一、概述

胰島素類(lèi)藥物包括人胰島素及胰島素類(lèi)似物。根據(jù)作用時(shí)間的長(zhǎng)短，胰島素類(lèi)藥物通常分為速效胰島素、短效胰島素、中效胰島素以及長(zhǎng)效胰島素，其中前兩類(lèi)又稱(chēng)為餐時(shí)胰島素，主要用于控制餐后血糖水平；后兩類(lèi)稱(chēng)為基礎(chǔ)胰島素，主要用于控制非進(jìn)餐狀態(tài)的基礎(chǔ)血糖水平。上述胰島素類(lèi)藥物在臨床上可單獨(dú)使用，也有用速效/短效胰島素和中效/長(zhǎng)效胰島素（雙相）按照各種比例混合使用或者以預(yù)混制劑的形式使用。

隨著胰島素類(lèi)藥物的廣泛應(yīng)用，近年來(lái)新型胰島素制劑逐漸成為研發(fā)的熱點(diǎn)。不同胰島素類(lèi)藥物的區(qū)別主要是藥代動(dòng)力學(xué)（ Pharmacokinetics,PK ） 和 藥效動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics,PD）差異。正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)由于能很好地排除內(nèi)源性胰島素的影響，客觀反映外源性胰島素類(lèi)藥物的 PK 和 PD 特點(diǎn)，目前在胰島素類(lèi)藥物的臨床評(píng)價(jià)中成為國(guó)際公認(rèn)的可靠方法。

在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 2022 年 1 月發(fā)布的《每日一次基礎(chǔ)胰島素生物類(lèi)似藥臨床研究設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》和 2022年 2 月發(fā)布的《生物類(lèi)似藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》基礎(chǔ)上，結(jié)合胰島素類(lèi)藥物的特點(diǎn)和國(guó)外相關(guān)指導(dǎo)原則的建議制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則主要涉及采用正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)評(píng)價(jià)胰島素類(lèi)藥物的 PK 和 PD 特征，適用于胰島素類(lèi)藥物的臨床評(píng)價(jià)，對(duì)于每周一次的長(zhǎng)效胰島素類(lèi)藥物的 PK 和 PD 研究設(shè)計(jì)，可與藥審中心進(jìn)行溝通交流。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門(mén)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新，應(yīng)用本指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)和實(shí)施研究時(shí)，還請(qǐng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Clinical Practice ,GCP)、人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì) (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticalsfor Human Use ,ICH)和其他國(guó)內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則未盡事宜，鼓勵(lì)申請(qǐng)人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。

二、正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)的基本原理

根據(jù)研究目的的不同，葡萄糖鉗夾技術(shù)分為高葡萄糖鉗夾、正葡萄糖鉗夾、低葡萄糖鉗夾。其中正萄糖鉗夾試驗(yàn)是目前公認(rèn)的評(píng)估胰島素 PK 和 PD 特征的最好方法，被廣泛應(yīng)用于胰島素類(lèi)藥物的臨床評(píng)價(jià)。在正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)中，血中胰島素濃度升高（通過(guò)外源性給予受試或非受試胰島素制劑）所導(dǎo)致的降血糖作用被不斷調(diào)整的葡萄糖輸注速率所拮抗，從而使內(nèi)源性胰島素分5泌被有效地抑制，同時(shí)血糖水平被 "鉗制 "在一個(gè)預(yù)先確定的目標(biāo)范圍。給予受試胰島素藥物后，一方面可通過(guò)檢測(cè)血漿或血清中受試藥物濃度隨時(shí)間的變化描述其 PK 特征；另一方面可通過(guò)在鉗夾試驗(yàn)中為保持血糖濃度穩(wěn)定在目標(biāo)范圍所需的葡萄糖輸注速率（GIR）變化描述其 PD 特征。正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)的實(shí)施方法有兩種，即全自動(dòng)方法與人工方法。前者采用經(jīng)驗(yàn)證的自動(dòng)正葡萄糖鉗夾儀通過(guò)閉環(huán)系統(tǒng)持續(xù)自動(dòng)檢測(cè)血糖，并根據(jù)實(shí)測(cè)血糖值與目標(biāo)血糖值的差距經(jīng)電腦程序每分鐘自動(dòng)調(diào)整 GIR 以維持血糖水平的穩(wěn)定。后者一般根據(jù)預(yù)期 PK 和 PD 特征和胰島素的特性每 2.5分鐘~30 分鐘人工采血測(cè)定一次血糖，使用經(jīng)驗(yàn)證的儀器檢測(cè)血糖濃度，并根據(jù)血糖檢測(cè)值及研究者經(jīng)驗(yàn)調(diào)整 GIR，以盡可能維持血糖在目標(biāo)血糖值附近。

三、正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（一）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

根據(jù)不同的試驗(yàn)?zāi)康?，結(jié)合胰島素類(lèi)藥物的作用特點(diǎn)，可采用單次皮下注射給藥后或多次皮下注射給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行鉗夾試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)，研究中盡可能采用盲法設(shè)計(jì)。對(duì)于生物等效性研究，建議采用交叉設(shè)計(jì)。最好在同一個(gè)鉗夾試驗(yàn)中同時(shí)研究胰島素類(lèi)藥物的 PK 特征和 PD 特征。

（二）研究人群

正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)中，可根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康牟煌?，選擇對(duì)胰島素敏感的健康受試者或 1 型糖尿?。?/span>T1DM）患者等作為研究人群。受試者的年齡建議為 18~45 歲，體重男性≥50 kg，女性≥45 kg，身體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 19.0～26.0 kg/m2。

1、選擇健康受試者為研究對(duì)象：

優(yōu)點(diǎn)：1）受試者招募難度以及管理難度較??；2）鉗夾試驗(yàn)耗時(shí)較短，操作相對(duì)較簡(jiǎn)單；3）健康受試者外周胰島素敏感性的差異較小。

缺點(diǎn)：內(nèi)源性胰島素分泌不能完全被抑制。特別是在質(zhì)量控制欠佳的鉗夾試驗(yàn)中，如果血糖水平波動(dòng)較大，則會(huì)導(dǎo)致受試者內(nèi)源性胰島素分泌波動(dòng)較大，影響受試胰島素類(lèi)藥物的 PD 數(shù)據(jù)。當(dāng)以健康人作為研究對(duì)象時(shí)，應(yīng)盡可能減少內(nèi)源性胰島素分泌及肝糖輸出對(duì)胰島素類(lèi)藥物的PK 和PD數(shù)據(jù)的影響。

2、選擇 T1DM 患者為研究對(duì)象：

 優(yōu)點(diǎn)：由于 T1DM 患者自身胰島b細(xì)胞功能?chē)?yán)重受損，故受試者內(nèi)源性胰島素分泌對(duì)胰島素類(lèi)藥物的 PK 和 PD 數(shù)據(jù)影響較小。

 缺點(diǎn)：1）試驗(yàn)前需根據(jù)胰島素類(lèi)藥物的類(lèi)型（如長(zhǎng)效、速效）不同，更換或調(diào)整受試者原有胰島素治療方案。但這可能導(dǎo)致受試者空腹血糖顯著升高，且有可能增加夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn), 增加試驗(yàn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)；2）鉗夾試驗(yàn)的操控難度較大且耗時(shí)；3）T1DM 受試者的胰島素敏感性個(gè)體間差異較大，有可能影響胰島素類(lèi)藥物的 PD 數(shù)據(jù)；4）T1DM 受試者的招募難度大。綜上，可根據(jù)鉗夾試驗(yàn)的目的以及所研究的胰島素類(lèi)藥物的 PK 和 PD 特征合理選擇研究對(duì)象。

 （三）受試者的準(zhǔn)備

在正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)開(kāi)始前 1 日，受試者需避免劇烈運(yùn)動(dòng)，避免攝入可能影響研究藥物的食物（如酒精、含咖啡因的飲料等）及藥物，戒煙，保持良好的膳食及作息習(xí)慣，避免精神緊張及過(guò)度勞累。研究對(duì)象應(yīng)禁食（至少 8 小時(shí)）后進(jìn)行鉗夾試驗(yàn)，并在整個(gè)鉗夾試驗(yàn)過(guò)程中保持禁食，以避免對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。在鉗夾試驗(yàn)過(guò)程中，受試者應(yīng)采用臥位或半臥位休息，保持情緒穩(wěn)定。如果受試者為 T1DM 患者，在保障受試者安全的情況下應(yīng)采取更換胰島素制劑等適宜的措施，以減少受試者在試驗(yàn)前最后一次注射胰島素后的殘留效應(yīng)。

（四）鉗夾試驗(yàn)方法的選擇與實(shí)施

目前多采用無(wú)靜脈胰島素輸注的正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)或小劑量胰島素靜脈輸注的高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)胰島素類(lèi)藥物的 PK 和 PD 特征。

1、選擇健康受試者為研究對(duì)象：

當(dāng)以健康人作為受試者研究速效/短效胰島素類(lèi)藥物時(shí)，如果采用無(wú)靜脈胰島素輸注的正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)，其目標(biāo)血糖值應(yīng)嚴(yán)格控制在低于受試者自身空腹血糖水平以盡可能抑制內(nèi)源性胰島素分泌。如果采用高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)，則在受試胰島素類(lèi)藥物給藥前，需持續(xù)靜脈輸注小劑量速效或短效胰島素以抑制內(nèi)源性胰島素分泌，并同時(shí)輸注葡萄糖液以維持血糖水平于預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)值（如 4.5-5.5mmol/L），待GIR穩(wěn)定達(dá)平臺(tái)后再注射受試胰島素類(lèi)藥物，并在其后的鉗夾試驗(yàn)中繼續(xù)維持血糖于目標(biāo)值附近。以健康人作為受試者研究中效/長(zhǎng)效胰島素類(lèi)藥物時(shí)，建議最好采用無(wú)靜脈胰島素輸注的正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)，因?yàn)樵谝葝u素持續(xù)靜脈輸注的鉗夾試驗(yàn)中，隨著靜脈輸注胰島素的時(shí)間延長(zhǎng)，外周組織對(duì)胰島素的敏感性增加，這會(huì)導(dǎo)致GIR 增加，有可能改變中效/長(zhǎng)效胰島素類(lèi)藥物的后期 PD參數(shù)，高估受試胰島素類(lèi)藥物的藥效學(xué)數(shù)據(jù)。盡管在鉗夾試驗(yàn)中使用生長(zhǎng)抑素能更好地抑制健康受試者內(nèi)源性胰島素、胰高血糖素和生長(zhǎng)激素分泌，但由于其耐受性問(wèn)題以及鉗夾試驗(yàn)結(jié)束后的低血糖問(wèn)題，一般不推薦使用。此外，使用生長(zhǎng)抑素后會(huì)使胰島素的清除率降低約20%，從而人為地延長(zhǎng)了受試胰島素類(lèi)藥物的作用時(shí)間。

2、選擇 T1DM 患者為研究對(duì)象：

如果以 T1DM 患者作為受試者，應(yīng)根據(jù)患者原治療方案中胰島素的作用時(shí)間，在受試胰島素類(lèi)藥物給藥前適時(shí)提前調(diào)整原胰島素治療方案，以避免對(duì)受試胰島素類(lèi)藥物 PK 和PD 數(shù)據(jù)的影響（殘留效應(yīng)）。在受試胰島素類(lèi)藥物給藥前至少 4-6 小時(shí)即開(kāi)始靜脈輸注短效或速效胰島素，必要時(shí)靜脈輸注葡萄糖液，以維持血糖水平在目標(biāo)值（如 5.5 mmol/l）附近。在受試胰島素類(lèi)藥物給藥前至少 1 小時(shí)鉗夾試驗(yàn)應(yīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，停止靜脈輸注胰島素后皮下注射受試胰島素類(lèi)藥物。給藥后當(dāng)血糖水平較目標(biāo)值下降超過(guò)約 0.28mmol/L 時(shí)，開(kāi)始正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)。

（五）胰島素的劑量選擇

鉗夾試驗(yàn)中受試胰島素類(lèi)藥物的劑量最好在臨床常規(guī)使用的合理范圍內(nèi)。通常情況下，試驗(yàn)中常用的胰島素類(lèi)藥物的劑量為：速效/短效胰島素 0.2～0.3U/kg，中效胰島素0.3～0.4U/kg，長(zhǎng)效胰島素（每日一次基礎(chǔ)胰島素）0.4～0.6U/kg。較高的胰島素劑量通常會(huì)獲得更可靠的 PD 參數(shù)，從而減少 PD 變異性。此外，較高劑量胰島素吸收入血后所產(chǎn)生的血胰島素水平預(yù)計(jì)位于胰島素劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)的陡峭部分，這有助于選擇合適的劑量進(jìn)行后期劑量探索研究。但如果所選擇的受試胰島素類(lèi)藥物的劑量超出了臨床上多數(shù) 1 型或 2型糖尿病常用的劑量范圍，則該試驗(yàn)中所獲得的 PK 和 PD 參數(shù)外推至臨床糖尿病患者時(shí)需謹(jǐn)慎。

 （六）鉗夾試驗(yàn)的目標(biāo)血糖值

在健康受試者中進(jìn)行的正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)，其目標(biāo)血糖值通常應(yīng)低于受試者空腹血糖值（如較空腹血糖值降低0.3mmol/L，或較空腹血糖降低 10%）。如果采用高胰島素 -正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)，其目標(biāo)血糖值可選擇在 4.5-5.5mmol/L。在 T1DM 患者中進(jìn)行的鉗夾試驗(yàn)，血糖濃度通常維持在 5.5 mmol/L 左右。在鉗夾試驗(yàn)中，應(yīng)預(yù)先確定可接受的實(shí)際血糖水平與目標(biāo)血糖值的偏差范圍（如±10%）。對(duì)于健康受試者，試驗(yàn)中血糖水平不能低于 3.3 mmol/L，因?yàn)檫@可能導(dǎo)致腎上腺素、胰高血糖素、皮質(zhì)醇、生長(zhǎng)激素等升糖激素的分泌，使外周組織對(duì)胰島素敏感性迅速而顯著地降低，從而影響到所研究的胰島素類(lèi)藥物的時(shí)間作用曲線(xiàn)。對(duì)于 T1DM 患者，試驗(yàn)中血糖水平不能低于 3.9mmol/l。

 （七）鉗夾試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間

應(yīng)提供選擇鉗夾試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間的理由。鉗夾試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間需要考慮到受試胰島素類(lèi)藥物的已知作用時(shí)間及其劑量依賴(lài)性（胰島素類(lèi)藥物的劑量對(duì)胰島素作用時(shí)間的影響）。對(duì)于健康受試者，在鉗夾試驗(yàn)中受試胰島素類(lèi)藥物作用時(shí)間可定義為從注射胰島素到 GIR 恢復(fù)到基線(xiàn)或預(yù)定值（如 0.5mg/kg/min）的時(shí)間且血糖穩(wěn)定至少 30分鐘以上；對(duì)于糖尿病患者則可定義為無(wú)葡萄糖輸注的情況下血糖值超過(guò)預(yù)定閾值的時(shí)間（如 8.3-13.9mmol/L）且持續(xù)30 分鐘以上。一般而言，速效胰島素類(lèi)藥物的鉗夾試驗(yàn)時(shí)間是 8 到 10小時(shí)，短效胰島素類(lèi)藥物的鉗夾試驗(yàn)時(shí)間是 10 到 12 小時(shí)。對(duì)于中效和長(zhǎng)效胰島素類(lèi)藥物（每日一次基礎(chǔ)胰島素），建議鉗夾試驗(yàn)的時(shí)間至少為 24 小時(shí)。

 （八）鉗夾試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

鉗夾試驗(yàn)的質(zhì)量直接關(guān)系到胰島素類(lèi)藥物 PK 和 PD 數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。鉗夾試驗(yàn)過(guò)程中的血糖水平是否穩(wěn)定在靶目標(biāo)附近以及血C肽水平是否被抑制到可接受的范圍是評(píng)估鉗夾試驗(yàn)質(zhì)量的兩項(xiàng)主要指標(biāo)。對(duì)于 T1DM 患者，不涉及到血 C肽水平的評(píng)估。在正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)中應(yīng)力求將血糖盡可能穩(wěn)定在一個(gè)狹窄的正常范圍，以達(dá)到以下兩個(gè)目的：

1、避免血糖降低所導(dǎo)致的升糖激素分泌及由此引起的機(jī)體胰島素敏感性改變；

2、避免血糖升高所刺激的內(nèi)源性胰島素分泌。由于血糖檢測(cè)的間隔時(shí)間不同、取樣測(cè)定血糖水平和調(diào)整 GIR 之間固有的時(shí)間延遲、以及受試者血糖水平對(duì) GIR 變化所作出反應(yīng)的延遲等因素的影響，鉗夾試驗(yàn)中實(shí)際的血糖值通常不符合預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)血糖值，而是圍繞該目標(biāo)值上下波動(dòng)。鉗夾試驗(yàn)可通過(guò)評(píng)估在試驗(yàn)中實(shí)際血糖值距目標(biāo)血糖值波動(dòng)的大小以及持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短來(lái)判斷其質(zhì)量。一般而言，在鉗夾試驗(yàn)中，實(shí)際血糖值越接近目標(biāo)血糖值，則鉗夾試驗(yàn)的質(zhì)量越高。鉗夾試驗(yàn)中實(shí)際血糖值短時(shí)間小幅度偏離靶值不可避免，對(duì)受試胰島素類(lèi)藥物的 PD 值影響不大。但長(zhǎng)時(shí)間大幅度偏離血糖靶值的鉗夾試驗(yàn)中所獲得的受試胰島素類(lèi)藥物的 PD 數(shù)據(jù)可靠性較差。建議使用：

（1）血糖變異系數(shù)（CVBG）來(lái)評(píng)價(jià)鉗夾試驗(yàn)的精確性，即每次鉗夾試驗(yàn)中所測(cè)的全部血糖值的標(biāo)準(zhǔn)差與均數(shù)的比值，以反映鉗夾試驗(yàn)中血糖的波動(dòng)大小，其計(jì)算公式如下：血糖值標(biāo)準(zhǔn)差/血糖值均值×100%。一般而言，鉗夾試驗(yàn)的 CVBG 最好不超過(guò) 5%。

（2）：血糖偏離靶值的幅度（如血糖距靶值的絕對(duì)偏移度均值，Mean absolute relative difference ，MARD）來(lái)評(píng)價(jià)鉗夾試驗(yàn)的準(zhǔn)確性，該指標(biāo)可反映整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中鉗夾血糖值距靶值的波動(dòng)情況。MARD（%）的計(jì)算公式如下：其中 BGi 為鉗夾試驗(yàn)中各點(diǎn)的實(shí)測(cè)血糖值，Target 代表本次鉗夾試驗(yàn)設(shè)定的血糖靶值，n 代表本次鉗夾試驗(yàn)中所檢測(cè)的血糖個(gè)數(shù)。鉗夾試驗(yàn)中給藥后血清 C-肽水平較基線(xiàn) C 肽水平的變化也是鉗夾試驗(yàn)重要的質(zhì)控指標(biāo)。胰島 ? 細(xì)胞分泌囊泡中的胰島素原在蛋白水解酶的作用下分解為胰島素與 C 肽，C 肽與胰島素以等分子量釋放并進(jìn)入門(mén)靜脈。在鉗夾試驗(yàn)中通常使用血 C 肽水平評(píng)估受試者內(nèi)源性胰島素分泌的抑制情況。理想情況下，給藥后的 C 肽水平應(yīng)持續(xù)低于給藥前的基線(xiàn)水平（通常采用給藥前的 2-3 個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)的 C 肽均值作為此次鉗夾試驗(yàn)的 C 肽基線(xiàn)值）并達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。生理狀態(tài)下內(nèi)源性胰島素呈脈沖式分泌，給藥后 C 肽值可圍繞基線(xiàn)值小幅度波動(dòng)，但上升幅度最高不應(yīng)超過(guò)其基線(xiàn)值的 50%。如果出現(xiàn)給藥后 C 肽值超過(guò)基線(xiàn)值 50%的情況，此次鉗夾試驗(yàn)所獲得的 PD 數(shù)據(jù)需慎重納入統(tǒng)計(jì)，建議進(jìn)行敏感性分析。研究者在總結(jié)報(bào)告中應(yīng)對(duì)反應(yīng)鉗夾試驗(yàn)質(zhì)量的數(shù)據(jù)如CVBG、MARD、給藥后 C 肽水平較基線(xiàn)值的變化等進(jìn)行評(píng)估和討論。

（九）研究終點(diǎn)及評(píng)價(jià)

1、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征，以胰島素類(lèi)藥物的生物等效性試驗(yàn)（BE）為例：速效和短效胰島素類(lèi)藥物，應(yīng)選擇 AUC(0-t)、AUC(0-∞)和Cmax作為主要終點(diǎn)，可選擇部分有意義時(shí)間段 AUC（對(duì)相應(yīng)的胰島素有意義）及相應(yīng)的到達(dá)時(shí)間、tmax和 t1/2作為次要終點(diǎn)。中效胰島素類(lèi)藥物的主要終點(diǎn)可選擇 AUC(0-T)和 Cmax，次要終點(diǎn)可選擇 AUC(0-t)、AUC(0-∞)、部分有意義時(shí)間段 AUC及相應(yīng)的到達(dá)時(shí)間、tmax和 t1/2。長(zhǎng)效胰島素類(lèi)藥物，如每日一次基礎(chǔ)胰島素類(lèi)藥物，表現(xiàn)為較平坦的藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)，血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定在相對(duì)較低的濃度。因此，確定 Cmax以及 tmax的可能性不大且無(wú)臨床意義。因此，應(yīng)選擇 AUC（0-T）作為主要終點(diǎn)，而部分時(shí)間段 AUC 如 AUC（0-T50%）和 AUC（T50%- T）則作為次要終點(diǎn)。如有可能的話(huà)應(yīng)確定 t1/2。PK 的等效性判定：等效標(biāo)準(zhǔn)推薦采用傳統(tǒng)的接受范圍，PK 的主要終點(diǎn)如 AUC 和 Cmax 受試制劑/參比制劑的 90%置信區(qū)間在 80%至 125%之間。生物等效性適用于主要的 PK 參數(shù)，當(dāng) tmax 與藥物的臨床療效密切相關(guān)時(shí)，可采用配對(duì)非參數(shù)方法對(duì) tmax 進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。如果預(yù)計(jì)有高的變異性，應(yīng)考慮進(jìn)行重復(fù)設(shè)計(jì)研究（如 3 期交叉設(shè)計(jì)并重復(fù)參比制劑），以證明擴(kuò)大接受范圍的合理性。

2、藥效動(dòng)力學(xué)（PD）特征，以胰島素類(lèi)藥物的 BE 試驗(yàn)為例：隨時(shí)間變化的葡萄糖輸注速率（GIR）反映了胰島素類(lèi)藥物的時(shí)間作用曲線(xiàn)。從 GIR-時(shí)間曲線(xiàn)中獲取的 GIR 數(shù)據(jù)可作為評(píng)價(jià)胰島素類(lèi)藥物的 PD 指標(biāo)。速效和短效胰島素類(lèi)藥物，可選擇GIR-AUC(0-t)和GIRmax作為主要終點(diǎn)；其他有意義的終點(diǎn)包括反映速效/短效胰島素類(lèi)藥物早期作用的相關(guān)指標(biāo)，如 GIR-AUC(0-2h)，tGIRmax，Tonset以及 tGIR 0-50%。GIR 相關(guān)的時(shí)間參數(shù)可從平滑后的 GIR時(shí)間曲線(xiàn)中獲得。

 中效胰島素類(lèi)藥物，可選擇 GIR-AUC(0-T)和 GIRmax作為主要終點(diǎn)，其他有意義的終點(diǎn)包括 tGIRmax 以及 Tonset of action。長(zhǎng)效胰島素類(lèi)藥物，如每日一次基礎(chǔ)胰島素類(lèi)藥物，可選擇 GIR-AUC(0-T)作為主要終點(diǎn)。其他有意義的終點(diǎn)包括反映胰島素作用平穩(wěn)的相關(guān)指標(biāo)，如 GIR-AUC0-6h, GIR-AUC6-12h, GIR-AUC12-18h, 以及 GIR-AUC18-24h（一般按照每間隔 25%時(shí)間段進(jìn)行分析）的變化，或者每小時(shí) GIR-AUC 的波動(dòng)AUC-FGIR,τ （ τ= [AUC above GIRmean + AUC below GIRmean]/24 [以 24 小時(shí)為時(shí)間間隔] ）。PD 的等效性判定：等效標(biāo)準(zhǔn)推薦采用傳統(tǒng)的接受范圍，PD 的主要終點(diǎn)指標(biāo) GIR 受試制劑/參比制劑的 90%置信區(qū)間在 80%至 125%之間。如果進(jìn)行重復(fù)設(shè)計(jì)研究，應(yīng)記錄PD 終點(diǎn)的個(gè)體內(nèi)變異性。

四、安全性評(píng)價(jià)

在胰島素類(lèi)藥物臨床試驗(yàn)中，除了常規(guī)的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)外，重點(diǎn)應(yīng)關(guān)注低血糖事件、注射部位局部反應(yīng)以及免疫原性問(wèn)題。鑒于評(píng)價(jià)胰島素類(lèi)藥物 PK 和 PD 特征的正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)多采用單次給藥的臨床方案，在單次給藥后的數(shù)天內(nèi)檢測(cè)胰島素類(lèi)藥物的抗體發(fā)生率和滴度其結(jié)果不太可靠。建議將免疫原性的檢測(cè)放在 III 期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行。

五、小結(jié)

在胰島素類(lèi)藥物的臨床研發(fā)中，正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)常用來(lái)評(píng)價(jià)胰島素類(lèi)藥物的 PK 和 PD 特征，本指導(dǎo)原則對(duì)正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)的原理、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施和質(zhì)量評(píng)價(jià)進(jìn)行了闡述，僅代表了當(dāng)前審評(píng)的認(rèn)識(shí)，誠(chéng)摯期盼業(yè)界提出寶貴意見(jiàn)和建議，以便后續(xù)完善。對(duì)于每周一次的長(zhǎng)效胰島素類(lèi)藥物的 PK 和 PD 研究設(shè)計(jì)，可與藥審中心進(jìn)行溝通交流。

六、名詞解釋

（一）藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（Pharmacokinetic parameters）AUC 指血藥濃度曲線(xiàn)對(duì)時(shí)間軸所包圍的面積。該參數(shù)是評(píng)價(jià)藥物吸收程度的重要指標(biāo)，反映藥物在體內(nèi)的暴露特性。由于藥動(dòng)學(xué)研究中血藥濃度只能觀察至某時(shí)間點(diǎn) t，因此 AUC有兩種表示方式: AUC(0-t)和 AUC(0-∞)，前者根據(jù)梯形面積法得到，后者計(jì)算式: AUC(0-∞) = AUC(0-t) +末端點(diǎn)濃度/末端消除速率。AUC(0-t) : Area under the plasma concentration curve from administration to end of clamp at time t; 從給藥到鉗夾試驗(yàn)結(jié)束的時(shí)間 t 的血漿濃度曲線(xiàn)下的面積。AUC(0-∞) : Area under the plasma concentration curve extrapolated to infinite time; 血漿濃度曲線(xiàn)下的面積外推至無(wú)限長(zhǎng)的時(shí)間。AUC(0-T) : AUC for the time of a dosing interval; 一個(gè)給藥間隔時(shí)間的 AUC（從給藥后到某個(gè)時(shí)間段的 AUC）。AUC(0-T50%) : AUC during the first half of a dosing interval; 在一個(gè)給藥間隔的前半段的 AUC（從給藥后到血藥濃度接近這個(gè)階段中前半段的 AUC）。AUC(T50%-T) : AUC during the second half of a dosing interval; 用藥間隔的后半段的 AUC（從給藥后到血藥濃度接近 0 這個(gè)18階段中后半段的 AUC）。Cmax : Maximum plasma concentration; 最大血藥濃度（血藥濃度峰值），給藥后出現(xiàn)的血藥濃度最高值。該參數(shù)是反映藥物在體內(nèi)吸收速率和吸收程度的重要指標(biāo)。tmax : Time until Cmax is reached; 血藥濃度達(dá)到峰值的時(shí)間（給藥后達(dá)到藥峰濃度所需的時(shí)間）。該參數(shù)反映藥物進(jìn)入體內(nèi)的速度，吸收速度快則達(dá)峰時(shí)間短。t1/2 : Plasma concentration half-life; 血藥濃度半衰期（藥物在血漿中的濃度從最高值下降到一半的時(shí)間。

（二）藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)（Pharmacodynamic parameters）GIR-AUC(0-t) : Area under the glucose infusion rate curve from administration to end of clamp at time t; 從給藥到鉗夾試驗(yàn)結(jié)束的時(shí)間 t 的葡萄糖輸注速率曲線(xiàn)下的面積。GIR-AUC(0-T) : AUC for the time of a dosing interval; 一個(gè)給藥間隔時(shí)間的 AUC（從給藥后到給藥后某個(gè)時(shí)間段的葡萄糖輸注速率曲線(xiàn)下的面積）。GIRmax : Maximum glucose infusion rate; 最大葡萄糖輸注速率。tGIRmax : Time until maximum glucose infusion rate is reached; 達(dá)到最大葡萄糖輸注速率的時(shí)間。

來(lái)源：CDE

原文下載:評(píng)價(jià)胰島素類(lèi)藥物藥代和藥效動(dòng)力學(xué)的正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)指導(dǎo)原則.pdf