本指導(dǎo)原則闡述了吸入制劑包裝系統(tǒng)和組件生產(chǎn)、使用及質(zhì)量控制的通用要求。吸入制劑包裝系統(tǒng)和組件的管理類別應(yīng)按有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。企業(yè)應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)管 理的理念，結(jié)合吸入制劑的需要、包裝系統(tǒng)和組件本身特性及用途開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)防控。

吸入制劑包裝系統(tǒng)是指容納、保護(hù)和遞送吸入制劑的包裝系統(tǒng)，由直接接觸藥品的包裝組件，以及不與藥品直接接觸但對(duì)藥品有額外保護(hù)性和功能性的組件共同組成。吸入制劑包裝組件指吸入制劑包裝系統(tǒng)中一個(gè)或一組部件，包括藥品包裝容器、給藥裝置、保護(hù)性次級(jí)包裝材料等。

 按照制劑類別，常見(jiàn)的吸入制劑包裝系統(tǒng)包括吸入氣霧劑包裝系統(tǒng)、吸入粉霧劑包裝系統(tǒng)、吸入液體制劑包裝系統(tǒng)和吸入噴霧劑包裝系統(tǒng)。吸入氣霧劑包裝系統(tǒng)通常包括定量閥門、耐壓容器、給藥裝置（如驅(qū)動(dòng)器）、保護(hù)性次級(jí)包裝材料（如鋁箔袋）等。耐壓容器通常為金屬罐，如鋁合金罐和不銹鋼罐，其中鋁合金罐根據(jù)表面處理情況分為無(wú)涂層、有涂層、陽(yáng)極氧化處理、 等離子處理等不同類型。

吸入粉霧劑有多種包裝形式，本指導(dǎo)原則主要適用于膠囊型、泡囊型和貯庫(kù)型吸入粉霧劑。膠囊型吸入粉霧劑包裝系統(tǒng)包括與藥物直接接觸的膠囊和保護(hù)性次級(jí)包裝材料（如藥用復(fù)合硬片和鋁箔袋等），以及使用時(shí)遞送藥物的給藥裝置。泡囊型吸入粉霧劑包裝系統(tǒng)包括與藥物直接接觸的鋁塑泡罩和多個(gè)部件組成的給藥裝置，鋁塑泡罩內(nèi)置于給藥裝置中，必要時(shí)采用保護(hù)性次級(jí)包裝材料（如鋁箔袋）對(duì)整體給藥裝置進(jìn)行包裝。

 貯庫(kù)型吸入粉霧劑包裝系統(tǒng)通常為與藥物直接接觸的藥庫(kù)和多個(gè)部件組成的給藥裝置，藥庫(kù)內(nèi)置于給藥裝置中，必要時(shí)采用保護(hù)性次級(jí)包裝材料（如鋁箔袋）對(duì)整體給藥裝置進(jìn)行包裝。

 吸入液體制劑包裝系統(tǒng)主要有塑料安瓿和保護(hù)性次級(jí)包裝、玻璃注射劑瓶和密封件（如鋁塑組合蓋和膠塞）、玻璃安瓿等多種形式。吸入噴霧劑包裝系統(tǒng)通常為與藥品直接接觸的包裝容器和多個(gè)部件組成的。給藥裝置，使用時(shí)包裝容器內(nèi)置于給藥裝置中。

一、生產(chǎn)要求

吸入制劑包裝系統(tǒng)及其組件的生產(chǎn)和組裝應(yīng)符合相關(guān)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和吸入制劑通則（通則 0111）規(guī)定，確保符合藥用要求。所用組件材料包括塑料、橡膠、金屬、玻璃等類別，應(yīng)符合相應(yīng)材質(zhì)相關(guān)通則生產(chǎn)要求。直接接觸藥品的組件材料應(yīng)不影響藥物的質(zhì)量和安全，需關(guān)注可提取物的研究和控制。

吸入制劑包裝系統(tǒng)中需要精密加工的組件，應(yīng)確保其形狀和尺寸的精密度，具有并保持適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)強(qiáng)度（如符合變形壓力的要求等），需關(guān)注多組件之間的運(yùn)動(dòng)和配合狀態(tài)，確保包裝系統(tǒng)在有效期和使用期內(nèi)的密封性和功能性。

吸入液體制劑和吸入噴霧劑為無(wú)菌制劑，其直接接觸藥品的組件（如塑料安瓿等）的生產(chǎn)和包裝應(yīng)參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)要求執(zhí)行。

二、使用要求

所用組件應(yīng)符合相關(guān)材質(zhì)通則使用要求。必要時(shí)，參照藥包材生物學(xué)評(píng)價(jià)與試驗(yàn)選擇指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則 9651），對(duì)關(guān)鍵組件材料和/或包裝系統(tǒng)進(jìn)行相應(yīng)評(píng)價(jià)和試驗(yàn)。與藥品直接接觸的組件，應(yīng)滿足制劑相容性要求，應(yīng)關(guān)注對(duì)浸出物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和藥物吸附的研究。對(duì)于半滲透性的包裝系統(tǒng)，還應(yīng)對(duì)貼簽中粘合劑和油墨的浸出物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

必要時(shí)，根據(jù)藥品風(fēng)險(xiǎn)程度，參考藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9650）選擇適宜的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，應(yīng)確保滿足藥品對(duì)包裝系統(tǒng)密封性的要求。對(duì)于半滲透性的包裝系統(tǒng)，應(yīng)考察其透氣性和透水性等性能，以及對(duì)藥品質(zhì)量的影響。

結(jié)合吸入制劑通則（通則 0111）的要求對(duì)包裝系統(tǒng)和組件的保護(hù)性、功能性開(kāi)展研究和控制。具有藥物遞送功能的包裝系統(tǒng)或裝置，在有效期和使用期內(nèi)應(yīng)滿足遞送總撳/吸/噴次、遞送劑量均一性等質(zhì)量要求。應(yīng)關(guān)注跌落試驗(yàn)對(duì)給藥裝置性能影響的研究。對(duì)于帶附加功能的阻隔包裝（如保護(hù)性次級(jí)包裝鋁箔袋）、瓶蓋（如阻菌蓋、防篡改蓋）等，需對(duì)其附加功能以及對(duì)藥品的質(zhì)量影響進(jìn)行考察，應(yīng)關(guān)注開(kāi)啟后制劑在有效期內(nèi)的穩(wěn)定性。

吸入粉霧劑包裝系統(tǒng)應(yīng)關(guān)注氣流阻力的影響。膠囊型吸入粉霧劑的膠囊應(yīng)關(guān)注其保護(hù)性和功能性指標(biāo)，包括但不限于吸濕性、排空性、穿刺性能、脆碎度等。泡囊型吸入粉霧劑的鋁塑泡罩需關(guān)注排空性、熱合強(qiáng)度、密封性等。

三、質(zhì)量控制

 1.物理性能

吸入氣霧劑包裝系統(tǒng)應(yīng)包括但不限于定量閥門和耐壓容器外觀、尺寸、重量差異、鑒別（如定量閥門中關(guān)鍵組件材質(zhì)鑒別、耐壓容器的涂層/處理膜層鑒別）、耐壓容器涂層/處理膜層完整性、驅(qū)動(dòng)器形狀、尺寸和關(guān)鍵噴孔參數(shù)等。吸入粉霧劑包裝系統(tǒng)應(yīng)根據(jù)給藥裝置和藥品種類選擇合適的質(zhì)量控制項(xiàng)目，如組件外觀、形狀、尺寸、重量差異、鑒別（如直接接觸藥品的關(guān)鍵組件材質(zhì)鑒別）、配合性能等。

吸入液體制劑包裝系統(tǒng)，如采用半滲透性塑料安瓿，應(yīng)關(guān)注其透氣性和透水性對(duì)藥品的影響，并選擇相應(yīng)的質(zhì)量控制項(xiàng)目。

吸入噴霧劑包裝系統(tǒng)應(yīng)包括但不限于其外觀、形狀、尺寸、鑒別（如直接接觸藥品的關(guān)鍵組件材質(zhì)鑒別等）、配合性能等。

 2.化學(xué)性能

直接接觸藥品的組件應(yīng)關(guān)注溶出物對(duì)藥品的安全風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)可按照藥包材溶出物測(cè)定法（通則 4204）制定合適的溶出物試驗(yàn)項(xiàng)目及指標(biāo)?？蓞⒄?ICH 元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則 Q3D，根據(jù)不同材料及生產(chǎn)工藝，識(shí)別已知或潛在元素雜質(zhì)的來(lái)源，結(jié)合藥品質(zhì)量要求，對(duì)其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，必要時(shí)照藥包材元素雜質(zhì)測(cè)定法（通則 4214）檢查。

3.使用性能

吸入氣霧劑包裝系統(tǒng)需要對(duì)耐壓容器進(jìn)行耐壓性能的檢測(cè)，觀察容器是否發(fā)生變形、泄漏以及破裂。對(duì)包裝系統(tǒng)通道暢通性進(jìn)行檢測(cè)，用于評(píng)價(jià)定量閥門、耐壓容器和驅(qū)動(dòng)器的配合性及定量閥門通道暢通性。

吸入粉霧劑包裝系統(tǒng)應(yīng)對(duì)其給藥裝置氣流阻力、防塵罩開(kāi)合阻力、效期內(nèi)撳壓或使用阻力進(jìn)行質(zhì)量控制。膠囊型吸入粉霧劑還應(yīng)控制膠囊的排空性、穿刺性能、脆碎度等質(zhì)量參數(shù)。泡囊型吸入粉霧劑還應(yīng)控制鋁塑泡罩的排空性、熱合強(qiáng)度、密封性等質(zhì)量參數(shù)。

吸入氣霧劑和吸入噴霧劑，需要考察定量閥門的噴射重量均一性和閥門耐受撳次。吸入液體制劑和吸入噴霧劑包裝系統(tǒng)應(yīng)考慮不溶性微粒對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)可按照藥包材不溶性微粒測(cè)定法（通則 4206）制定控制要求。

 4.微生物控制

參照藥包材微生物檢測(cè)指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則 9653）對(duì)包裝系統(tǒng)或組件的微生物限度、生物負(fù)載或無(wú)菌進(jìn)行控制，確保包裝系統(tǒng)滿足吸入制劑的要求。

四、包裝與貯藏

吸入制劑包裝系統(tǒng)組件的包裝應(yīng)符合藥用要求，保存于干燥、清潔處。

起草單位：四川省藥品檢驗(yàn)研究院（四川省醫(yī)療器械檢測(cè)中心）、成都中醫(yī)藥大

學(xué)

聯(lián)系電話：028-64020264

參與單位：海南美康達(dá)藥業(yè)有限公司、成都砥睿醫(yī)藥科技有限公司、上海華瑞氣

霧劑有限公司、阿普塔（中國(guó)）投資有限公司、上海上藥信誼藥廠有限公司、億

索智能科技（上海）有限公司、蘇州森恩博醫(yī)療科技有限公司

吸入制劑包裝系統(tǒng)指導(dǎo)原則起草說(shuō)明

一、制修訂的目的和意義

吸入制劑是吸入氣霧劑、吸入粉霧劑、吸入噴霧劑、吸入液體制劑等劑型的統(tǒng)稱，每種劑型均有特定的包裝形式，包括金屬罐、定量閥門、精密注塑件等多種組件，涉及金屬、橡膠、塑料、玻璃等多種材質(zhì)。近年來(lái)吸入制劑技術(shù)發(fā)展迅速，臨床需求激增，技術(shù)審評(píng)體系日趨完善，但缺乏系統(tǒng)的吸入制劑包裝系統(tǒng)指導(dǎo)原則用于指導(dǎo)上下游企業(yè)的研發(fā)、生產(chǎn)、使用和質(zhì)量控制。根據(jù)藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系的整體規(guī)劃和編制思路，制定吸入制劑包裝系統(tǒng)指導(dǎo)原則，明確包裝系統(tǒng)和組件的定義、組成、生產(chǎn)要求、使用要求和質(zhì)量要求，強(qiáng)調(diào)運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理理念，結(jié)合生產(chǎn)企業(yè)和制劑企業(yè)對(duì)包裝系統(tǒng)的不同預(yù)期用途和預(yù)期特性，建立有針對(duì)性的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行質(zhì)量控制。

二、制修訂的總體思路

 構(gòu)成吸入制劑包裝系統(tǒng)的組件種類和材質(zhì)復(fù)雜，不同組件與藥物制劑相互作用程度不同，在包裝系統(tǒng)中發(fā)揮的作用和風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)也各不相同。本指導(dǎo)原則對(duì)各包裝系統(tǒng)的組件構(gòu)成進(jìn)行介紹，提出生產(chǎn)、使用、質(zhì)量控制過(guò)程中應(yīng)滿足的相關(guān)要求和應(yīng)關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，以需求分析和風(fēng)險(xiǎn)分析為依據(jù)，制定科學(xué)合理的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制手段，從而確保藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。

三、需重點(diǎn)說(shuō)明的內(nèi)容

本指導(dǎo)原則不包括包裝系統(tǒng)外增加的配件如計(jì)數(shù)器、儲(chǔ)霧罐等。吸入制劑包裝系統(tǒng)和組件的管理類別涵蓋包材、醫(yī)療器械和輔料，本指導(dǎo)原則僅闡述吸入制劑包裝系統(tǒng)生產(chǎn)、使用及質(zhì)量控制的通用要求，包裝系統(tǒng)和組件的管理類別應(yīng)按有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。生產(chǎn)要求是對(duì)包裝組件和系統(tǒng)生產(chǎn)的基本要求。使用要求是指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇和使用包裝系統(tǒng)過(guò)程中應(yīng)關(guān)注和考察的質(zhì)量屬性。質(zhì)量控制分別從物理性能、化學(xué)性能、使用性能和微生物控制 4 個(gè)方面闡述。

由于吸入制劑包裝系統(tǒng)及組件繁多，制劑技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步也將加速包裝系統(tǒng)的變化和更新，難以針對(duì)每種組件、材質(zhì)給出具體的、明確的檢測(cè)方法和質(zhì)控參數(shù)，本指導(dǎo)原則鼓勵(lì)吸入制劑包裝系統(tǒng)及組件供需雙方根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理要求，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，建立合理的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量協(xié)議。