一、概述

口服溶液劑系指原料藥溶解于適宜溶劑中制成的供口服的澄清液體制劑。口服溶液劑通常具有劑量分布均勻、給藥劑量靈活、患者順應(yīng)性好等特點，部分品種服用時還可酌情加入水或飲料中，尤其適用于有吞咽困難的老人、兒童等患者。

本指導(dǎo)原則適用于有參比制劑的化學(xué)藥品仿制藥口服溶液劑。需要說明的是，本文所述的口服溶液劑活性成分一般為小分子化合物，對于復(fù)雜大分子化合物等特殊情形，需要視具體情況綜合考慮。糖漿劑可參考本指導(dǎo)原則進行研究。

本指導(dǎo)原則結(jié)合口服溶液劑的劑型特點，提出仿制藥開發(fā)過程中藥學(xué)研究的技術(shù)要求，旨在為該類藥品的研發(fā)提供技術(shù)指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則未提及的一般性問題，可以參照已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則或技術(shù)要求執(zhí)行。本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點和認識，隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥物研究技術(shù)要求的提高，本指導(dǎo)原則將不斷修訂完善。

二、基本考慮

申請人應(yīng)按照國家藥監(jiān)局發(fā)布的《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序》科學(xué)選擇參比制劑，參照本指導(dǎo)原則和國內(nèi)外其他相關(guān)指導(dǎo)原則開展仿制藥與參比制劑的藥學(xué)對比研究工作。

口服溶液劑的規(guī)格應(yīng)明確裝量與活性成分含量（如XXml:XXmg）。仿制藥的活性成分濃度應(yīng)與參比制劑保持一致，裝量原則上應(yīng)與參比制劑保持一致。

三、處方工藝

（一）處方

在處方開發(fā)過程中，申請人應(yīng)結(jié)合參比制劑的質(zhì)量研究概況，以產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性為考察指標(biāo)，對輔料的種類和用量進行充分的研究。如果申請豁免人體生物等效性試驗，應(yīng)參照本指導(dǎo)原則第八部分要求進行處方開發(fā)。各輔料的種類和用量應(yīng)提供充分的依據(jù)，同時需符合口服用途的要求。所用輔料如果為混合物，應(yīng)明確其組成成分以及各成分的含量范圍。同時應(yīng)關(guān)注輔料的種類和用量還需符合特定治療人群的要求，符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，例如對于兒童患者，香精類矯味劑中可能含有的乙醇等可能會造成嚴重的不良反應(yīng)。處方中如需加入抑菌劑，應(yīng)按照中國藥典通則要求進行抑菌效力試驗，以保證抑菌劑的用量符合微生物控制要求。過量投料建議參考 ICH Q8 的相關(guān)要求。

（二）生產(chǎn)工藝

1、工藝開發(fā)與研究

口服溶液劑具有易發(fā)生降解、微生物污染風(fēng)險高的特點，應(yīng)結(jié)合制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（例如，性狀、pH 值、澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量、抑菌劑含量、抗氧劑含量、微生物限度等）進行生產(chǎn)工藝開發(fā)。應(yīng)采取適宜的措施控制產(chǎn)品中的微生物負荷并保證貯藏過程中穩(wěn)定，通過工藝驗證擬定合理的生產(chǎn)時長。根據(jù)制劑處方和生產(chǎn)工藝并基于風(fēng)險評估結(jié)果（例如，處方中含有較高比例的醇類、工藝存在長時間的高溫攪拌溶解等），參考相關(guān)指導(dǎo)原則酌情進行過濾器、管路類（如硅膠管）及密封件等直接接觸藥液組件的相容性研究。

2、工藝控制和工藝驗證

基于工藝研究結(jié)果，確定工藝控制要求，如配液參數(shù)（原輔料加入順序、配液溫度、攪拌轉(zhuǎn)速與時間）、灌裝參數(shù)（裝量控制范圍、灌裝速度等）等。明確關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)。

應(yīng)建立適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)對中間產(chǎn)品（例如，配制后的藥液）進行控制。應(yīng)提供生產(chǎn)工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。

3、批量

注冊批樣品批量參照已發(fā)布的《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》執(zhí)行。

四、原料藥與輔料

（一）原料藥

申請人應(yīng)結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝，根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則和藥典標(biāo)準(zhǔn)，對原料藥的質(zhì)量進行充分研究與評估，制定合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（應(yīng)包含微生物限度控制等），以滿足口服溶液劑的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制要求。

（二）輔料

口服溶液劑輔料的主要作用是改善原料藥溶解度、提高藥物穩(wěn)定性、改良適口性等。除特殊情況外，輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于現(xiàn)行中國藥典的要求。申請人應(yīng)關(guān)注輔料中雜質(zhì)可能引入的安全性風(fēng)險或?qū)Ξa(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。例如，甘油、丙二醇等中可能含有的二甘醇及乙二醇等可能引起嚴重的不良反應(yīng)。

五、包裝材料與量取裝置

（一）包裝材料

仿制藥包裝材料建議與參比制劑一致。如不一致，需提供充分的依據(jù)。

（二）量取裝置

多劑量包裝的口服溶液劑，通常在包裝中配備量取裝置，如量杯、滴管或注射器等，所采用的量取裝置應(yīng)充分考慮使用時的便利性與安全性。仿制藥量取裝置建議與參比制劑一致。量取裝置應(yīng)標(biāo)明液體劑量單位（例如毫升），刻度單位應(yīng)與說明書中的用量單位一致，以防止錯誤量取帶來的安全性風(fēng)險。申請人應(yīng)根據(jù)說明書用法用量選擇合理的量取裝置，量取裝置的量取量盡可能適用于所有的推薦劑量，不應(yīng)明顯大于說明書中的最大給藥劑量，還應(yīng)能準(zhǔn)確量取說明書中的最小給藥劑量。應(yīng)根據(jù)說明書中的用法用量合理設(shè)計試驗，對量取裝置進行給藥劑量準(zhǔn)確性研究。

（三）相容性研究

口服溶液劑存在與包裝材料發(fā)生相互作用的風(fēng)險。因此，申請人應(yīng)在風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上，進行包裝材料相容性研究，風(fēng)險評估因素包括處方組成、包裝材質(zhì)等。例如，處方中含有醇類或其他助溶劑，與塑料和彈性體材質(zhì)包裝材料產(chǎn)生相互作用的風(fēng)險較高，應(yīng)進行相容性研究。相容性研究的思路和方法可參考《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等。

六、質(zhì)量研究與控制

根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP）確立制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），進行針對性研究?？诜芤簞┑?CQA 通常包括但不限于以下研究：性狀、鑒別、pH 值、澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、裝量、微生物限度、抑菌劑和含量等項目。對于口服滴劑，通常還應(yīng)包含滴液速度和滴液均勻度。仿制藥應(yīng)與參比制劑進行全面的質(zhì)量對比研究，且質(zhì)量不低于參比制劑。由于口服溶液劑處方中輔料種類通常較多，且為溶液狀態(tài)，其雜質(zhì)譜通常較固體制劑更加復(fù)雜，需特別關(guān)注原料藥在溶液狀態(tài)下可能形成的降解產(chǎn)物、原料藥與輔料的反應(yīng)產(chǎn)物。存在異構(gòu)體情況的化合物，在溶液狀態(tài)可能易發(fā)生消旋或異構(gòu)化，應(yīng)關(guān)注異構(gòu)體雜質(zhì)的研究。應(yīng)參照 ICH M7、ICH Q3D 等相關(guān)指導(dǎo)原則，通過科學(xué)和基于風(fēng)險的評估對潛在致突變雜質(zhì)和元素雜質(zhì)進行研究，并制定合理的控制策略。

對于水性基質(zhì)的口服溶液劑，除了按照中國藥典要求進行微生物限度檢查和控制外，還應(yīng)對洋蔥伯克霍爾德菌群進行風(fēng)險評估和研究，根據(jù)研究結(jié)果制定適當(dāng)?shù)目刂撇呗裕匾獣r訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

七、穩(wěn)定性研究

申請人應(yīng)參照 ICH Q1、《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等開展穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性研究內(nèi)容一般包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應(yīng)進行中間條件試驗。應(yīng)結(jié)合參比制劑的貯藏條件合理設(shè)置穩(wěn)定性研究考察條件。結(jié)合藥液與包裝材料的接觸情況，

設(shè)置合理的放置方式，例如正放和倒置（或平放）。應(yīng)考察在貯藏過程中易發(fā)生變化的、可能影響制劑質(zhì)量、安全性和/或有效性的項目，如性狀、pH 值、澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度等。如處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還需考察上述輔料含量的變化情況。對采用半滲透性容器包裝的水性基質(zhì)的口服溶液劑，應(yīng)進行低相對濕度條件下的穩(wěn)定性考察，除常規(guī)考察指標(biāo)外，還應(yīng)包括失水率，放置條件應(yīng)符合穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則要求。低溫下可能不穩(wěn)定的口服溶液劑，應(yīng)進行低溫試驗或凍融試驗。多劑量包裝的口服溶液劑需提供使用中穩(wěn)定性研究資料。建議盡可能采用近效期樣品或所遞交穩(wěn)定性研究最后一個時間點的樣品，結(jié)合說明書用法用量，模擬藥物實際使用過程進行研究?？疾彀ɡ砘再|(zhì)、微生物限度等在內(nèi)的關(guān)鍵指標(biāo)的變化情況，研究結(jié)果應(yīng)能支持產(chǎn)品開啟后的使用中穩(wěn)定性。根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果，結(jié)合參比制劑貯藏條件確定仿制藥的貯藏條件。仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于參比制劑。

八、人體生物等效性試驗豁免的考慮

根據(jù)《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，當(dāng)仿制藥與參比制劑處方中均不含有可能顯著影響藥物吸收或生物利用度的輔料時，仿制藥可以豁免人體生物等效性試驗。當(dāng)參比制劑處方中含有可能顯著影響藥物吸收或生物利用度的輔料時（例如，糖醇類、表面活性劑等），如果仿制藥申請豁免人體生物等效性試驗，則這類輔料的種類應(yīng)與參比制劑保持一致，用量與參比制劑相似（參比制劑同種輔料用量的±10%范圍內(nèi)，可能影響吸收輔料的累積差異應(yīng)在 10%范圍內(nèi)），提供相關(guān)詳細研究資料。

來源：CDE

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