口服溶液劑在生產(chǎn)和使用過程中易受到污染，若處方中含糖類等甜味劑，微生物易滋生。美國 Lannett 公司于 2019 年召回了其產(chǎn)品左乙拉西坦口服溶液，原因為枯草芽孢桿菌污染[4]；FDA 在普萘洛爾口服溶液、馬來酸依那普利口服溶液的審評報告中均要求對洋蔥伯克霍爾德菌(Burkholderia cepacia)進行檢測并建立控制策略。

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藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系控制要點以及在委托研發(fā)、注冊申報中的應(yīng)用枯草桿菌(Bacillus subtilis)群危害健康的可能性取決于微生物污染程度、治療劑量和持續(xù)時間、患者的潛在狀況等因素，免疫功能低下的患者可能會發(fā)生嚴重感染。洋蔥伯克霍爾德菌廣泛存在于土壤、植物和人體內(nèi)，能在人與人之間進行傳播，在免疫功能低下患者(如囊性纖維化和慢性肉芽腫病患者)中易引起感染，而且耐多種化學(xué)抑菌劑[5]。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，藥品生產(chǎn)中使用的純化水、治療門診樣品中均檢出洋蔥伯克霍爾德菌，且其為檢出量最高的污染菌。2017 年 5 月 FDA 發(fā)布聲明告知藥物制造商，洋蔥伯克霍爾德菌復(fù)合物在非無菌水性基質(zhì)制劑中存在污染風險[6]。2021 年 9 月 FDA 發(fā)布了《非無菌藥品生產(chǎn)中的微生物質(zhì)量考量》行業(yè)指南草案[7]，闡述了非無菌水性基質(zhì)藥品受洋蔥伯克霍爾德菌和其他微生物污染導(dǎo)致的藥品不良事件、風險及控制。美國藥典(USP 2022)<60～62>章闡述了洋蔥伯克霍爾德菌復(fù)合物試驗、微生物計數(shù)試驗、特定微生物測試等內(nèi)容。

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藥品審評中心(CDE)在《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請前會議藥學(xué)共性問題及相關(guān)技術(shù)要求》《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥Ⅲ期臨床試驗前會議藥學(xué)共性問題及相關(guān)技術(shù)要求(征求意見稿)》 中均要求參照相關(guān)技術(shù)要求對洋蔥伯克霍爾德菌進行研究，制定相應(yīng)的控制策略[8—9]。對于兒童用口服溶液，除要按照 ChP 2020 四部附錄進行微生物限度檢查和控制外，還需對洋蔥伯克霍爾德菌進行檢查和控制。

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ChP 2020 四部通則 1107《非無菌藥物微生物限度標準》中明確要求根據(jù)原輔料及其制劑的特性和用途、制劑生產(chǎn)工藝等因素，對其他可能存在的具有潛在危害的微生物進行檢查。申請人可針對制藥用水等引入洋蔥伯克霍爾德菌的風險進行評估，列入放行質(zhì)量標準或注冊標準。

口服溶液屬于非無菌制劑，對于多劑量口服溶液需模擬臨床實際使用情況，考察使用中的穩(wěn)定性?？疾祉椖堪ㄎ锢砘瘜W(xué)穩(wěn)定性、微生物限度等。研究樣品建議包括穩(wěn)定性試驗?zāi)┢跇悠?。根?jù)研究結(jié)果，在說明書相應(yīng)項下列出使用中的穩(wěn)定性信息，指導(dǎo)臨床合理用藥。