近日，F(xiàn)DA發(fā)布了《行業(yè)指南：非無菌藥品生產(chǎn)中的微生物質(zhì)量考量》指南草案，用以幫助生產(chǎn)商確保其非無菌藥品（NSD）的微生物質(zhì)量。適用于固體非無菌制劑，以及半固體和液體非無菌制劑（例如，局部使用的膏劑和乳劑和擦劑，以及口服溶液和混懸液）。也有助于生產(chǎn)商符合制劑和API的CGMP要求。

文件提及非無菌藥品微生物風(fēng)險評估方法并給出詳細(xì)的指導(dǎo) 

基于風(fēng)險的影響評估  

產(chǎn)品特定要素  

劑型：液體制劑一般比其它類別制劑更有可能生長微生物，半固體制劑則一般比固體更有可能生長微生物  

水活度  

非水性NSD的水活性應(yīng)該低到足以抑制微生物生長  

如果NSD有更高的水活性，則微生物生長的可能性更高，因此需要額外的生產(chǎn)控制  

所擬用途  

考慮患者人群—可能暴露于藥品的患者群和最脆弱的用藥患者疾病狀態(tài)  

考慮給藥途徑  

考慮可能攝入NSD的身體部位（例如，皮膚、呼吸道、胃腸道或泌尿道），以及組織是否可能受損或患病，從而更易于被感染  

考慮產(chǎn)品使用設(shè)置（例如，手術(shù)間，NICU）  

包裝  

確保容器/密閉器提供足夠的保護，不受可能導(dǎo)致微生物污染的可預(yù)見外來因素影響（例如，水或微生物侵入）  

在選擇NSD包裝時考慮單劑量VS多劑量容器密閉器的適當(dāng)性。對于特定劑型，單劑量容器/密閉器可提供更高安全性，防止外來微生物侵入制劑成品  

產(chǎn)品組分和比例  

考慮選擇適當(dāng)?shù)姆栏瘎?，確保防止貨架期微生物繁殖的有效性  

確保所有批次進廠原料適合于其既定用途，包括可接受微生物質(zhì)量  

微生物測試—產(chǎn)品特定考量  

為組份、中間體和成品建立適當(dāng)?shù)奈⑸锵薅?nbsp; 

確保取樣計劃能發(fā)現(xiàn)批內(nèi)差異  

確保方法有適當(dāng)?shù)撵`敏度，能檢出可能出現(xiàn)在組份和成品中的不同微生物，以及可能對患者或產(chǎn)品穩(wěn)定性有風(fēng)險的微生物  

對用作組份的水（包括用作工藝助劑的水）執(zhí)行適當(dāng)?shù)男袆酉藓蜋z測方法。USP建議固體口服制劑用純化水不超出100CFU/ml。其它制劑可能適用更嚴(yán)格的微生物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

壓旋防潮片劑藥瓶50ml

生產(chǎn)要素  

o生產(chǎn)工藝步驟：某些工藝步驟可能比其它步驟在提高或降低生物負(fù)載方面有更大影響。  

散裝存貯步驟，尤其是那些水基生產(chǎn)工藝，可能會創(chuàng)造條件讓微生物可以繁殖，尤其是在延長的中間體保存時間段內(nèi)（即，不同單元操作之間的時間）。其它生產(chǎn)步驟可能會引入致病菌。因此，不建議延長水基中間體的保存時長（例如，包衣混懸液/溶液、添加防腐劑之前的液體混合物）。必須建立保存時限以保持產(chǎn)品質(zhì)量。  

設(shè)備清潔工藝不充分，例如，延長清潔之前的放置時長，以及設(shè)備清潔之后干燥不充分，亦有可能增加微生物污染。  

環(huán)境控制不充分，例如生產(chǎn)區(qū)域向自然環(huán)境敞開、不受控，或當(dāng)產(chǎn)品或產(chǎn)品接觸表面暴露時環(huán)境控制不充分可能會增加微生物污染。 

有些生產(chǎn)步驟（例如，涉及過濾、高溫、極端pH值或有機溶劑的那些步驟）可能會使得中間體生物負(fù)載降低。

  通用型瓶蓋

o組份：非無菌組份在生產(chǎn)工藝中可能是致病菌的來源。必須建立這些組份的適當(dāng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及監(jiān)測、控制、預(yù)防致病菌的策略。特別要注意純化水和天然組份，因為其屬性具備污染風(fēng)險。  

o水系統(tǒng)：用作組份的水（或用作工藝助劑）必須像其它組份一樣，具備適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量，適合其既定工藝和配方用途。如果水是公司自制，用作一種組份，則純化水系統(tǒng)必須設(shè)計優(yōu)良，受到嚴(yán)格控制和維護。水純化系統(tǒng)的維護和控制應(yīng)包括主動更換部件以預(yù)防老化，進行常規(guī)監(jiān)測以確保系統(tǒng)可持續(xù)產(chǎn)出滿足其既定質(zhì)量特性的水。監(jiān)測程序應(yīng)結(jié)合適當(dāng)?shù)男袆酉藓途湎蓿ㄔ陉P(guān)鍵水處理步驟之后，水處理設(shè)備和傳送系統(tǒng)后及時取樣，包括所有使用點。用作清潔劑的水，根據(jù)其使用條件和設(shè)備，應(yīng)予以監(jiān)測從而確保其符合既定用途的適當(dāng)質(zhì)量。  

o環(huán)境：生產(chǎn)商必須確保設(shè)施、設(shè)備和環(huán)境條件足以確保生產(chǎn)空氣質(zhì)量受控，如防止引入可能對所生產(chǎn)的特殊NSD有害的微生物污染或生物負(fù)載。生產(chǎn)商應(yīng)定期識別生產(chǎn)設(shè)施中出現(xiàn)的微生物，這些微生物有可能導(dǎo)致NSD污染，確保其控制措施有效降低這些微生物對其NSD的影響。  

o設(shè)備：通過適當(dāng)設(shè)計（例如，容器、管道）、維護、清潔和消毒來限制生物負(fù)載，維護設(shè)備的衛(wèi)生條件至關(guān)重要。  

o清潔和消毒劑：生產(chǎn)商必須使用合適的清潔/消毒劑，確保以清潔和衛(wèi)生的方式對建筑物和設(shè)施進行維護，其中應(yīng)包括確保它們不會成為致病菌港灣。適當(dāng)?shù)脑O(shè)備清潔對于防止致病菌污染組份、容器、密閉器、包材和藥品來說至關(guān)重要。  

o人員：生產(chǎn)商應(yīng)采取措施建立和維護適當(dāng)?shù)牧Ｗ樱瑢⑷藛T引入致病菌到生產(chǎn)工藝的潛在影響降至最低。他們必須確保人員遵守優(yōu)良衛(wèi)生規(guī)范。  

o中控檢測：生產(chǎn)商需要建立程序確保中間體質(zhì)量與制劑成品的既定標(biāo)準(zhǔn)相一致，其中包括評估生產(chǎn)過程中是否滿足微生物屬性要求。  

o微生物放行測試（適當(dāng)時）  

文件提出根據(jù)基于風(fēng)險的影響性評估減少固體劑型微生物放行檢測的可能性：有水活性但不支持營養(yǎng)微生物生長的固體制劑是降低產(chǎn)品放行和穩(wěn)定性測試中微生物項目的優(yōu)秀候選對象。ICHQ6A“新原料藥和新制劑檢驗方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)”包括有在何條件下可考慮“定期執(zhí)行或跳檢”微生物計數(shù)檢測的條件。ICHQ6A中的建議是基于產(chǎn)品特性的，同時提供了確定適當(dāng)?shù)奈⑸餀z測計劃的邏輯方法。要支持刪除或減少固體制劑的微生物放行檢測，生產(chǎn)商應(yīng)按本指南節(jié)IV.B所建議的執(zhí)行基于風(fēng)險的影響性評估。經(jīng)過適當(dāng)?shù)恼撟C，包括生產(chǎn)商在NSD生產(chǎn)中的歷史經(jīng)驗，例如微生物放行和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的數(shù)量、所有負(fù)面發(fā)現(xiàn)和工藝、設(shè)施和組份生物負(fù)載控制的程度，可刪除或減少低風(fēng)險固體制劑穩(wěn)定性計劃中的微生物檢測。注意有些固體制劑含有支持生長的組份，如蛋白類組份，則應(yīng)進行風(fēng)險評估以確定其是否可以降低或刪除穩(wěn)定性方案中的微生物測試。