藥品包裝系統(tǒng)密封性（包裝材料密封完整性）保證是作為藥品整個產品生命周期質量安全的關鍵因素之一。本指導原則的起草，就是通過研究目前國內外相關的標準情況，更好的借鑒先進理念，適應藥品監(jiān)管的需求，用于規(guī)范和指導我們國家藥包材密封完整性工作的開展實施，為全面保證藥品質量提供有效的手段。
藥包材作為藥品儲存、流通的重要環(huán)節(jié)，對藥物有效期內的安全性和穩(wěn)定性起著重要作用。密封性是衡量藥包材質量的一項重要指標，此外，隨著人們對藥品安全、兒童安全等問題關注度的提升，包裝的功能性也受到越來越多的關注。
防潮包裝是固體類藥物比較看重的一項包裝性能，這類藥物的成分對水分子比較敏感，受潮后容易發(fā)生潮解、粘連、甚至發(fā)霉等情況。鑫富達的防潮瓶將瓶蓋與干燥劑倉合二為一，①利用蓋子頂部的空間來儲存干燥劑，維持內部環(huán)境的穩(wěn)定性。②蓋子下邊帶有防盜圈，開蓋后脫落，起到警惕的作用。相較于普通的袋裝干燥劑投放，這種包裝避免了藥物與干燥劑直接接觸，也降低了兒童誤食干燥劑的風險。
兒童安全是社會普遍關注的問題，他們正處于生長發(fā)育期，很容易將顏色各異的藥物當做飲料或糖果，造成誤食。鑫富達的防兒童開啟瓶采用內外雙層結構設計，開啟瓶蓋必須下壓的同時進行旋轉，避免兒童隨意開啟包裝誤食藥品。
在實際應用中，藥品包裝可同時兼顧防潮和防兒童開啟兩種功能。防兒童開啟包裝既用于固體類藥物，也用于口服液、糖漿等液體藥物。綜合來看，藥品包裝在滿足密封性、相容性、安全性等相關要求的同時，還需要兼顧防潮、防盜、防兒童開啟等功能性要求，這是對藥品包裝的基本要求，也是市場發(fā)展的必然趨勢。
9650 藥品包裝系統(tǒng)密封性研究指導原則
本指導原則闡述了藥品包裝系統(tǒng)密封性研究中的泄漏方式及風險，風險識別
評價方法選擇及驗證、研究結果評價等的通用要求。
本指導原則主要適用于無菌制劑。
下列文件中的內容通過本指導原則的引用而構成文件必不可少的條款，其最
新版本（包括所有增補版、勘誤表等）適用于本指導原則。
化學藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術指南（試行） 國家藥監(jiān)局藥審中
心通告 2020 年第 33 號
通則 4501 真空衰減檢查法（草擬中）
通則 4502 電導率和電容泄漏檢查法（高壓放電法）（草擬中）
通則 4503 激光檢查法（草擬中）
通則 4504 壓力衰減檢查法（草擬中）
通則 4505 示蹤氣體檢查法（真空模式）（草擬中）
通則 4506 質量提取檢查法（草擬中）
通則 4507 微生物挑戰(zhàn)法（浸沒式）（草擬中）
通則 4508 示蹤液檢查法（草擬中）
通則 4509 液下氣泡檢查法（草擬中）
通則 4510 示蹤氣體檢查法（嗅探模式）（草擬中）
通則 4511 超聲波檢查法（草擬中）
下列術語和定義適用于本文件
性檢查（Container–closure integrity test, CCIT）：指檢測包裝系統(tǒng)破裂或縫隙存在任何泄漏的測試（包括理化或微生物檢查方法），一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。
3.3 包裝密封質量測試（Package seal quality test）：用于表征和監(jiān)控包裝密封或封閉系統(tǒng)參數(shù)的質量和一致性的指標，可能影響包裝保持完整性的能力。
3.4 最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL）：是指
特定產品包裝所能允許的最大泄漏率(或泄漏大小),該泄漏率(或泄漏大小)對產品質量不構成影響，也不會對產品安全構成風險。
3.5 固有包裝完整性（Inherent package integrity）：是指采用無缺陷包裝組件組裝完好的容器密閉系統(tǒng)的泄漏率(或泄漏大小)?？山邮艿墓逃邪b完整性應符合特定產品包裝最大允許泄漏限度。
3.6 概率性泄漏檢查方法（Probabilistic leak test method）:概率性泄漏檢查方法與確定性泄漏檢查方法相反,具有隨機的特點。概率測試取決于一系列連續(xù)和/或同時發(fā)生的事件,每個事件均與由概率分布表述的隨機結果相關。因此,結果具有不確定性,需要大的樣本量和嚴格的測試條件控制,以獲得有意義的結果。一般來說,樣本量和測試條件的嚴格程度與泄漏大小呈反相關。
3.7 確定性泄漏檢查方法(Deterministic leak test method):確定性泄漏檢查方法是指基于一系列可預見事件的現(xiàn)象檢測或測量泄漏的方法。是以容易控制和監(jiān)控的理化技術為基礎,以獲得客觀的定量數(shù)據(jù)。
3.8 陰性對照（Negative control）：無已知泄漏的包裝。是泄漏檢查方法開發(fā)和驗證中采用正常工藝組裝組件的最佳包裝。陰性對照在產品容器密閉系統(tǒng)密封性測試中應可重現(xiàn)。對于一些方法而言,陰性對照需要模擬測試產品的頂空和處方。模具控制樣品也是一種陰性對照，是模擬實際包裝的形狀和設計而制作的包裝原型、模型或樣版?？捎蓪嵭乃芰匣蚪饘僦瞥?，或者只是一個特定的密封容器單元。用于模擬無泄漏的包裝，通常用于系統(tǒng)適用性測試以驗證儀器性能。
3.9 陽性對照(Positive control)：具有已知故意缺陷的包裝，用于泄漏檢查方法開發(fā)和驗證研究。陽性對照應在構造、組裝和組件加工的材料方面與陰性對照一致。有些方法在常規(guī)測試中也需要使用陽性對照。
3.10 泄漏(Leakage)：是物質（固體，液體或氣體）通過包裝壁上的破損或通過包裝組件之間的間隙進入或逃逸。泄漏也可以指從受損包裝進入或逃逸物質。
3.11 氣體泄漏率(Gaseous leakage rate)：是在特定溫度和絕對壓力或濃度差條件下通過泄漏路徑的氣體流量（以質量或體積為單位）的量度。泄漏率的大小是壓力乘以體積再除以時間。國際標準 SI 單位是帕斯卡立方米每秒(Pa·m3·s-1)。其他常用測量單位包括標準立方厘米每秒(std·cm3·s-1 或 sccs)和毫巴升每秒(mbar·L·s?1)。
密封完整性是藥品包裝系統(tǒng)實現(xiàn)對藥品保護作用的重要手段，各類藥品包裝系統(tǒng)都必須關注不同泄漏方式的發(fā)生對藥品質量可能產生的影響，對于更為復雜多樣且藥品有無菌要求的包裝系統(tǒng)，如彈性密封件與玻璃瓶的包裝系統(tǒng)，成型-填充-密封(FFS)塑料或玻璃安瓿、預灌封注射器或筆式注射器、軟袋包裝系統(tǒng)、藥械組合產品等更需要關注包裝系統(tǒng)密封完整性對藥品質量的影響。容器自然發(fā)生的泄漏通常是復雜的多腔曲折路徑，并且在尺寸或形狀上很少是均勻的。產品包裝的泄漏方式及質量風險見表1。
表 1.泄漏方式及相關產品質量風險
泄漏方式 | 泄漏造成的產品質量風險 |
微生物侵入 | 產品無菌屬性失效 |
藥品逸出，外部液體或固體物質進入 | 產品相關理化質量屬性失效 |
頂空氣體發(fā)生變化[如惰性氣體（氮氣）的損失， 頂部空間的損失和/或氣體（如氧氣，水蒸氣， 空氣）的進入] | 產品相關理化屬性失效，和/或產品無法使用 |
需注意的是，包裝系統(tǒng)的滲透與泄漏不同。滲透是流體（如氣體）進入、通過和流出無孔包裝壁。當只有小部分分子能夠通過屏障時，就會發(fā)生滲透，滲透主要與材料本身的阻隔性能有關。泄漏更多的是關注漏孔或縫隙。
包裝密封質量控制可以為包裝密封完整性提供一定的保證，通過封口質量的測定來表征和監(jiān)控包裝封口的質量和工藝參數(shù)的一致性。密封完整性檢測不同于泄漏檢查，滿足密封質量要求的包裝可能仍然存在缺陷和泄漏，比如密封強度滿足要求的軟袋包裝系統(tǒng)可能因為袋體上的穿孔而發(fā)生泄漏。
根據(jù)不同的密封方式，常用的密封質量測試方法有以下幾種方式：1）扭矩測試，即測量將螺紋帽蓋到螺紋口容器上施加的力或擰開螺帽所需的力來考察密封性能，如可用于螺紋蓋的眼用溶液包裝系統(tǒng)；2）采用包裝破裂強度試驗考察密封性質量，如軟袋和熱封工藝制成的袋等包裝形式；3）通過包裝的密封強度試驗，即測量剝離熱封部位兩個粘合面所需的力；4）殘余密封力(RSF)測試，即彈性體密封件施加到注射劑瓶口上的壓縮力的間接測量；5）超聲波檢查法，通過超聲信號傳遞到包裝或物品的密封區(qū)域后，其信號強度的變化來檢查其密封質量等。
密封質量測試和泄漏測試結合起來可進一步確保包裝系統(tǒng)的密封完整性。同時密封質量測試結果也可提供可能影響包裝系統(tǒng)密封完整性的有關信息。
對包裝系統(tǒng)密封完整性的考察和監(jiān)測應貫穿產品的生命周期（參見圖 1）：包裝系統(tǒng)密封性的保證不僅僅是最終產品的檢驗或者在線性能測試，還與良好的包裝系統(tǒng)/組件的設計選擇、生產以及產品的生產過程控制、貯藏運輸?shù)扔嘘P。
從包裝系統(tǒng)用途出發(fā)，在包裝系統(tǒng)/組件的開發(fā)和加工及組裝驗證階段，應確定包裝系統(tǒng)的固有包裝完整性，基于質量源于設計（QbD）的理念，應關注組件選擇的匹配性以及工藝參數(shù)的設定優(yōu)化；包裝系統(tǒng)/組件的生產階段，這個階段中當產品、包裝設計、包裝材料或生產/加工條件發(fā)生變更時,需考慮密封完整性的重新評價；藥品上市后持續(xù)穩(wěn)定性考察階段，該階段中密封完整性測試可作為藥品無菌測試的一種替代，確保包裝系統(tǒng)完整性,讓藥品在長期儲存過程中保證質量。不斷積累各階段的包裝系統(tǒng)密封性評估和控制的知識、歷史數(shù)據(jù)和經(jīng)驗，制定有效的密封性控制策略，持續(xù)可靠地確保密封性符合預期要求。
7.1 密封完整性檢查方法分類
容器的密封完整性檢查方法按照不同的分類方式進行分類：根據(jù)測試技術不同可分為物理化學方法和微生物方法。根據(jù)檢查方法對產品的破壞與否可分為破壞性和非破壞性方法：破壞性的檢查方法會損壞測試樣品，產品不可回收使用，如示蹤液法、微生物挑戰(zhàn)法等。無損檢測對產品質量不破壞產品，如質量提取法、真空衰減法等。
根據(jù)檢查方法取樣方式可分為離線和在線方法：離線方法對非生產線上的產
品進行取樣考察，可使用非破壞性或破壞性方法。在線方法在連續(xù)填充和密封產品包裝制造過程中，對整批產品進行測試,為非破壞性方法。兩者比較而言，離線方法的試驗周期一般較在線方法的試驗周期長,所以對于測試時間是一個性能要素的檢查方法而言，離線測試通常比其在線測試更敏感。在線測試可以即時反饋測試結果，需要時，可實時在線校正相關參數(shù)，更好地保證所有包裝系統(tǒng)的完整性。
根據(jù)測試樣品的檢驗結果是否為隨機事件分為確定性檢查方法和概率性檢查方法。常用方法見表 2。
表 2 常用密封完整性檢查方法
確定性檢查方法 | 真空衰減法 |
電導率和電容泄漏測試法（高壓放電法） | |
激光法 | |
壓力衰減法 | |
示蹤氣體法（真空模式） | |
質量提取法 | |
概率性檢查方法 | 微生物挑戰(zhàn)法（浸沒式） |
示蹤液法 | |
液下氣泡法 | |
示蹤氣體法（嗅探模式） |
7.2 密封完整性檢查方法
7.2.1 電導率和電容泄漏測試法（高壓放電法）：通過電極將部分或全部待測樣品暴露到高頻高壓低電流中，如發(fā)生泄漏，有一定導電性的液體產品會使電阻下降，電流出現(xiàn)峰值，當高于陰性對照樣品設定的閾值時提示樣品泄漏。
7.2.2 真空衰減法：待測樣品放置在匹配的真空腔體中，測試時按預定的時間抽真空，然后將真空源與測試系統(tǒng)隔離。在短時間的系統(tǒng)平衡后，獲得絕壓和或差壓傳感器監(jiān)測死體積壓力的上升（即真空衰減），壓力增加超過使用陰性對照預設的通過/失敗限度值則提示容器泄漏。
7.2.3 激光法：通過近紅外二極管激光穿透容器頂空，容器頂空的水汽、氧或二氧化碳分子對激光有吸收，激光吸收量和對應的物質含量成正比，根據(jù)被吸
收的激光量與頂空中的物質濃度比例來判斷。氣體頂空分析是時間的函數(shù)，提供待測樣品總泄漏率的定量測量。泄漏率基于預先設定的閾值被判定為可接受或不可接受。
7.2.4 壓力衰減法：干燥空氣或惰性氣體壓力源連接到待測樣品中，待測樣品配備有內部壓力監(jiān)控設備。待測樣品加壓到預定壓力，之后將壓力源和待測樣品隔離。按預定時間監(jiān)測壓力衰減，壓力衰減超過采用陰性對照預先設定的閾值
提示容器泄漏。
7.2.5 示蹤氣體法（抽真空模式）：將待測樣品全部或部分填充示蹤氣體，將待測樣品放置在真空腔體里，真空腔體氣動方式連接到示蹤氣分析儀器。也可通過適宜的安裝方式，對特定的密封部位或表面進行有針對性的泄漏檢測。測試時，將測試腔體抽真空，泄漏的示蹤氣進入到儀器中。待測樣品的絕對泄漏率的計算是通過將待測樣品中示蹤氣的分壓的測試結果進行歸一化法計算得到。
7.2.6 質量提取法：待測樣品放置在測試腔體中，腔體氣動連接到檢漏儀，腔體按預定的時間快速抽真空以達到預定的真空度水平，可能采用一系列抽真空循環(huán)，每個循環(huán)的目的是識別更小的泄漏率，在每個循環(huán)后，將測試系統(tǒng)和真空源隔離，然后測試絕對壓力、壓力衰減率和/或氣體質量流量，如果讀數(shù)大于采用陰性對照預先設定的閾值，提示容器有泄漏，引發(fā)測試循環(huán)終止。
7.2.7 微生物挑戰(zhàn)法（浸沒式）：將待測樣品填充無菌促生長的培養(yǎng)基，然后在微生物挑戰(zhàn)前進行培養(yǎng)和目視檢查以確認樣品無菌，將樣品按預定時間浸沒在一定濃度的菌懸液中，在浸沒過程中，樣品可以按預定的時間暴露到預定的真空，然后釋放真空，而包裝按預定時間保持浸沒在常壓下。然后將樣品放置在促生長的條件中培養(yǎng)，通過目視檢查或其他方式檢查包裝內容物是否有微生物生長的證據(jù)。也可以將浸沒的待測樣品暴露到正壓條件，或多個真空/壓力循環(huán)條件。待測樣品泄漏的證據(jù)是待測樣品中挑戰(zhàn)微生物的可見生長。
7.2.8 示蹤液法：可采用兩種方法進行液體浸沒測試，一種是將待測樣品浸沒在真空腔體里的示蹤元素溶液配方中，另一種是含有示蹤液的待測樣品浸沒在無示蹤物液體的真空腔中。浸沒的待測樣品按預定的壓力和時間抽真空。在真空釋放后，待測樣品保持浸沒一定時間。對于第一種方法，在挑戰(zhàn)完成后，清潔待測樣品表面，檢查內容物是否有示蹤物侵入。對于第二種方法，在挑戰(zhàn)完成后，檢查浸沒的液體是否有示蹤物液體從待測包裝中溢出。
7.2.9 液下氣泡法：可采用兩種方式，第一種方式是內部加壓的方法，即將含有壓力監(jiān)控的正壓空氣氣源插入到待測樣品中，然后將待測樣品浸沒在水中，按照預定時間應用預定的壓力水平施加空氣壓力。第二種方式是將完整的待測樣品浸沒在含有水或其他適宜的浸沒流體的真空腔中，按預定的時間抽取一定的真空度。對于這兩種方式，觀察到的泄漏是從泄漏部位溢出的一連串的氣泡，氣泡直徑和釋放速度可提示相應的泄漏尺寸。
7.2.10示蹤氣體（嗅探模式）：將待測樣品完全或部分充滿示蹤氣，通過連接在示蹤氣分析儀器（例如氦質譜儀）上的真空吸槍掃描外包裝表面來檢查待測樣品是否泄漏。當需要識別泄漏部位時，一般會選擇嗅探模式。
8.1 方法的選擇因素
8.1.1 藥物特性
不同的藥品，需根據(jù)其內容物的特點，對密封完整性的方法進行選擇。如真空衰減法要求產品不能堵塞泄漏通道（如蛋白質混懸液及高粘度液體等藥品）；電導和電容法要求內容物為液體(不易燃)且比包裝更具導電性；液體示蹤法要求內容物必須與液體示蹤劑兼容，內容物不得堵塞泄漏路徑；采用液下氣泡法時，泄漏位置必須有氣體存留，無顆粒物堵塞泄漏路徑；采用質量提取法對固體藥品需要有一定的頂空，產品無顆粒物堵塞泄漏路徑；采用激光法藥品包裝具有一定的頂空空間。此外不同的方法其靈敏度各異，還需結合不同藥品質量控制要求來選擇適宜的方法。
8.1.2 組件材料的影響對剛性材料，如玻璃包裝系統(tǒng)，可以承受不同壓力或真空挑戰(zhàn)條件下的泄漏測試,適用的方法有真空衰減法、質量提取法、壓力衰減法、示蹤氣體法、示蹤液體法等測試。而對于塑料袋這類包裝系統(tǒng)，由于其材質在壓力下可能發(fā)生變形，所以在使用壓力差原理的方法時，需要考慮采用特殊工具進行限位，防止包裝承受不同壓力的測試條件時發(fā)生膨脹和密封被破壞，同時保證包裝內外的壓差條件一致。
此外，在真空測試條件下,還需考慮有些塑料包裝系統(tǒng)或含彈性體組件的包裝材料，在采用質量提取或真空衰減方法時，可能會釋放揮發(fā)物,從而產生誤判。
對于一些阻隔性能較差的包裝材料，采用示蹤氣法檢測時，也可能由于材料引入的氣體滲透可能產生對結果的誤判。透明或半透明包裝允許目視檢查和電磁波通過。所以可以通過激光氣體頂空分析技術以及示蹤液體侵入或微生物侵入法進行測試。
8.1.3 包裝系統(tǒng)組件的固定性
不同的包裝系統(tǒng)，組件的配合方式有些是固定的，如塑料輸液袋包裝，其接口組合蓋采用熱焊或高頻焊封等方式進行熔封，其位置固定。但有些包裝系統(tǒng)的組件在外力作用下可發(fā)生移動，如預灌封注射器的柱塞等，所以采用的方法如果需在不同壓力條件測試時（例如,示蹤液體測試、壓力衰減或真空衰減測試、質量提取測試、液下氣泡測試和微生物浸泡挑戰(zhàn)試驗），就需要對移動組件進行固定防止位移，保證包裝測試結果的準確性。
8.1.4 包裝組件密封類型
包裝組件的密封類型按照密封機理分為物理配合和理化結合的密封方式兩種。密閉系統(tǒng)的設計及其防止泄漏功能(即最大允許泄漏),加上預期的缺陷類型都會影響完整性檢測方法的選擇。物理配合密封是通過表面材料不同的兩種組件通過擠壓等方式緊密配合實現(xiàn)密封。如活塞插入注射器針筒內的緊密配合、彈性密封件壓合如注射劑瓶瓶口等密封方式。物理密封不是兩者結合在一起,因此,即使密閉良好的組件之間也可能存在微小的縫隙從而產生液體泄漏、微生物侵入或氣漏。此外，多劑量包裝產品，在使用時及多次使用之間也需滿足密封性的要求。
理化結合密封是表面相似或不同的的兩個材料通過熔融等物理化學方式實現(xiàn)密封。如玻璃或塑料安瓿是一種材質熔封成型，而塑料軟袋是膜材通過熱焊或超聲焊接工藝形成熔封，這種方式可以有效防止漏液和微生物侵入,但仍可能出現(xiàn)氣漏和滲透。
8.2 密封完整性檢查方法的選擇
選擇對于上述各種方法的選擇，主要考慮因素是包裝內容物的性質。另外包裝的設計結構，包裝的材質、包裝系統(tǒng)的密封類型（物理密封或理化密封如熱合）以及最大允許泄漏限度等，也會對方法的選擇產生不同的影響（參見圖 2）。表3 可為常用的密封性檢查方法選擇提供參考。
表3密封完整性檢查方法選擇
檢查方法 |
包裝內容物要求 |
包裝要求 | 泄漏檢測限度 | ||
空氣泄漏率 (std·cm3/s) | 泄漏孔徑 μm | ||||
確定性方法 |
真空衰減法 | 泄漏部位必須有氣體或液體存留。泄漏部位存在液體時測試壓力需低于蒸氣壓。不適用含顆粒物的懸濁液或乳狀液及微頂空高粘 度的液體 |
可檢測無孔，剛性或具有包裝約束機制的柔性包裝 |
1.4 × 10-4< 空氣泄漏 率≤3.6× 10-3 隨產品-包裝、儀器、測試樣品腔和方法參數(shù)的不同而變化 |
1.0< 泄漏孔徑≤5.0 |
電導和電 容( 高壓放 電 法) |
液體(不易燃)且比包裝更具導電性。在泄漏位置有內容物存在 |
可檢測無孔,剛性或柔性包裝，容器相對不導電 | 1.4 × 10-4< 空氣泄漏 率≤3.6× 10-3 隨產品-包裝、儀器、測試樣品固定裝置和 方法參數(shù)不同而異 |
1.0< 泄漏孔徑≤5.0 | |
激光氣體頂空分析 | 氣體體積、路徑長度和內容物必須與儀器的檢測能力兼容。氧、二氧化碳、水蒸氣、內壓力低 的產品 |
容器允許近紅外光的透射?？蓹z測無孔，剛性或非剛性包裝 |
空氣泄漏率＜ 1.4 × 10-6 隨分析的時間跨度而變化 |
泄漏孔徑 <0.1 | |
壓力衰減法 | 泄漏部位必須有氣體存留。產品(尤其是液體或半固體) 不得覆蓋潛在的泄 漏點 | 可檢測無孔、剛性或有包裝約束機制的柔性包裝，與壓力檢測模式兼 容 | 1.4 × 10-4< 空氣泄漏 率≤3.6× 10-3 隨產品-包裝、儀器、和方法參數(shù)的不同而不同 |
1.0< 泄漏孔徑≤5.0 | |
示蹤氣體檢測 （ 真空模式） | 須在包裝中引入示蹤氣體，且示蹤氣體有路徑到達包裝表面可檢測到泄漏。泄漏路徑必須 沒有液體或固體物 | 無孔、剛性或有包裝約束機制的柔性包裝。能夠耐受高真空測試條件。包裝的示蹤氣體 滲透有限，以免對 |
空氣泄漏率＜ 1.4 × 10-6 因儀器功能和測試樣品夾具而異 |
泄漏孔徑 <0.1 | |
質以免阻礙示蹤氣 體的流動 | 泄漏結果產生干 擾 | ||||
質量提取 | 泄漏部位必須有氣體或液體存留，泄漏部位存在液體時測試壓力需低于蒸氣壓。產品無顆粒物堵塞泄漏路徑， 固體藥品有一定的 頂空空間 |
用于檢測無孔、剛性或有包裝約束機制的柔性包裝 |
1.4 × 10-4< 空氣泄漏 率≤3.6× 10-3 隨產品-包裝、儀器、測試樣品夾具或腔室以及方法參數(shù)不同而變化 |
1.0< 泄漏孔徑≤5.0 | |
概率性方法 |
微生物挑戰(zhàn)
浸沒式 |
促生長的培養(yǎng)基或產品。其方法的可靠性要求在泄漏位置存在液體，需能支持微生物生長的介質或產品 |
用于檢測無孔、剛性或有包裝約束機制的柔性包裝， 能夠耐受壓力和浸沒挑戰(zhàn) | 3.6 × 10-3< 空氣泄漏 率≤1.4× 10-2 隨容器密閉系統(tǒng)、測試樣品夾具和固定裝置、挑戰(zhàn)條件的嚴苛性和固有生物學差異不同 而變化 |
5.0< 泄漏孔 徑 ≤ 10.0 |
示蹤液體 |
內容物必須與液體示蹤劑兼容。產品不得堵塞泄漏路徑 |
剛性或有包裝約束機制的柔性包裝。能夠耐受液體浸沒。與液體示蹤檢測模式兼容 | 3.6 × 10-3< 空氣泄漏 率≤1.4× 10-2 隨容器密閉系統(tǒng)、測試樣品夾具和固定裝置、挑戰(zhàn)條件嚴苛性和示蹤劑液體含量不同而變化。 在采用化學分析示蹤劑檢測的最佳測試條件下,可以進行較小的 泄漏檢測 |
5.0< 泄漏孔 徑 ≤ 10.0 | |
液下氣泡 |
泄漏位置必須有氣體存留。內容物不得覆蓋進行泄漏測試的包裝表面 |
無孔、剛性或有包裝約束機制的柔性包裝，能夠耐浸濕或浸沒 | 3.6 × 10-3< 空氣泄漏 率≤1.4× 10-2 根據(jù)產品-包裝、測試樣品夾具和定位、方法參數(shù)以及分析人員技 術和技能不同而變化 |
5.0< 泄漏孔 徑 ≤ 10.0 |
示蹤氣體檢測 （嗅探模式） |
須在包裝中引入示蹤氣體。示蹤氣體必須能夠接近包裝表面以進行泄漏測試 |
泄漏位置可探測。包裝的示蹤氣體滲透有限，以免對泄漏結果產生干擾 | 1.4×10-6 ≤空氣泄漏率≤1.4×10-4 隨測試樣品、方法參數(shù)、測試樣品夾具以及分析人員技術和技能不同而變化。在最佳測試條件下,可以進行較 小的泄漏檢測 |
0.1≤泄漏孔徑≤1.0 |
密封完整性檢查方法驗證是為了證明針對不同包裝形式，選用的試驗方法滿足相應的檢測要求，關注方法靈敏度的考察，明確檢測方法的檢出能力。在方法驗證時應結合所選擇的方法開展方法學的驗證，系統(tǒng)的方法學研究可結合檢測方法，從以下幾方面選擇后開展：
9.1 專屬性
專屬性指存在可能引起誤判的干擾因素時,該方法能準確區(qū)分泄漏和非泄漏包裝的能力。例如采用示蹤氣體（真空模式）氦質譜檢測泄漏時，通過包裝壁的過量氦氣滲透可能掩蓋小泄漏，或者可能被誤認為本身無密封缺陷包裝的泄漏。
9.2 準確度
對容器密封性測試而言，準確度是正確區(qū)分泄漏超過要求檢測限的包裝與泄漏低于此限的包裝（即不泄漏）的能力?？珊饬考訇栃院图訇幮园l(fā)生的量度。對于直接定量測量氣體泄漏率(或者氣體含量或壓力)的方法,準確度是系指該方法產生的結果與真實標準結果接近的程度(如氦質譜方法直接讀出泄漏率，準確度指儀器讀數(shù)與國家認可的可追溯標準確認泄漏率的接近程度）。
9.3 精密度
精密度是該方法產生可靠,可重復數(shù)據(jù)的能力。在相同條件下，由同一個分析人員測定所得結果的精密度稱為重復性。同一個實驗室，考察隨機變動因素，如不同日期，不同人員，采用不同儀器測得結果之間的精密度稱為中間精密度。在不同實驗室，由不同分析人員測定樣品結果之間的精密度稱為重現(xiàn)性。密封性檢查方法驗證中的精密度通常與可用資源(例如儀器臺數(shù))及預期的檢查方法應用有關(例如,僅在一個測試站點處使用該方法與在多個測試站點之間使用該方法)。
9.4 檢測限
檢測限是泄漏檢查方法能夠檢出的最小泄漏率(或泄漏大小)，又稱檢出限。檢測限是檢查方法靈敏度的度量。當使用特定儀器品牌或模型來評估給定的產品包裝系統(tǒng)時,泄漏測試的檢測限取決于其給定的檢查方法。檢測限可通過泄漏檢查方法對具有和沒有已知缺陷的包裝進行挑戰(zhàn)來證明。
9.5 定量限
定量限系指一個泄漏檢查方法在規(guī)定的試驗條件下能確定的最低泄漏率或泄漏大小，且測定結果符合準確度和精密度要求。
9.6 線性
線性系指是指方法得出測試結果與泄漏途徑大小或泄漏率成正比的能力。但是容器密封性測試的目的是識別泄漏存在，并且可獲取泄漏相對尺寸。不同的方法其線性要求不同。如激光氣體頂空分析法和示蹤氣體分析法(真空模式)屬于具有線性的確定性方法。真空衰減,壓力衰減和質量提取法也會產生與泄漏量或泄漏率相關的結果。而電導和電容測試以及所有概率性方法都無需對線性進行驗證。
9.7 范圍
范圍系指特定泄漏檢查方法在適當?shù)臏蚀_度和精密度水平,可檢出的最小和最大漏孔(或泄漏率)的區(qū)間。不同的泄漏檢查方法適用的范圍不同。在方法開發(fā)中需研究方法的適用范圍。范圍的評估通過使用多組陰性對照和適當大小的較大缺陷陽性對照來進行。大缺陷陽性對照可包括給定產品包裝系統(tǒng)可能發(fā)生的各種缺陷類型。
9.8 耐用性
耐用性指在方法參數(shù)有刻意的小變化時,該方法能夠準確鑒別泄漏與非泄漏包裝的能力,顯示方法正常使用期間的適用性。評估耐用性的一種方法是使用最佳或正常測試參數(shù)來測試，然后改變對測試結果影響最大的某項參數(shù)，通過結果變化反映儀器性能的準確性。例如在真空衰減法的方法驗證中，通過設定測試循環(huán)時間為29.5和30.5秒，來驗證該方法循環(huán)測試時間30秒的耐用性。
9.9 系統(tǒng)適用性
系統(tǒng)適用性是確保泄漏檢查方法包括所有可能產生變數(shù)或影響試驗結果的因素(如,儀器、分析員、供試品制備步驟和測試環(huán)境)被充分控制,并維持穩(wěn)健和耐用的一種方式。通過系統(tǒng)適應性試驗，以確認泄漏檢查方法和所有可能影響試驗結果的關鍵因素均被正確的控制,并在方法實施前預先設定。系統(tǒng)適用性對于所有泄漏檢查方法都很重要。
如果包裝泄漏不大于產品包裝最大允許泄漏限度，則認為包裝具有完整性。大多數(shù)包裝類型,即使是配合很好的密閉系統(tǒng),都會有存在一定的氣體泄漏，所以評估包裝的密封完整性的實際意義是考察包裝的最大允許泄漏限值是否可以保證產品的質量，確定包裝允許的最大泄漏限度是基于風險和科學的決定。與所包裝藥品的質量要求密切相關，同時需考慮在產品生命周期內的工藝、貯藏、配送和使用情況對包裝完整性的潛在影響。評估產品包裝密封性時可根據(jù)產品質量的要求，按以下類別考慮。
（1）必須保持無菌和內容物組分含量不變，但無需保證頂空氣體組分不變的產品。該類產品最大允許泄漏限度的控制主要與內容物組分流失以及外部固體、液體的進入以及微生物的污染有關。有研究結果顯示，硬質包裝的液體挑戰(zhàn)試驗中，在包裝中存在約0.1μm的漏孔時，水溶液泄漏的風險較小，當孔徑為0.3μm時，開始出現(xiàn)微生物侵入，因此硬質容器密閉系統(tǒng)包裝的產品可采用小于6×10-6mbar·L/s的最大允許泄漏限度(真空模式下采用氦氣質譜測量)。該泄漏率相當于存在標稱直徑介于0.1-0.3μm的孔。在這個泄漏率下,微生物侵入的概率小于0.10，將確保較低的微生物侵入和液體泄漏風險。對特定產品包裝系統(tǒng)，需考慮密封性缺陷大小/類型，以及與微生物侵入和/或液體通過風險的關系,建立有意義的最大允許泄漏限度。
（2）必須保持無菌、內容物和頂空氣體組分不變的產品。這類產品的包裝不僅要防止產品組分流失、產品受到外部液體、固體物質或微生物污染之外,還必須能保持持頂空氣體的組成不變（如真空包裝或充氮產品等）。因此，此類產品最大允許泄漏限度有可能比（1）類別產品的要求更嚴苛，產品的最大允許泄漏限度可根據(jù)最大允許包裝頂空氣體含量或壓力隨時間變化趨勢來確定。在評估最大允許泄漏限度時,必要時還需考慮滲透帶來的影響。
（3）多次使用的無菌產品。這類產品為多劑量包裝，可能采用過濾器、活塞或其他組件，防止產品使用及兩次使用之間微生物侵入和產品泄漏的風險發(fā)生。如注射劑產品的彈性密封件，可被注射針穿刺通過,同時其具有的自密封性可以在穿刺后對藥品提供再保護，以確保使用期間產品損失和微生物侵入的風險降到最低。一些多劑量眼科劑型包裝封口設計有過濾器、塞子等，允許分配產品的同時限制微生物進入和產品泄漏。上述（1）（2）類產品包裝的密封性要求適用于多次使用的無菌產品。容器密封完整性測試是考察無菌產品在生命周期中質量的重要手段之一，一般而言，考察樣本量越多，則后期出現(xiàn)泄漏的風險越低，檢查水平的確定可借助已有的包裝系統(tǒng)密封完整性的經(jīng)驗，基于驗證階段工藝控制的統(tǒng)計學結果以及后續(xù)產品正常生產時質量趨勢的分析。
不同的密封完整性檢查方法在適用范圍，檢測限等方面不盡相同，沒有一種泄漏檢查方法可適用于所有包裝系統(tǒng)，對不同的藥品及包裝系統(tǒng)，需結合產品的特點進行方法選擇。對容器密封完整性的評價包括但不限于密封完整性測試結果，還應結合包裝系統(tǒng)組件構成和工藝特點，生產時工藝控制的統(tǒng)計結果質量趨勢分析來綜合評價。
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