的一切變化。若出現(xiàn)了不正常的狀況，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查并采取措施。靜態(tài)和動態(tài)的監(jiān)控都可以采用以上方法。應(yīng)當(dāng)對無菌生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、浮游菌法和表面微生物法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。對表面微生物和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。對生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的換氣次數(shù)、壓差、懸浮粒子和微生物的檢測建立程序，對檢測數(shù)據(jù)分類整理，并作趨勢分析，用以判斷空調(diào)凈化系統(tǒng)的性能和開展風(fēng)險評估。

（9）適宜的清潔消毒和檢查：包括潔凈工作服的定期清洗和消毒等，保證潔凈室（區(qū)）的懸浮粒子和微生物污染處于受控狀態(tài)。

（10）驗證：潔凈室（區(qū)）投入運(yùn)行之前應(yīng)對其綜合性能進(jìn)行確認(rèn)和驗證，確認(rèn)或驗證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)或驗證的文件和記錄，包含設(shè)計確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。例如系統(tǒng)運(yùn)行以后，設(shè)計值與安裝竣工后輸出的數(shù)據(jù)之間的對照可以通過靜態(tài)或動態(tài)的測試來獲得。驗證工作貫穿整個過程，包括施工前期設(shè)計、工程準(zhǔn)備及承包商的選擇以及整個施工周期的監(jiān)控，項目竣工后靜態(tài)運(yùn)行階段的測試（包括高效過濾器的檢漏試驗和自凈時間等），實際生產(chǎn)時的動態(tài)測試等。

常規(guī)的驗證工作有以下幾個步驟：設(shè)立驗證的組織機(jī)構(gòu)（驗證小組等）；制定驗證計劃，確定所需的設(shè)備、系統(tǒng)、過程和時間表，制定驗證方案，必須確定為達(dá)到預(yù)期目的的具有可操作性的驗證方法，包括驗證目的、適用范圍、系統(tǒng)或設(shè)備、驗證方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、實施步驟等，按照驗證方案實施，收集驗證數(shù)據(jù)出具驗證報告，包括驗證結(jié)果、驗證評價和建議、再驗證周期等。

附件一

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010 年修訂）中規(guī)定的潔凈室（區(qū)）懸浮粒子和室內(nèi)微生物標(biāo)準(zhǔn)見表 3、表 4。

表 3   各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定

潔凈度級別 懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米

靜態(tài) 動態(tài)③

≥0.5 μm ≥5.0 μm② ≥0.5 μm ≥5.0 μm

A 級① 3520 20 3520 20

B 級 3520 29 352 000 2900

C 級 352 000 2900 3 520 000 29 000

D 級 3 520 000 29 000 不作規(guī)定 不作規(guī)定

注：①為確認(rèn) A 級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于 1 m3。A 級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8，以≥5.0 μm 的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B 級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為 ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于 C 級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為 ISO 7 和 ISO 8。對于D 級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為 ISO 8。測試方法可參照 ISO 14644-1。

②在確認(rèn)級別時，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，避免≥5.0 μm 懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動力學(xué)的取樣頭。

③動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行，證明達(dá)到動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進(jìn)行動態(tài)測試。

表 4    潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)①

潔凈度級別

浮游菌

（cfu/m3）

沉降菌（φ 90 mm）

（cfu/4 小時）② 表面微生物

接觸（φ 55 mm）

（cfu/皿） 5 指手套

（cfu/手套）

A 級 ＜1 ＜1 ＜1 ＜1

B 級 10 5 5 5

C 級 100 50 25 —

D 級 200 100 50 —

注：①表中各數(shù)值均為平均值。

②單個沉降碟的暴露時間可以少于 4 小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計數(shù)。

附件二 采樣點的布置參考圖

原文下載: 

藥品包裝材料生產(chǎn)廠房潔凈室（區(qū)）的測試方法.pdf