《藥物濃度-QTc臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》

一、前言

某些非抗心律失常藥物具有使心臟復(fù)極化延遲的不良作用，在心電圖上表現(xiàn)為 QT/QTc 間期延長(zhǎng)，可能導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（（Torsade de Pointes，TdP）。TdP 心電圖表現(xiàn)為快而不整齊的 QRS 波，振幅極性圍繞等位線發(fā)生周期性扭轉(zhuǎn)。TdP 反復(fù)發(fā)作可能導(dǎo)致暈厥，誘發(fā)惡性心律失常甚至進(jìn)展為室顫而猝死。QT 間期延長(zhǎng)的程度與 TdP 之間存在一定的相關(guān)性，因而 QT 間期延長(zhǎng)可被看作是藥物致心律失常危險(xiǎn)性的標(biāo)記物。

既往出現(xiàn)過一些藥物因存在TdP潛在風(fēng)險(xiǎn)而在上市后被要求撤市，這引起了監(jiān)管部門對(duì)藥物心臟安全性的高度重視，這些藥物涉及到多個(gè)治療領(lǐng)域。盡早開展 QT 研究，可獲得藥物致心律失常風(fēng)險(xiǎn)的信息，通過早期風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估，對(duì)后期臨床研究中是否加強(qiáng)心臟安全性監(jiān)測(cè)，以及特殊人群劑量調(diào)整的需求提供數(shù)據(jù)支持。

2005 年，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）發(fā)布了（ 非抗心律失常藥物潛在導(dǎo)致 QT/QTc 間期延長(zhǎng)和心律失常的臨床評(píng)價(jià)指南》(E14）以及 人用藥物延遲心室復(fù)極化（（QT 間期延長(zhǎng)）潛在作用的非臨床評(píng)價(jià)指南》（S7B）。ICH 4S7B 要求創(chuàng)新藥在進(jìn)入首次人體臨床試驗(yàn)前必須進(jìn)行非臨床的心臟安全性評(píng)價(jià)，ICH E14 要求非抗心律失常創(chuàng)新藥在上市前需評(píng)價(jià)藥物對(duì) QT 間期的影響，同時(shí)提出了全面 QT/QTc（Thorough QT/QTc, TQT）研究的概念。TQT 研究是指通過藥物臨床試驗(yàn)對(duì)受試者所有心電圖變化做出全面的觀察和描述，測(cè)量 QT/QTc 間期延長(zhǎng)情況，明確該藥物是否對(duì)心臟復(fù)極存在影響以及影響程度，判斷其引發(fā)惡性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，并為決定藥物是否進(jìn)入下一步研發(fā)提供支持。上述指南發(fā)布后，據(jù)統(tǒng)計(jì) 2006 年~2013 年間美國(guó) FDA審評(píng)的 205 種新藥中有 46 種藥物被發(fā)現(xiàn)具延長(zhǎng) QT 間期的致心律失常風(fēng)險(xiǎn)。但是多年研究事實(shí)證明：雖然 TQT 研究對(duì)創(chuàng)新藥物導(dǎo)致心律失常風(fēng)險(xiǎn)控制起到了極大的積極作用，降低了藥物導(dǎo)致心臟事件的發(fā)生率，但是，標(biāo)準(zhǔn) TQT 研究通常在健康志愿者中進(jìn)行，并需設(shè)立陽性對(duì)照組，需要較大樣本量，實(shí)施難度增加，需要耗費(fèi)巨大的經(jīng)濟(jì)成本與時(shí)間成本，同時(shí)大量健康志愿者暴露在陽性對(duì)照中增加了安全性風(fēng)險(xiǎn)。藥物研發(fā)成本明顯增加，使得行業(yè)和監(jiān)管部門均擬尋找新的科學(xué)的評(píng)價(jià)方法。

2015 年 12 月，ICH 發(fā)布 E14 Q&As(R3) 非抗心律失常藥物致 QT/QTc 間期延長(zhǎng)及潛在致心律失常作用的臨床評(píng)價(jià)》，同意某些情況下可通過建立“濃度-效應(yīng)模型”來評(píng)估創(chuàng)新藥是否具有潛在的 QT/QTc 間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)，即藥物濃度5（Concentration）-QTc（（C-QTc）研究，在達(dá)到同等統(tǒng)計(jì)功效下它需要較小的樣本量，具有節(jié)約時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本的優(yōu)勢(shì)， C-QTc 研究在某些情況下可替代 TQT 研究。 C-QTc 研究在早期臨床試驗(yàn)中采用小樣本試驗(yàn)，獲得密集采樣的、與血藥濃度匹配的心電圖數(shù)據(jù)后進(jìn)行分析。C-QTc研究可充分利用所有劑量組和時(shí)間點(diǎn)采集到的數(shù)據(jù)，在臨床研發(fā)早期比如劑量遞增試驗(yàn)中采集高質(zhì)量心電圖（（ECG）數(shù)據(jù)，應(yīng)用 C-QTc 建模分析方法，替代傳統(tǒng)的時(shí)間匹配的集中趨勢(shì)分析，評(píng)價(jià) QT/QTc 間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)，以滿足 ICH E14 監(jiān)管要求。C-QTc 研究現(xiàn)已成為創(chuàng)新藥研發(fā)中評(píng)價(jià) QT/QTc 間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的首選主流方法，尤其是在研究藥物具有顯著的濃度/暴露-QT/QTc 關(guān)系，或難以開展 TQT 研究時(shí)，C-QTc 研究可發(fā)揮重要作用。C-QTc 研究是科學(xué)可靠、且經(jīng)過多年實(shí)踐檢驗(yàn)和確認(rèn)的 QT/QTc 間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估方法，有時(shí)可替代 TQT 研究。

2017年中國(guó)加入ICH后，須按照ICH的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)和監(jiān)管新藥。ICH E14/S7B發(fā)布 QT/QTc間期延長(zhǎng)及潛在致心律失常作用的臨床和非臨床評(píng)價(jià)問與答》于2023年7月31日在我國(guó)正式實(shí)施，正式提出非抗心律失常創(chuàng)新藥（（以下簡(jiǎn)稱（“創(chuàng)新藥”）在我國(guó)注冊(cè)上市前應(yīng)完成充分的心臟安全性評(píng)價(jià)，系統(tǒng)考察其對(duì)QT/QTc間期的影響。C-QTc研究具體研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析和相關(guān)考慮等亟待解讀和引導(dǎo)。6

二、意義和適用范圍

創(chuàng)新藥 QT 臨床研究可分為 2 類，即 TQT 臨床研究和C-QTc 臨床研究。與 TQT 研究相同，C-QTc 研究的目的不是在目標(biāo)患者人群中確定發(fā)生 TdP 的風(fēng)險(xiǎn)，而是確定是否需要更多研究數(shù)據(jù)來支持對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。本指導(dǎo)原則旨在提供有關(guān) C-QTc 研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施、數(shù)據(jù)分析和結(jié)果解讀的建議，闡述采用 C-QTc 研究替代標(biāo)準(zhǔn)的 TQT 研究的相關(guān)考慮，以指導(dǎo)創(chuàng)新藥 C-QTc 研究高質(zhì)量和高效率地實(shí)施、完成以及評(píng)估。

本指導(dǎo)原則主要關(guān)注創(chuàng)新藥臨床研發(fā)階段的 C-QTc 研究。已批準(zhǔn)藥物擬用新用法、用量或新給藥途徑時(shí)，如導(dǎo)致體內(nèi)暴露量（（如最大峰濃度）顯著升高，亦可參考本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則通常適用于具有系統(tǒng)性暴露的非抗心律失常的新藥。對(duì)于局部給藥且系統(tǒng)吸收極低或僅局部分布的藥物可能不適用；對(duì)于抗心律失常藥物，影響 QT/QTc 間期可能是藥物作用機(jī)制的一部分。若擬開發(fā)控制心律失常以外的適應(yīng)癥時(shí)，也應(yīng)予以關(guān)注。藥物本身或其同類化合物或作用機(jī)制相似的藥物，如果在臨床試驗(yàn)期間或上市后的全生命周期中出現(xiàn)了藥物相關(guān)TdP 或心源性暈厥或猝死等相關(guān)不良事件，應(yīng)特別關(guān)注和評(píng)估其對(duì) QT/QTc 間期的影響，必要時(shí)開展相關(guān)研究。生物大分子藥物和部分多肽類藥物直接作用于離子通道的可能性較低，可能不需要 QT/QTc 間期研究。但是，如果藥物的作用機(jī)制、或前期非臨床或臨床研究數(shù)據(jù)中提示藥物有致心律失常的潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)對(duì) QT/QTc 間期風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、必要時(shí)開展相關(guān)研究。

三、開展時(shí)機(jī)

 TQT 研究一般在臨床試驗(yàn) II 期或之后進(jìn)行，而對(duì)于 C134 QTc 研究，鼓勵(lì)在創(chuàng)新藥早期如劑量遞增臨床研究階段，通過嵌套式研究設(shè)計(jì)開展，考察創(chuàng)新藥的心臟安全性風(fēng)險(xiǎn)。主要原因是早期劑量遞增臨床研究的主要目的是探索創(chuàng)新藥的臨床耐受性/安全性和藥代動(dòng)力學(xué)，由于通常從最大推薦起始劑量（MRSD），按計(jì)劃逐級(jí)遞增劑量且有時(shí)可至最高耐受劑量（MTD），因此這些研究的暴露量范圍通常寬于臨床研發(fā)后期采用的研究劑量的暴露量范圍，即可在相對(duì)較寬的劑量/暴露量范圍內(nèi)同步開展 QT/QTc 間期研究，從而獲得相應(yīng)的較寬暴露量范圍內(nèi)（包括高臨床暴露）的 QTc 效應(yīng)數(shù)據(jù)。在其他臨床藥理學(xué)或臨床研究中進(jìn)行嵌套設(shè)計(jì)，或者開展獨(dú)立的 C-QTc 研究時(shí)，研究時(shí)機(jī)綜合考慮。

四、替代 TQT 研究的條件

C-QTc 研究作為 TQT 研究的替代方案，必須同時(shí)具備以下三個(gè)關(guān)鍵條件：

1. C-QTc 研究的劑量設(shè)計(jì)應(yīng)可獲得超過高臨床暴露量（high clinical exposure，HCE）至少 2 倍的暴露量，此時(shí)評(píng)估的藥物對(duì) QT/QTc 間期的延長(zhǎng)作用，可在保證在無陽性對(duì)照時(shí)，研究結(jié)論的靈敏度和可靠性；

2. 高質(zhì)量的臨床研究設(shè)計(jì)、方案實(shí)施和數(shù)據(jù)采集，以確保高質(zhì)量 ECG 數(shù)據(jù)。試驗(yàn)和數(shù)據(jù)質(zhì)量應(yīng)符合 ICH E14 對(duì) TQT研究的標(biāo)準(zhǔn)（具體可參見 ICH E14 2.2.1 和 2.5.1）；

3. 對(duì)于同一套濃度-效應(yīng)數(shù)據(jù)，采用不同基本假設(shè)的模型分析可能得出不一致的結(jié)果。因此，C-QTc 模型化分析方法和關(guān)鍵問題需在建模分析計(jì)劃（Modeling analysis plan，MAP）中明確和預(yù)先設(shè)定，以減少分析時(shí)的主觀性所致的分析結(jié)果偏倚。需特別注意區(qū)分線性模型和非線性模型的應(yīng)用前提。在滿足上述條件后，如果獲得 C-QTc 研究陰性結(jié)果（（詳見第二部分），且其他心臟安全性風(fēng)險(xiǎn)較低，通?？苫砻?TQT試驗(yàn)。本部分主要闡述有關(guān) C-QTc 研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施、結(jié)果分析和決策的建議，以指導(dǎo)藥物 C-QTc 研究高質(zhì)量和高效率地科學(xué)實(shí)施。

一、研究設(shè)計(jì)

應(yīng)制定 C-QTc 臨床研究方案，包含研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析以及決策。C-QTc 臨床研究中也應(yīng)關(guān)注心臟其他安全性問題的監(jiān)控，收集相關(guān)安全性數(shù)據(jù)。試驗(yàn)方案應(yīng)明確制定若發(fā)生提示 TdP 的不良事件時(shí)所應(yīng)采取的臨床措施。在使用研究藥物期間，如果受試者出現(xiàn)通常以下 3 級(jí) AE 的判斷標(biāo)準(zhǔn)，即QT/QTc >500ms，或 QT/QTc 間期有顯著延長(zhǎng)，比基線值延長(zhǎng)>60 ms，在判斷與研究藥物相關(guān)后，通?？紤]該受試者退出研究，但同時(shí)也應(yīng)結(jié)合適應(yīng)癥和目標(biāo)患者人群的耐受水平，綜合評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)獲益后，進(jìn)行綜合判斷，例如腫瘤藥物和罕見病藥物等可能有特殊考慮。上述情況均應(yīng)結(jié)合其他心臟安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合評(píng)判。

上述 3 級(jí) AE 發(fā)生后。建議結(jié)合發(fā)生的受試者比例或者發(fā)生頻率達(dá)到一定水平，則建議考慮停止臨床研究。

（一）總體考慮

與標(biāo)準(zhǔn) TQT 研究的質(zhì)量要求相同，早期研發(fā)階段開展的10 C-QTc 研究，也應(yīng)遵照 ICH E14 對(duì)研究設(shè)計(jì)和實(shí)施的要求，采集高質(zhì)量 ECG 數(shù)據(jù)和 PK 數(shù)據(jù)，開展 C-QTc 分析?？稍趧┝窟f增等臨床藥理學(xué)或臨床研究中嵌套設(shè)計(jì) C191 QTc 研究，或者開展獨(dú)立的 C-QTc 研究。應(yīng)控制臨床研究中各種混雜因素，確保研究的靈敏度與質(zhì)量。附錄 1 總結(jié)了采用 1 期試驗(yàn)數(shù)據(jù)開展 C-QTc 建模分析以替代 TQT 研究時(shí)需考慮的研究設(shè)計(jì)特征。

（二）研究人群

由于健康受試者變異性相對(duì)較低，故在安全和可行性允許的情況下，建議 C-QTc 研究盡可能在健康人群中進(jìn)行?；诎踩耘c倫理考慮，某些藥物的 QT 研究只能在患者人群開展（比如神經(jīng)安定藥或細(xì)胞毒抗腫瘤藥），既無安慰劑對(duì)照或陽性對(duì)照，也不能評(píng)估高于臨床劑量下的延長(zhǎng) QT間期的效應(yīng)。此時(shí)，綜合非臨床 QT/QTc 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估就尤為重要。如果在患者中開展 C-QTc 研究，需要關(guān)注以下問題：（1）患者可能除研究藥物外同時(shí)使用其他藥物，某些共用藥物可能存在 QT/QTc 間期延長(zhǎng)效應(yīng)；（2）患者 PK 的個(gè)體間變異度比健康受試者更高；（3）給予患者安慰劑或陽性對(duì)照藥可能不符合倫理；（4）可能難以獲得高于治療劑量的暴露量。在藥物對(duì) QT/QTc 間期延長(zhǎng)的影響未明確之前，受試者通常采取如下排除標(biāo)準(zhǔn)，包括但不限于：基線 QT/QTc 間期延長(zhǎng)（如健康受試者經(jīng)確認(rèn) QTc 間期＞450 ms）；存在導(dǎo)致11TdP 的其他危險(xiǎn)因素（（如心力衰竭、低鉀低鎂血癥、長(zhǎng) QT 綜合癥家族史等）；與可能導(dǎo)致 QT/QTc 間期延長(zhǎng)/TdP 的藥物聯(lián)合使用；潛在束支阻滯，等。受試者不同性別等上述相關(guān)問題與 ICH 相關(guān)要求保持一致。

（三）對(duì)照組

1. 安慰劑對(duì)照

應(yīng)盡可能包括安慰劑隊(duì)列。納入安慰劑隊(duì)列可以用于觀測(cè)藥物作用的晝夜節(jié)律及其對(duì) QTc 的影響，以提高在小樣本研究中排除延遲 10 ms QTc 效應(yīng)的把握度。如果未設(shè)置安慰劑組，可以考慮采集用藥前一天 （“時(shí)間匹配基線”（time-matched baseline）的數(shù)據(jù)。

2. 陽性對(duì)照

陽性對(duì)照用于檢驗(yàn)研究系統(tǒng)的靈敏度和可靠性。QT 研究應(yīng)具檢出 QT/QTc 間期延長(zhǎng)約 5 ms 的能力，并需要滿足以下兩個(gè)條件以確保分析靈敏度：（1）陽性對(duì)照應(yīng)能顯示QT/QTc 間期的顯著延長(zhǎng)，即雙側(cè) 90%置信區(qū)間（CI）的下限必須大于 0 ms。這表明研究有能力檢出 QT/QTc 間期延長(zhǎng)，并對(duì)確認(rèn)研究藥物的陰性結(jié)果而言至關(guān)重要。（（2）如果研究藥物確實(shí)存在約 5 ms（ICH E14 規(guī)定的監(jiān)管關(guān)注閾值）的QT/QTc 間期延長(zhǎng)效應(yīng)，則研究應(yīng)能檢出該影響，比如陽性藥物的 QT/QTc 間期的點(diǎn)估計(jì)應(yīng)該≥5ms。因此，陽性對(duì)照的效應(yīng)大小具有重要意義。嵌套于早期臨床研究中評(píng)估QT/QTc間期延長(zhǎng)具有局限性，比如缺少用于評(píng)價(jià) ECG 研究靈敏度的陽性對(duì)照。在缺少陽性對(duì)照時(shí)，應(yīng)在以下條件下評(píng)估 QT/QTc 間期延長(zhǎng)效應(yīng)：

（1）達(dá)到足夠高的臨床相關(guān)暴露量（（通常為高臨床暴露量的至少 2 倍）；或（（2）如果由于安全耐受性等原因，無法在人體使用更高劑量，則需要遵照最佳實(shí)踐考慮（Best practiceconsideration）開展非臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估作為補(bǔ)充證據(jù)。

（四）研究劑量

在設(shè)計(jì) C-QTc 研究劑量時(shí)，在保證受試者安全的前提下，應(yīng)盡可能獲得高于最大治療劑量下的濃度-效應(yīng)信息，達(dá)到臨床相關(guān)暴露量盡可能高倍數(shù)下的 QT/QTc 間期延長(zhǎng)研究結(jié)果，以便涵蓋重復(fù)給藥、藥物-藥物和藥物-食物相互作用、器官功能不全或遺傳代謝受損等的累積影響，同時(shí)也為后續(xù)相應(yīng)人群的用藥安全提供支持性證據(jù)。

另外一個(gè)關(guān)鍵考量是為 QT/QTc 研究的靈敏度和可靠性。只有在足夠高于高臨床暴露量的劑量時(shí)（通常為 HCE的 2 倍），才可以在缺乏陽性對(duì)照的情形下，基于獲得的QT/QTc 間期影響數(shù)據(jù)，有把握地評(píng)估 QT/QTc 間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)。如果高劑量組的血藥濃度大于或等于 HCE 但未達(dá) 2 倍 HCE 水平，需要增加更高劑量的數(shù)據(jù)（或某些情況下還需要利用 DDI 以提高暴露），重新評(píng)估 QT/QTc 間期是否延長(zhǎng)。如果由于安全耐受性等原因，無法在人體使用更高劑量，則需要遵照最佳實(shí)踐考慮開展非臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，或者選擇含陽性對(duì)照的 TQT 研究。如果未開展更高劑量的研究，申辦者應(yīng)在提交至監(jiān)管部門的相關(guān)資料中充分說明原因并提供支持性證據(jù)。

（五）樣本量

樣本量設(shè)計(jì)時(shí)需考慮研究類型（嵌套或獨(dú)立）、個(gè)體間變異等因素。安慰劑組和研究藥物組的受試者人數(shù)均應(yīng)保證C-QTc 分析有足夠的效力排除 10 ms QT/QTc 間期延長(zhǎng)效應(yīng)。樣本量不足導(dǎo)致研究結(jié)果不可靠或不確定時(shí)，需在后續(xù)臨床研究中繼續(xù)采集更多的高質(zhì)量心電圖數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)分析。申報(bào)上市時(shí)，如果出現(xiàn)上述情況，不排除被要求重新開展相關(guān)研究的可能。

（六）心電圖采集與數(shù)據(jù)讀取

高質(zhì)量心電圖采集：每例受試者的心電圖應(yīng)采用經(jīng)校準(zhǔn)的同步十二導(dǎo)聯(lián)心電圖機(jī)進(jìn)行采集，也可選用高分辨率的十二導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)心電圖記錄儀（（Holter），或心電遙測(cè)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。若開展多中心研究，應(yīng)對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行心電設(shè)備操作培訓(xùn)以保持各中心操作技術(shù)的一致性。心電圖記錄設(shè)備參數(shù)必須一致。

飲食種類及進(jìn)餐時(shí)間、受試者身體活動(dòng)程度、體姿變化和環(huán)境溫度等對(duì)結(jié)果均可能有影響，應(yīng)保持盡可能一致。心電圖采集前應(yīng)保證受試者采用安靜臥位時(shí)間至少 10 分鐘（（如14適用）。建議同一時(shí)間點(diǎn)附近采集至少 3 份高質(zhì)量的心電圖（通常 5 分鐘內(nèi)完成 3 次采集，每次采集間隔至少 1 分鐘），取平均值，以減少 QT/QTc 間期測(cè)量的變異。不同研究組別的心電圖采集條件應(yīng)保持一致。心電圖采集應(yīng)在采血、生命體征和藥效學(xué)等評(píng)估之前完成，以避免其他研究操作的干擾。 ECG 采集時(shí)間點(diǎn)應(yīng)足以表征藥物在整個(gè)給藥期間的QT/QTc 間期延長(zhǎng)效應(yīng)，并應(yīng)覆蓋原藥及主要代謝產(chǎn)物（（如適用）的血藥濃度達(dá)峰（（Tmax）的附近時(shí)間。一般，心電圖采集應(yīng)覆蓋給藥前 1 小時(shí)內(nèi)和給藥后 24 小時(shí)，并可根據(jù)藥物作用機(jī)制，消除半衰期，QT 延長(zhǎng)滯后現(xiàn)象等因素進(jìn)行調(diào)整。對(duì)于多次給藥，可以考慮在原藥及代謝產(chǎn)物(如適用)達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)采集心電圖。心電圖的采集時(shí)間點(diǎn)應(yīng)有與之相匹配的血藥濃度采樣點(diǎn)。

基線心電圖：基線 ECG 數(shù)據(jù)的收集對(duì)于 C-QTc 分析非常重要。基線測(cè)量結(jié)果修正可能有幾個(gè)目的，包括檢測(cè)交叉影響（（交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)）、減少受試者間變異、晝夜節(jié)律及其對(duì)QTc 的影響?；€ ECG 有兩種采集方式：（（1）給藥前基線：通常在給藥前采集多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的基線心電圖數(shù)據(jù)。在給藥前短時(shí)間內(nèi)采集 ECG 基線是最常用的方法，如納入安慰劑組的早期 I 期平行試驗(yàn)；（（2）（“時(shí)間匹配”基線：在給藥前一日相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)采集的基線 ECG。當(dāng)缺少安慰劑組時(shí)可采用時(shí)間匹配基線以降低晝夜變異對(duì) QTc 的影響。當(dāng)藥物顯著影響心15率（（較基線變化>10 bpm）時(shí)，推薦在給藥前一日在廣泛的心率分布范圍內(nèi)采集基線 ECG。 ECG 數(shù)據(jù)讀取: 目前用于測(cè)量 ECG 的技術(shù)可以分為三大類：人工、全自動(dòng)和半自動(dòng)（（人工與全自動(dòng)相結(jié)合）。建議采用人工判讀與全自動(dòng)判讀相結(jié)合的方法，避免全自動(dòng)判讀可能在存在噪聲或在處理異常 ECG 節(jié)律、低幅度 T 波、T 波雙相、T 波倒置及 T-U 波融合時(shí)產(chǎn)生誤導(dǎo)結(jié)果，以及全人工判讀造成的測(cè)量偏倚。讀圖人員建議是具備心電生理醫(yī)生資質(zhì)或心血管醫(yī)生資質(zhì)、經(jīng)過系統(tǒng)培訓(xùn)的研究醫(yī)生或技師。建議由經(jīng)驗(yàn)豐富且盡可能有限數(shù)量的讀圖人員分析整個(gè) QT/QTc 間期研究的心電圖，最終應(yīng)由合格資質(zhì)的臨床醫(yī)生判斷心電圖是否異常以及該異常是否具有臨床意義。同一受試者的心電圖盡量由同一位讀圖人員進(jìn)行判定。受試者、給藥時(shí)間和治療方案應(yīng)對(duì)心電圖分析人員設(shè)盲，以減少潛在偏倚。為減少潛在偏倚，應(yīng)采用中心化讀圖方式進(jìn)行心電圖判定。應(yīng)進(jìn)行讀圖人員個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)可靠性評(píng)估。

二、數(shù)據(jù)分析

通常監(jiān)管關(guān)注的閾值平均水平為 5 ms，體現(xiàn)為通過 C317 QTc 模型方法估計(jì)的藥物 QTc 效應(yīng)的雙側(cè) 90%置信區(qū)間的上限為 10 ms。當(dāng)采用 C-QTc 分析作為劃分藥物風(fēng)險(xiǎn)的主要決策基礎(chǔ)時(shí)，判定藥物開發(fā)的后期階段是否需要擴(kuò)展的 ECG16安全性評(píng)價(jià)，C-QTc 研究的建模分析應(yīng)屬確證性分析。除另有充分的證據(jù)與原因之外，通常推薦預(yù)先設(shè)定的線性混合效應(yīng)模型作為排除 10 ms QTc 延長(zhǎng)效應(yīng)的主要分析。

（一）建模分析計(jì)劃

采用不同假設(shè)的模型分析相同的濃度-效應(yīng)數(shù)據(jù)，可能得到不一致的結(jié)果。因此，在分析前須設(shè)定建模假設(shè)、建模方法、模型選擇標(biāo)準(zhǔn)、模型組成依據(jù)以及合并不同研究數(shù)據(jù)的可能性，以減少偏倚。在可能的情況下，應(yīng)基于藥理學(xué)知識(shí)前瞻性地明確模型特征（如結(jié)構(gòu)模型、擬合優(yōu)度等）。C-QTc 研究的 MAP 應(yīng)由專業(yè)人員起草，全面陳述 C330 QTc 建模各個(gè)步驟的詳細(xì)內(nèi)容。MAP 可以是一份獨(dú)立的文件，也可以合并在試驗(yàn)方案的統(tǒng)計(jì)分析部分中。MAP 應(yīng)標(biāo)注版本及生效日期。如果臨床試驗(yàn)方案有修訂，MAP 也可以根據(jù)需要作相應(yīng)的調(diào)整。MAP 的修訂應(yīng)有充分依據(jù)。MAP 的各版本以及修訂依據(jù)均需提交給監(jiān)管部門。MAP 主要包括的內(nèi)容詳見附錄 2。

（二）建模數(shù)據(jù)

1. QTc 數(shù)據(jù)

 藥物對(duì)復(fù)極化的作用易受心率變化影響，因此需要對(duì) QT 間期進(jìn)行心率校正。通常采用 QTcF 進(jìn)行校正，對(duì)心率有顯著影響的藥物，需要其他校正方法（（如 QTcI（（每個(gè)受試者都需要獨(dú)立的 QTc 矯正參數(shù)）或 QTcSPL）。17

2. 血藥濃度數(shù)據(jù)

藥代動(dòng)力學(xué)（（PK）采樣點(diǎn)通常多于心電圖采樣點(diǎn)，但所有的心電圖采樣應(yīng)與 PK 采樣同步，使之匹配。通過 hERG實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)代謝產(chǎn)物的活性。代謝產(chǎn)物的血藥濃度較高且有活性時(shí)，應(yīng)在 QTc 臨床研究中測(cè)定代謝產(chǎn)物，應(yīng)考慮采樣方案的合理性。若代謝產(chǎn)物有活性，可基于效價(jià)與母藥的血藥濃度合并后進(jìn)行分析，或某些情況下分別分析。特殊情況應(yīng)事先規(guī)定，一般建議：

（1）低于定量下限的數(shù)據(jù)按缺失數(shù)據(jù)或者填補(bǔ)為零或者其它小值。

（2）離群值一般不做剔除，如果剔除應(yīng)做敏感性分析。

（3）缺失數(shù)據(jù)一般不做填補(bǔ)。

3. 協(xié)變量

協(xié)變量數(shù)據(jù)指影響 PK 的內(nèi)部因素和外部因素。前者主要包括年齡、性別、體重、肝腎功能等，后者主要為合并用藥、食物、季節(jié)、制劑等。對(duì)于健康受試者 C-QTc 研究結(jié)果分析，通常可不進(jìn)行性別、體重等協(xié)變量分析，除非擬考察感興趣的協(xié)變量的影響。但在患者開展的研究中，由于差異性較大，建議開展協(xié)變量分析。

 4. 數(shù)據(jù)合并

當(dāng)研究條件的差異可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚時(shí)，不建議合并來自多個(gè)研究的數(shù)據(jù)，包括以下情形：（（1）如果研究群體分別18來自健康志愿者和患者則不能合并；（（2）研究對(duì)照（（例如安慰劑或食物對(duì)照）不同；（3）基線和治療期間的 ECG 采集和測(cè)量方法不同；（4）一個(gè)研究中的受試者的合并用藥或合并癥會(huì)增加 QTc 間期的變異度，而另一個(gè)研究中無此情況。如果有必要合并來自多個(gè)研究的數(shù)據(jù)，以拓寬劑量/暴露量范圍、或增加接受高劑量藥物的受試者人數(shù)，則應(yīng)確保每個(gè)研究的臨床實(shí)施、受試者管理、ECG 采集和測(cè)量、以及生物分析方法均相似并通過同質(zhì)性檢驗(yàn)。否則需要謹(jǐn)慎解釋合并之后的研究結(jié)果。

（三）探索性分析

建模前可以通過繪制圖表，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行探索性分析，包 括對(duì) C-QTc 數(shù)據(jù)進(jìn)行圖形檢視和描述性統(tǒng)計(jì)分析，判斷研究數(shù)據(jù)是否支持預(yù)設(shè)的線性混合效應(yīng)模型以評(píng)估藥物及其活 性代謝產(chǎn)物的濃度與 ΔQTc 關(guān)系。重點(diǎn)考察以下 4 個(gè)方面，具體見附錄 3：

 1. 藥物是否影響受試者的心率（HR）

通常給藥后心率較基線（如經(jīng)基線和安慰劑雙校正）的變化均值在±10 bpm 內(nèi)，則視為研究藥物對(duì) HR 無顯著影響。需關(guān)注的是，給藥后心率變化會(huì)有波動(dòng)，建議綜合評(píng)估具有顯著影響的標(biāo)準(zhǔn)，比如考察連續(xù)多個(gè)點(diǎn)的均值結(jié)果。

2. QTc 是否與 HR 無關(guān)

對(duì) HR 影響不明顯的藥物，通常使用 Fridericia 公式對(duì)19QT 間期進(jìn)行校正，獲得 QTcF 值，如果研究藥物改變心率，則基于受試者個(gè)體的校正方法（如 QTcI 或 QTcSPL 等）可作為推薦的校正方式，應(yīng)關(guān)注和評(píng)估不同方法的適用條件和注意事項(xiàng)，比如對(duì)于 QTcI 校正方法，需采用未給藥時(shí)的 ECG 數(shù)據(jù)驗(yàn)證 QTcI 是否與 HR 無關(guān)。

 3. 血藥濃度變化與 ΔΔQTcF 變化是否存在時(shí)間延遲血藥濃度變化和經(jīng)（“時(shí)間匹配”的基線校準(zhǔn)的 ΔQTc（（無安慰劑對(duì)照時(shí)）或 ΔΔQTc（ΔQTc 經(jīng)安慰劑基線校正）之間是否存在時(shí)間延遲，可以通過檢查血藥濃度和 QTc 隨時(shí)間變化曲線（（如按時(shí)間順序的平均血藥濃度和 ΔΔQTc 關(guān)系圖）來 評(píng)估，可繪制滯回圖進(jìn)行考察。如果 ΔQTc 或 ΔΔQTc 隨時(shí)間的變化趨勢(shì)與 PK 曲線一致，即經(jīng)時(shí)過程與藥時(shí)曲線同步，則可以支持藥物濃度和 ΔQTc 效應(yīng)之間具有直接時(shí)間關(guān)系的默認(rèn)模型假設(shè)。如果在峰濃度和 ΔQTc 或 ΔΔQTc 效應(yīng)峰值之間出現(xiàn)延遲，則應(yīng)在建模時(shí)考慮延遲時(shí)間效應(yīng)問題。

 4. 血藥濃度與 ΔQTc 是否呈線性關(guān)系

通過繪制濃度-ΔQTc 趨勢(shì)線圖，來評(píng)估使用線性模型的合理性。如果將多個(gè)研究的數(shù)據(jù)匯總，則還應(yīng)檢視每個(gè)研究的趨勢(shì)線。

（四）模型構(gòu)建

基線定義：20

需要預(yù)先定義基線類型和時(shí)間點(diǎn)，包括給藥前時(shí)間基線，平均給藥前時(shí)間基線或者匹配給藥前時(shí)間基線三種主要類型。通常推薦線性混合效應(yīng)模型作為主要分析： C-QTc 研究結(jié)果分析通常采用線性模型。線性混合效應(yīng)模型適用于大多數(shù)健康受試者或者患者中開展的 C-QTc研究，包括在單次給藥劑量遞增研究或多次給藥劑量遞增研究中的嵌套設(shè)計(jì)等。除另有充分的證據(jù)與原因之外，通常推薦預(yù)先設(shè)定的線性混合效應(yīng)模型作為排除 10 ms QTc 延長(zhǎng)效應(yīng)的主要分析方法。Garnett et al. 2018 提出的線性模型是這一領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)模型，適用于所有含有安慰劑對(duì)照組的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，針對(duì) ΔΔQTc 進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于沒有安慰劑對(duì)照組的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，則只需評(píng)估 ΔQTc。如有必要，主要代謝產(chǎn)物也需納入模型構(gòu)建，然后使用預(yù)先定義的準(zhǔn)則(AIC/BIC)選擇主要模型。通常不建議對(duì)血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化。

C-QTc 模型的校正：

如計(jì)算模型不收斂、以及血藥濃度與 ΔΔQTc 存在延遲、非線性相關(guān)性等不滿足模型假設(shè)的情況，需要考慮對(duì)線性混合效應(yīng)模型進(jìn)行校正或采用其他模型。當(dāng)血藥濃度與 QTc 效應(yīng)存在延遲時(shí)，應(yīng)首先考慮該延遲現(xiàn)象是否可能由活性代謝產(chǎn)物引起。如代謝產(chǎn)物結(jié)合母藥依然難以解釋延遲效應(yīng)，可以探索劑量-暴露-效應(yīng)的機(jī)制模型。校正后的模型應(yīng)當(dāng)能充分描述暴露和 QTc 的關(guān)系。當(dāng)血藥濃度與 ΔQTc 之間存在非線性關(guān)系時(shí)，應(yīng)采用最大效應(yīng)模型（Emax模型）等可反映非線性關(guān)系的模型。

由于 C-QTc 分析結(jié)果對(duì)于評(píng)估藥物風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，因此模型的選擇和評(píng)價(jià)方法應(yīng)在分析計(jì)劃中預(yù)先設(shè)定，以減少偏倚。

（五）模型評(píng)價(jià)

模型評(píng)價(jià)方法需要預(yù)先在 MAP 中進(jìn)行描述。根據(jù)預(yù)先定義的指標(biāo)（（如目標(biāo)函數(shù)值或貝葉斯信息準(zhǔn)則、統(tǒng)計(jì)顯著性水平、擬合優(yōu)度圖、模型參數(shù)估算的標(biāo)準(zhǔn)誤差等）選擇模型，并遵循規(guī)范。選擇適當(dāng)?shù)臄M合優(yōu)度圖評(píng)價(jià)模型，如應(yīng)用散點(diǎn)圖或百分位圖描述連續(xù)變量（血藥濃度、基線 QTc）與模型殘差的相關(guān)關(guān)系，應(yīng)用箱式圖描述分類變量（給藥后時(shí)間、治療方式等）與模型殘差的相關(guān)關(guān)系，也可將 C-QTc 觀測(cè)值的百分位圖與模型預(yù)測(cè)趨勢(shì)線及其 90%置信區(qū)間重疊作圖來評(píng)價(jià)模型的擬合優(yōu)度。必要時(shí)，開展參數(shù)敏感性分析等，評(píng)價(jià)對(duì)分析結(jié)論的影響。

（六）模型預(yù)測(cè)

最終的 C-QTc 模型用于預(yù)測(cè)臨床治療劑量和超治療劑量的最大藥物濃度幾何平均值（（GM Cmax）值下?ΔQTcF 的點(diǎn)估計(jì)和雙側(cè) 90%置信區(qū)間。GM Cmax值、相應(yīng)的預(yù)測(cè)平均值22以及 ΔΔQTcF 的雙側(cè) 90%置信區(qū)間應(yīng)匯總在表和圖中。由于 C-QTc 模型是數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的，采用經(jīng)驗(yàn)性 PD 模型來描述觀測(cè)數(shù)據(jù)，因此不宜將模型外推至建模數(shù)據(jù)以外的情況。濃度-QRS、濃度-HR 和濃度-PR 分析：如果建模之前進(jìn)行的探索性數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，濃度-QRS、濃度-HR 和濃度-PR 之間未見明顯關(guān)系，則不需進(jìn)行進(jìn)一步建模分析。如果觀察到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的關(guān)系（P＜0.05），則應(yīng)開展與C-QTc 分析類似的分析。

無安慰劑時(shí)，可采用 ΔQTcF 作為效應(yīng)值，并采用時(shí)間匹配基線校準(zhǔn)獲得ΔQTcF，以最大限度減少 QTc 日變化帶來的影響，再結(jié)合充分的非臨床數(shù)據(jù)以及劑量-效應(yīng)關(guān)系（如適用）進(jìn)行分析。

（七）分析報(bào)告

 C-QTc 研究的建模分析報(bào)告（（Modeling Analysis Report，MAR）應(yīng)是一份獨(dú)立的報(bào)告，參見附錄 4。

三、研究決策

 QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的總體評(píng)估包括非臨床研究數(shù)據(jù)、QT間期延長(zhǎng)的時(shí)程、QT間期延長(zhǎng)的程度、異常值的分類分析以及可能預(yù)示患者潛在致心律失常效應(yīng)的某些不良事件等。C-QTc研究結(jié)果可分為陰性或陽性結(jié)果，或根據(jù)C-QTc研究結(jié)果判斷創(chuàng)新藥由于延遲復(fù)極化而致心律失常作用的可能性為低風(fēng)險(xiǎn)或是高風(fēng)險(xiǎn)，從而進(jìn)行后續(xù)研發(fā)階段需否擴(kuò)23展的ECG安全性評(píng)估。

（一）陰性與陽性結(jié)果

通過以上C-QTc模型化分析，當(dāng)研究獲得的最大Cmax幾何均值所對(duì)應(yīng)的ΔΔQTcF雙側(cè)90%CI上限< 10 ms，則C-QTc研究結(jié)果為陰性，否則C-QTc研究結(jié)果為陽性。無安慰劑時(shí)，針對(duì)ΔQTcF進(jìn)行分析，結(jié)果表達(dá)類似。

圖1. 研究劑量的C-QTc結(jié)果表達(dá)

可將治療劑量、高臨床暴露量、超治療劑量等劑量/暴露量下獲得的ΔΔQTcF數(shù)據(jù)繪制到一張圖中，可視化比較相應(yīng)劑量/暴露量下的ΔΔQTcF變化情況。如果C-QTc研究結(jié)果為陽性，并不意味著該藥物即可導(dǎo)致TdP。此時(shí)，應(yīng)理解為在藥物研發(fā)的后期階段需要加強(qiáng)ECG安全性評(píng)價(jià)，并鼓勵(lì)開展相關(guān)研究，以探索發(fā)生的機(jī)制，進(jìn)一步評(píng)估TdP風(fēng)險(xiǎn)（見ICH S7B）。

（二）低風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)論

獲得藥物不會(huì)延長(zhǎng)QT/QTc的結(jié)論較困難。然而，如果C-24QTc研究得到陰性結(jié)論（估計(jì)ΔΔQTc最大效應(yīng)的雙側(cè)90%置信區(qū)間的上限小于10 ms），則通常提示藥物QTc延長(zhǎng)高達(dá)20

ms的可能性較低。如果非臨床研究未表明低風(fēng)險(xiǎn)（（或未開展），則在臨床試驗(yàn)沒有陽性對(duì)照的情況下，難以得到藥物延長(zhǎng)QT/QTc間期的風(fēng)險(xiǎn)較低的結(jié)論。符合下列三個(gè)條件的藥物將被認(rèn)為由于延遲復(fù)極化而致心律失常的可能性較低：

1. 在高劑量組的臨床暴露量≥高臨床暴露量的2倍（2xHCE）下，C-QTc研究結(jié)果為陰性；或

2. 如果分析結(jié)果為陰性，并且超過閾值（（例如QTc>500  ms或ΔQTc>60 ms）的受試者比例在不同治療/劑量組之間不存在顯著的不平衡，且沒有明顯的劑量依賴性；或

3. 臨床ECG評(píng)估已涵蓋了最大治療暴露量，但無法獲得足夠高的倍數(shù)（（通常為2倍）且無陽性對(duì)照的情況下，如果C504 QTc分析估計(jì)的藥物治療QTc效應(yīng)為陰性，同時(shí)遵循最佳實(shí)踐條件下的非臨床體外研究（（hERG安全范圍）和非臨床體內(nèi)研究（（可涵蓋臨床HCE）結(jié)果為雙陰性，其中暴露量水平應(yīng)涵蓋預(yù)期的高臨床暴露量場(chǎng)景，則綜合臨床與非臨床的結(jié)果，

表明由于延遲復(fù)極化而致心律失常作用的可能性較低。如果在患者人群開展 C-QTc 研究，既無安慰劑或陽性對(duì)照，也不能評(píng)估高于臨床劑量（（無法涵蓋高臨床暴露量?jī)杀叮┫碌难娱L(zhǎng) QT 間期的效應(yīng)，如治療劑量相關(guān)暴露量下的25ΔQTcF 雙側(cè) 90%置信區(qū)間上限< 10 ms，此時(shí)遵循最佳實(shí)踐開展綜合非臨床 QT/QTc 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估就特別重要。另外，還應(yīng)兼顧 ECG 異常值的分類分析、以及患者可能預(yù)示潛在致心律失常效應(yīng)的不良事件，綜合分析和判斷致心律失常作用的可能性。

C-QTc 研究作為確證性研究且研究結(jié)果表明，在高臨床暴露量時(shí)，模型預(yù)測(cè)的 ΔΔQTc（采用 Fridericia 方法基于安慰劑校正的 ΔQTc）的雙側(cè) 90% 置信區(qū)間的上限<10 ms，則在藥物研發(fā)的后期階段可依照相關(guān)治療領(lǐng)域的臨床實(shí)踐檢測(cè) ECG，通常無需進(jìn)行擴(kuò)展的心電圖安全性評(píng)估。

（三）高風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)論

如果QT間期延長(zhǎng)超過監(jiān)管關(guān)注的閾值（結(jié)果為陽性），則視為高風(fēng)險(xiǎn)藥物，此時(shí)有必要在后期臨床研究中進(jìn)一步加強(qiáng)隨訪ECG，應(yīng)參照ICH相關(guān)指南對(duì)后續(xù)臨床研究的心臟安全性評(píng)價(jià)增加必要的監(jiān)控措施。隨訪頻次和隨訪內(nèi)容應(yīng)基于發(fā)生這種情況的劑量/濃度下所估計(jì)的QT間期延長(zhǎng)幅度。如果在臨床研究濃度下出現(xiàn)QT/QTc間期明顯延長(zhǎng)，則在后續(xù)臨床研究中應(yīng)充分保護(hù)和監(jiān)控受試者，收集QT延長(zhǎng)和心臟安全性發(fā)生的進(jìn)一步信息，此時(shí)獲得QT間期顯著延長(zhǎng)發(fā)生頻率的進(jìn)一步相關(guān)信息很重要。

來源：CDE

原文下載:《藥物濃度-QTc臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》.pdf