本指導(dǎo)原則為促進(jìn)在治療藥物研發(fā)中設(shè)計(jì)、開展和解釋酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的體外和臨床藥物相互作用（DDI）研究采用一致的方法提供了建議。一致的方法將減少制藥行業(yè)在滿足多個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求時(shí)面臨的不確定性，并使資源得到更有效的利用。

在臨床實(shí)踐中，常常為患者開具一種以上的藥物，這可能導(dǎo)致DDI。對(duì)一些患者，尤其是脆弱的老年患者或存在嚴(yán)重或多種健康問題的患者，可能開具多種不同的藥物（即多藥治療）。發(fā)生DDI是一種常見的臨床問題，該問題可增加發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，有時(shí)甚至?xí)?dǎo)致住院。另外，一些DDI可降低治療效果。因此，考慮在研藥物與其他藥物相互作用的可能性很重要。DDI研究的地區(qū)指導(dǎo)原則已有數(shù)十年的歷史，并且隨著科學(xué)的進(jìn)步，已進(jìn)行了幾次更新。總體而言，各地區(qū)對(duì)試驗(yàn)用新藥相互作用的可能性研究的擬定方法相似，但盡管采取了協(xié)調(diào)措施，仍然存在一些差異。本ICH指導(dǎo)原則旨在協(xié)調(diào)對(duì)DDI的體外和臨床評(píng)價(jià)的建議。

 本指導(dǎo)原則就如何評(píng)價(jià)在研藥物的DDI可能性提供了一般性建議。眾所周知，DDI評(píng)價(jià)通常是根據(jù)特定藥物、預(yù)期患者人群和治療背景進(jìn)行調(diào)整。如果替代方法滿足適用法令和法規(guī)的要求，則可以使用。本指導(dǎo)原則的重點(diǎn)是新藥的開發(fā)，但如果在藥物獲批后獲得關(guān)于DDI可能性的新科學(xué)信息，則應(yīng)該考慮進(jìn)行額外的DDI評(píng)價(jià)。

本指導(dǎo)原則的適用范圍僅限于藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，重點(diǎn)關(guān)注酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的相互作用。這些方面通常適用于化學(xué)小分子的開發(fā)。僅簡(jiǎn)要介紹了生物制品的DDI評(píng)價(jià)，重點(diǎn)是單克隆抗體和抗體藥物偶聯(lián)物。提供了如何在體外和體內(nèi)研究酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制或誘導(dǎo)介導(dǎo)的相互作用，以及如何將結(jié)果轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)闹委熃ㄗh的指南。

本指導(dǎo)原則還包括如何解決代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的相互作用的建議。還涵蓋了采用基于模型的數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)和DDI預(yù)測(cè)。 其他類型的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，例如對(duì)吸收的影響（如，胃 pH值變化、胃動(dòng)力變化、形成螯合作用或絡(luò)合作用等）、食物影響或蛋白結(jié)合置換，不屬于本文件的范圍，可能包含在地區(qū)指導(dǎo)原則中。同樣，藥效動(dòng)力學(xué)相互作用導(dǎo)致的DDI也不在本指導(dǎo)原則的范圍內(nèi)。

 在藥物開發(fā)過程中，應(yīng)逐步研究在研藥物引起DDI的可能性。應(yīng)評(píng)價(jià)新藥作為受變藥（其他藥物對(duì)在研藥物的影響）和作為促變藥（在研藥物對(duì)合并用藥物的影響）引起藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的可 能性。下文提到的所有方面將在本文件后面進(jìn)一步擴(kuò)展和討論。評(píng)價(jià)在研藥物作為代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的DDI的受變藥的可能性涉及確定藥物消除的主要途徑。對(duì)于主要以原形藥形式經(jīng)尿液消除的藥物，或通過非特異性分解代謝消除的生物制品藥物，確定主要消除途徑的關(guān)鍵是進(jìn)行良好的臨床物質(zhì)平衡研究。在某些情況下，例如，如果在糞便中發(fā)現(xiàn)大部分劑量為原形藥，那么絕對(duì)生物利用度研究也可以是一個(gè)幫助解釋的有用補(bǔ)充。使用物質(zhì)平衡研究的數(shù)據(jù)，應(yīng)根據(jù)沿特定途徑以主要和次要代謝產(chǎn)物形式排泄的劑量，估算不同消除途徑的定量貢獻(xiàn)。對(duì)于重要的定量消除途徑，應(yīng)使用體外和臨床研究確定參與這些途徑的主要酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體。預(yù)測(cè)影響在研藥物相互作用的能力取決于對(duì)這些蛋白的鑒定。

 評(píng)價(jià)在研藥物作為促變藥的DDI可能性，包括表征藥物對(duì)酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響。該評(píng)價(jià)通常從體外試驗(yàn)開始，以闡明潛在的DDI機(jī)制。然后，在確定DDI風(fēng)險(xiǎn)后，應(yīng)根據(jù)機(jī)制知識(shí)進(jìn)行臨床DDI研究，并將結(jié)果轉(zhuǎn)化為藥物作為DDI受變藥和促變藥的適當(dāng)臨床管理建議。DDI評(píng)價(jià)的結(jié)果為患者的臨床研究方案提供了關(guān)于合并用藥的信息。在藥物開發(fā)過程中，應(yīng)盡早獲得潛在相互作用的信息，以確保安全性并避免對(duì)合并用藥進(jìn)行不必要的限制，和/或排除在臨床研究（通常為II/III期研究）中需要合并用藥的患者。不同非臨床和臨床研究的時(shí)間取決于產(chǎn)品的背景和類型；下面給出了一些一般性建議。預(yù)測(cè)模型（見第7.3節(jié)）也有助于評(píng)價(jià)DDI可能性。

 通常應(yīng)在I期（首次人體）研究開始前獲得在研藥物作為代謝酶底物的體外數(shù)據(jù)，以評(píng)價(jià)代謝穩(wěn)定性以及確定潛在的主要代謝途徑和代謝在研藥物的酶（反應(yīng)表型研究）。如果體外研究表明可能與代謝酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑發(fā)生具有臨床意義的相互作用，則最好再對(duì)患者進(jìn)行研究之前進(jìn)行專門的臨床 DDI研究。在進(jìn)行研究之前，可能需要采取保守策略，例如排除接受某些抑制劑或誘導(dǎo)劑合并用藥的患者。

通常應(yīng)在III期研究開始前獲得物質(zhì)平衡研究的結(jié)果。根據(jù)物質(zhì)平衡研究和體外研究的結(jié)果，應(yīng)考慮使用指針酶強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑進(jìn)行臨床研究，以確認(rèn)和定性主要代謝途徑，并確定具有臨床意義的DDI風(fēng)險(xiǎn)。

ADME（吸收、分布、代謝和排泄）特性決定了在研藥物作為轉(zhuǎn)運(yùn)體底物是否應(yīng)收集體外數(shù)據(jù)。如果藥物的吸收有限或預(yù)期會(huì)以原形藥的形式發(fā)生顯著的肝臟主動(dòng)攝取、膽汁分泌或腎臟主動(dòng)分泌，則在對(duì)患者開始臨床研究前，應(yīng)在體外確定相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體，以避免方案受限。

 在對(duì)患者給藥前，通常應(yīng)獲得在研藥物作為促變藥對(duì)主要細(xì)胞色素P450（CYP）酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體影響的體外數(shù)據(jù)。應(yīng)與原形藥相似地考慮血漿暴露量高或藥理活性顯著的代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)DDI可能性，但這些研究通?？稍陂_發(fā)后期完成，此時(shí)已獲得更多關(guān)于代謝產(chǎn)物暴露量和活性的知識(shí)。

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