生物利用度是指活性物質(zhì)從藥物制劑中釋放并被吸收后，在作用部位可利用的速度和程度，通常用血漿濃度-時間曲線來評估?？诜腆w制劑的生物利用度數(shù)據(jù)提供了該制劑與溶液、混縣劑或靜脈劑型的生物利用度比較，以及吸收進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的相對分?jǐn)?shù)的估計。此外，生物利用度試驗提供關(guān)于分布和消除、食物對藥物吸收的影響、劑量比例關(guān)系、活性物質(zhì)以及某些情況下非活性物質(zhì)藥動學(xué)的線性等其他有用的藥動學(xué)信息。

如果含有相同活性物質(zhì)的兩種藥品藥劑學(xué)等效或藥劑學(xué)可替代，并且它們在相同摩爾劑量下給藥后，生物利用度(速度和程度)落在預(yù)定的可接受限度內(nèi)，則被認(rèn)為生物等效。設(shè)置這些限度以保證不同制劑中藥物的體內(nèi)行為相當(dāng)，即兩種制劑具有相似的安全性和有效性。

在生物等效性試驗中，一股通過比較受試藥品和參比藥品的相對生物利用度，根據(jù)選定的藥動學(xué)參數(shù)和預(yù)設(shè)的接受限，對兩者的生物等效性做出判定。血漿濃度-時間曲線下面積AUC反映暴露的程度，最大血漿濃度^cmax，以及達(dá)到最大血漿濃度的時間 ^tax,是受到吸收速度影響的參數(shù)。

本指導(dǎo)原則的主要目的是提出對生物等效性試驗的設(shè)計、實施和評價的相關(guān)要求，也討論使用體外試驗代替體內(nèi)試驗的可能性。

1.普通劑型生物等效性試驗的設(shè)計、實施和評價

1.1 范圍

本節(jié)內(nèi)容規(guī)定了對全身作用的普通劑型生物等效性試驗的設(shè)計、實施和評價的要求。

生物等效性是仿制藥品申請的基礎(chǔ)，建立生物等效性的目的是證明仿制藥品和一個參比藥品生物等效,以橋接與參比藥品相關(guān)的臨床前試驗和臨床試驗。仿制藥品應(yīng)當(dāng)與參比藥品的活性物質(zhì)組成和含量相同，以及藥劑學(xué)形式相同，并且其與參比藥品的生物等效性被適當(dāng)?shù)纳锢枚仍囼炈C明。個活性物質(zhì)不同的鹽、異構(gòu)體混合物或絡(luò)合物，被認(rèn)為是相同的活性物質(zhì)，除非它們在安全性或有效性方面的性質(zhì)差異顯著。此外，各種普通口服藥物劑型也被認(rèn)為藥劑學(xué)形式相同。

本指導(dǎo)原則的范圍僅限于化學(xué)藥物。對于比較生物藥物和參比藥品的推薦方法參見關(guān)于生物藥品的指導(dǎo)原則。雖然生物等效的概念可能被用于中藥但本指導(dǎo)原則給出的基本原則不適用于活性組分沒有被明確定義的中藥。

在不能用藥物濃度證明生物等效性的情況下，少數(shù)例外可能需要藥效動力學(xué)或臨床終點試驗。這種情況可參照治療領(lǐng)域的專門指南。

1.2 試驗設(shè)計

試驗的數(shù)目和試驗設(shè)計依賴于藥物的物理化學(xué)特性、藥動學(xué)性質(zhì)和組成的比例,因此必須說明相應(yīng)的理由。特別是可能需要說明線性藥動學(xué)、需要進(jìn)行餐后和空腹?fàn)顟B(tài)試驗、需要進(jìn)行對映體選擇性分析以及對額外劑量的生物豁免設(shè)計試驗的方式應(yīng)該能夠從其他影響因素中區(qū)分出制劑的影響。

標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計

如果比較兩種制劑，則推薦隨機、雙周期、雙順序的單劑量交又試驗。應(yīng)通過洗凈期來分開給藥周期,洗凈期應(yīng)足以確保在所有受試者第二周期開始時藥物濃度低于生物分析定量下限。通常為達(dá)到這一要求至少需要7個消除半衰期。

備選設(shè)計

在某些情況下，只要試驗設(shè)計和統(tǒng)計分析足夠完善，可以考慮備選的良好試驗設(shè)計，例對于半衰期非常長的藥物采用平行試驗，以及對藥動學(xué)性質(zhì)高度變異的藥物采用多次給藥試驗。

當(dāng)由于耐受性原因不能在健康受試者進(jìn)行單劑量試驗，并且對患者不適于進(jìn)行單劑量試驗時，可以接受對患者進(jìn)行多劑量試驗。

1.3 參比藥品和受試藥品

參比藥品

必須引用參比藥品的資料，該藥品已經(jīng)在中國獲得上市授權(quán)或特別批準(zhǔn)進(jìn)口，具有全面的資料。申請者應(yīng)該對參比藥品的選擇說明理由。

對于仿制藥品申請，受試藥品通常與可從市場獲得的參比藥品相應(yīng)的劑型比較。該藥品已有多個上市劑型時,如果能在市場上獲得，推薦使用該藥品最初批準(zhǔn)的劑型(它被用于臨床藥效學(xué)和安全性試驗)作為參比藥品。

選擇用于生物等效性試驗的參比藥品應(yīng)該基于含量分析和溶出度數(shù)據(jù)，這是申請者的責(zé)任。除非另外說明理由,用于受試藥品的批號的測得含量不應(yīng)與使用的參比藥品相差5%以上。

受試藥品

試驗用的受試藥品應(yīng)具有對將上市藥品的代表性，例如，對于全身作用的口服固體制劑:

(1) 受試藥品應(yīng)來自一個不少于生產(chǎn)規(guī)模1/10的批次，或100 000單位,兩者中選更多的，除非另外說明理由。

(2) 使用的生產(chǎn)批次應(yīng)該確實保證產(chǎn)品和過程在工業(yè)規(guī)?？尚?。在生產(chǎn)批次規(guī)模小于100 000單位時,需要整個生產(chǎn)批次的樣品供抽樣用。

(3) 對于受試批號藥品，應(yīng)該建立其關(guān)鍵性質(zhì)量屬性的特點和說明，如溶出度。

(4) 為支持申請，應(yīng)該從額外的預(yù)備性試驗或整個生產(chǎn)批次的產(chǎn)品取樣，與生物等效性試驗的受試批次的樣品比較，并在采用合適的溶出度檢驗條件時，應(yīng)顯示相似的體外溶出曲線。

對其他全身作用的普通藥物劑型，應(yīng)該類似地論證受試藥品批次的代表性。

試驗藥品的包裝

應(yīng)該對每位受試者和每個周期分別包裝參比藥品和受試藥品，在它們被運往試驗地點之前或在試驗地點進(jìn)行包裝。包裝(包括標(biāo)簽)應(yīng)按照GMP規(guī)定進(jìn)行。應(yīng)當(dāng)能夠清楚地鑒別對每位受試者在每個試驗周期給予的藥品。

1.4 受試者

受試者數(shù)目

應(yīng)該根據(jù)適當(dāng)?shù)臉颖玖坑嬎惴?，確定包括在試驗中的受試者數(shù)目。在一項生物等效性試驗中，可評價的受試者數(shù)目不應(yīng)少于18名。

受試者選擇

應(yīng)該根據(jù)能夠檢測藥品間差異的目標(biāo)，選擇用于生物等效性試驗的受試者群體。為了減少與藥品間差異無關(guān)的變異，試驗通常應(yīng)在健康志愿者進(jìn)行涂非藥物對健康人有安全性擔(dān)憂，使試驗存在倫理學(xué)問題，健康志愿者體內(nèi)模型在大多數(shù)情況下足以檢測制劑的差別，并允許將結(jié)果外推到參比藥品被批準(zhǔn)治療的群體(老年人、兒童、腎或肝功能受損患者等)。

應(yīng)在試驗計劃中清楚列出入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，受試者不應(yīng)小于18歲，體重指數(shù)一股在19~26kg/m²      

應(yīng)該通過臨床實驗室檢查、病史和體檢，篩查受試者根據(jù)藥物的治療類別和安全模式,可能在試驗開始之前、過程中和完成后進(jìn)行特殊的醫(yī)學(xué)檢查和預(yù)防。受試者可以是任何性別，但應(yīng)該考慮可能懷孕婦女的風(fēng)險。受試者最好為非吸煙者,無酒和藥物濫用史。出于安全性和藥動學(xué)理由，可以考慮受試者的酶表型或基因型。

在平行試驗設(shè)計中，用藥組之間在所有已知可能影響活性物質(zhì)藥動學(xué)的因素都應(yīng)該具有可比性(如年齡、體重、性別、種族、吸煙、快/慢代謝類型)。這是此類試驗給出有效結(jié)果的基本前提。

如果考察的活性物質(zhì)已知有副作用,目認(rèn)為藥理學(xué)效應(yīng)或風(fēng)險對健康志愿者不可接受,則須用患者取代，并在適當(dāng)?shù)念A(yù)防和監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。

1.5 試驗的實施

標(biāo)準(zhǔn)化

應(yīng)該將檢查條件標(biāo)準(zhǔn)化，使除受試藥品外涉及的其他因素的變異最小。因此，推薦標(biāo)準(zhǔn)化的餐食、液體攝入和運動。

應(yīng)該規(guī)定試驗日的給藥時間。受試者在給藥前應(yīng)禁食至少8小時，除非另外說明理由。由于攝入液體可能影響口服劑型的胃排空，所以受試和參比藥品應(yīng)該用標(biāo)準(zhǔn)體積液體服用(一般為200ml)。推薦除給藥前1小時至給藥后1小時外，任意飲水，并且給藥后至少4小時不進(jìn)食。給藥后用餐在組成和時間上應(yīng)該標(biāo)準(zhǔn)化，持續(xù)足夠長時間(如12小時)。

在餐后條件下進(jìn)行試驗時，應(yīng)根據(jù)藥品說明書的規(guī)定進(jìn)餐。推薦受試者在給藥前30分鐘開始進(jìn)餐，在30分鐘內(nèi)進(jìn)餐完畢。

受試者在試驗開始前一段適當(dāng)時間以及試驗期間，應(yīng)該遠(yuǎn)離可能與血液循環(huán)、胃腸道、肝腎功能相互作用的飲食。受試者在試驗開始前一段適當(dāng)時間以及試驗期間，不應(yīng)服用其他藥物，包括中草藥。

在內(nèi)源性物質(zhì)的生物等效性試驗中，應(yīng)盡可能控制可能影響內(nèi)源性基線水平的因素，如嚴(yán)格控制攝入的飲食。

采樣時間

應(yīng)該采集數(shù)目足夠多的樣品，以充分描述血漿濃度-時間曲線。采樣方案應(yīng)該在預(yù)計的.…附近包括密集的采樣點，以可靠地估計暴露峰值。采樣方案應(yīng)該特別計劃,避免c成為濃度-時間曲線上的第一個點。采樣方案也應(yīng)覆蓋血漿濃度-時間曲線足夠長時間,以可靠地估計暴露程度,為達(dá)此目的，需要AUC(0-t)至少覆蓋AUC(0-∞)的80%。但對于任何普通劑型的生物等效性試驗,無論藥物的半衰期多長,采樣周期都不必長于72小時。在多劑量試驗中，零時樣品應(yīng)該在給藥前即刻采樣(5分鐘之內(nèi))，整個周期最后一個采樣點推薦在標(biāo)示時間的10分鐘之內(nèi)，以保證準(zhǔn)確測得AUC(0-t)。

如果尿樣被用作生物采樣液體，則正常的采尿時間應(yīng)覆蓋不少于3倍的消除半衰期。與血漿采樣的情況相似，尿樣采集不必超過72小時。如果要測定排泄速率，則在吸收相的采樣間隔需要盡可能短。

對于內(nèi)源件物質(zhì)，采樣方案應(yīng)該能夠?qū)γ總€受試者在每個周期表征內(nèi)源性基線，通常從2~3個給藥前樣品中測得基線，在其他情況下，可能需要給藥前1~2天周期性采樣，以獲得時辰節(jié)律造成的內(nèi)源性基線波動。

空腹或餐后條件

生物等效性試驗一般應(yīng)在空腹條件下進(jìn)行，這是檢測制劑間潛在差別最敏感的條件。如果藥品說明書中推薦參比藥品空腹服用或者不考慮飲食服用那么生物等效性試驗應(yīng)在禁食條件下進(jìn)行。對于參比藥品說明書中推薦僅在餐后服用的藥品,生物等效性試驗一般應(yīng)在餐后條件下進(jìn)行。

但是對于特殊劑型特征的藥品(如微乳、固體分散體),生物等效性試驗需要既在禁食也在餐后條件進(jìn)行，除非藥品規(guī)定僅在禁食或僅在餐后服用。

在需要空腹和餐后兩種條件的信息時，可以接受進(jìn)行兩項單獨的雙交叉試驗，或者一項四交叉試驗。

在餐后給藥試驗中，推薦根據(jù)原藥品的產(chǎn)品特征概述來確定食譜。如果其中沒有特別推薦,則應(yīng)采用高脂餐和高熱量餐。

1.6 考察指標(biāo)

藥動學(xué)參數(shù)

母體藥物或代謝物

一般性原則

母體化合物的^cmxa通常對檢測劑型間吸收速率的差異比代謝物的^cmxa更敏感,因此,評價生物等效性應(yīng)該基于母體化合物的濃度。而對于生物利用度試驗，如果分析方法可行，則推薦既測定母體藥物，也測定其主要活性代謝物。

非活性前藥

即使是非活性前藥，也推薦證明母體化合物的生物等效性,不必測量活性代謝物。但是某些前藥可能血漿濃度很低，并且快速清除，導(dǎo)致難于證明母體化合物的生物等效性。在此情形下，可以接受用主要活性代謝物來證明生物等效性，而不測量母體化合物。

使用代謝物數(shù)據(jù)替代活性母體化合物

只有在例外的情況下，才會考慮以一個代謝物代替活性母體化合物。當(dāng)使用代謝物數(shù)據(jù)替代活性母體藥物濃度時，申請者應(yīng)提交任何可得到的數(shù)據(jù)以支持代謝物的暴露將反映母體藥物吸收，且該代謝物的生成在治療劑量下不飽和。

對映異構(gòu)體

一般可以接受使用非手性生物分析方法評價生物等效性。但是當(dāng)如下條件全部滿足或未知時,則應(yīng)該測定單一對映體:對映異構(gòu)體的藥動學(xué)有差異對映異構(gòu)體的藥效學(xué)差異顯著:對映異構(gòu)體的暴露(AUC)比值在不同吸收速率下發(fā)生變化。

如果一個對映體是藥理活性的，另一個是非活性的，或?qū)钚缘呢暙I(xiàn)很小,則用活性對映體就足以證明生物等效性,對于生物利用度試驗，一股應(yīng)該測定單一對映體。

內(nèi)源性物質(zhì)

對于內(nèi)源性藥物的生物等效性試驗，可以考慮超治療劑量給藥，只要該劑量能被很好耐受,使給藥后增加的超過基線的濃度能被可靠測定，藥動學(xué)參數(shù)計算反映給藥后增加的濃度。

應(yīng)該在試驗計劃中預(yù)先規(guī)定用于基線按正的確切方法并說明理由。一般采用標(biāo)準(zhǔn)縮減基線校正法,即減去個體的內(nèi)源件物質(zhì)給藥前濃度的均值，或者減去個體給藥前內(nèi)源性物質(zhì)AUC。如果濃度水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于內(nèi)源性基線濃度，可以不需要基線校正。

尿樣數(shù)據(jù)的使用

如果不可能準(zhǔn)確測量母體化合物的血漿濃度-時間曲線,則使用尿排泄數(shù)據(jù)代替血漿濃度,可以被接受來確定暴露的程度。但是,當(dāng)使用尿藥數(shù)據(jù)估計暴露的峰值時，必須仔細(xì)說明理由。

1.7 試驗藥品的規(guī)格

如果申請的受試藥品有多個規(guī)格(每一制劑單位所含有效成分的量),則可能只用一個或兩個規(guī)格建立生物等效性就足夠了,取決于不同規(guī)格組成的比例關(guān)系以及下述的藥品相關(guān)問題。評價的規(guī)格取決于活性物質(zhì)藥動學(xué)的線性。

在非線性藥動學(xué)情況下(即AUC的增加與劑量增加不成正比),可能不同規(guī)格對檢測劑型間潛在的差異敏感度不同。根據(jù)劑量歸一化的AUC差異是否滿足+25%，來評估線性。

如果已經(jīng)證明在某個或某些規(guī)格下的生物等效性試驗對檢測潛在的藥品差異最敏感，則可以豁免其他規(guī)格的生物等效性試驗

線性藥動學(xué)

生物等效性試驗一般應(yīng)在最高規(guī)格下進(jìn)行。對于線性藥動字藥品和高度水溶性藥物，選擇一個較低規(guī)格而不選最高規(guī)格也可被接受。如果由于健康受試者安全性和耐受性原因，不能以最高規(guī)格給藥，則選擇一個較低規(guī)格也可能是合理的。此外，如果分析方法的靈敏度問題導(dǎo)致不能看確測定最高規(guī)格單次給藥后的血漿濃度，則可以選擇更高劑量(最好使用最高規(guī)格多劑)。選擇的劑量可能高于最高治療劑量，只要這一劑量可被健康志愿者耐受，并且沒有吸收和溶解度的限制。

非線性藥動學(xué)

對于具有非線性藥動學(xué)性質(zhì)的藥物，如果在治療劑量范圍內(nèi)AUC的增加超過劑量增加的比例，則生物等效性試驗一股應(yīng)該在最高規(guī)格進(jìn)行。如果由于安全性或耐受性的原因不能對健康受試者給藥最高規(guī)格，則較低的規(guī)格也是合理的。

對于在治療劑量范圍內(nèi)AUC的增加低于劑量增加的情況，生物等效性多在最高規(guī)格和最低規(guī)格(或在線性范圍的一個規(guī)格)進(jìn)行，即在此情形下，需要兩個生物等效性試驗。

如果存在分析靈敏度問題，使最低規(guī)格不能進(jìn)行試驗，或者對健康受試者存在安全性或耐受性問題而不能使用最高規(guī)格，選擇其他規(guī)格可能是合理的。

1.8 生物樣品分析方法

生物樣品分析方法的具體要求見生物樣品定量分析方法驗證指導(dǎo)原則(指導(dǎo)原則9012)。

1.9 生物等效性評價

在生物等效性試驗中，一般不應(yīng)根據(jù)測得的受試和參比批的含量差異校正藥動學(xué)參數(shù)。但是在例外情況下，無法獲得分析含量與受試品相差小于5%的參比批，可以接受含量校正。如果將采用含量校正，則應(yīng)該在試驗計劃中預(yù)先規(guī)定，并且通過受法和參比藥品分析結(jié)果，在計劃中說明理由。

受試者的納入

在理想情況下，所有用藥的受試者都應(yīng)被納入統(tǒng)計分析。但是不應(yīng)該包括在交又試驗中不能對受試制劑和參比制劑都提供可評價數(shù)據(jù)，或在平行組試驗中單周期不能提供可評價數(shù)據(jù)的受試者。

排除的理由

對隨機試驗結(jié)果的無偏評估需要根據(jù)同樣的規(guī)則觀察和對待所有受試者。這些規(guī)則應(yīng)該獨立于給藥或結(jié)果。所以，從統(tǒng)計分析中排除一個受試者的決定必須在生物分析之前做出

原則上，任何排除理由只有當(dāng)實驗計劃中規(guī)定,并且在生物分析之前做出排除決定,才是有效的。但是應(yīng)該盡量避免排除數(shù)據(jù)，因為試驗的效力將減小，并且需要至少18名可評價的受試者。

在一個特定周期中排除一名受試者結(jié)果的理由包括:嘔吐和腹瀉，可能使血獎濃度-時間曲線不可靠，在例外情況下,使用其他藥物可能成為排除一名受試者的理由。

必須在試驗計劃中預(yù)先規(guī)定允許排除的理由。如果發(fā)生這些狀況之一，應(yīng)該在試驗進(jìn)行中的病例報告表中注明。應(yīng)該清楚描述根據(jù)這些預(yù)先規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)而排除的受試者，并在試驗報告中列出。

不能接受基于統(tǒng)計分析的理由排除數(shù)據(jù)，或者單純的藥動學(xué)理由，因為不能從其他因素中區(qū)分影響藥動學(xué)的制劑因素對此的例外是，由于受試者未按規(guī)定服藥，或者清洗期不夠，此時可以質(zhì)疑該試驗的有效性。從統(tǒng)計分析中排除的受試者樣品仍然需要測定，并列出結(jié)果.

采樣周期短于72小時時,AUC(0-)至少應(yīng)夏蓋AUC(0一∞)的80%,如果覆蓋小于80%的受試者超過總數(shù)的20%,則需要討論該試驗的有效性。

應(yīng)分析的參數(shù)及其接受限度

在單劑量給藥測定生物等效性的試驗中，需要分析的參數(shù)是AUC(0-t)[有時為AUC(0-72h)]和cmax。對于這些參數(shù),參比和受試藥品幾何均值比的90%置信區(qū)間應(yīng)該落在接受范圍80.00%~125.00%之內(nèi)。為了落在接受范圍內(nèi)，下限舍入后保留兩位小數(shù)應(yīng)≥80.00%,上限舍入后保留兩位小數(shù)應(yīng)≤125.00%

為測定普通制劑在穩(wěn)態(tài)下的生物等效性試驗，應(yīng)該采用上述相同的接受范圍分析AUC(0→t)和Gmax，ss·在使用尿藥數(shù)據(jù)的少見情況下，應(yīng)采用上述AUC(0-:)相同的接受范圍分析Ae(0一t)，采用上述cmax相同的接受范圍分析Rmax

不需要.。的統(tǒng)計評價。但是，如果聲稱快速釋放對臨床很重要，并且作用開始很重要或者與不良事件相關(guān),則如…的中位數(shù)以及它的變異在受試和參比藥品之間不應(yīng)有明顯差異

在藥品治療范圍窄的特殊情況，接受范圍可能需要縮小。此外，高度變異性藥品c的接受范圍可能在某些情況下放寬。

應(yīng)分析的參數(shù)及其接受限度

在單劑量給藥測定生物等效性的試驗中，需要分析的參數(shù)是AUC(0→t)[有時為AUC(0-72h)]和cmax。對于這些參數(shù)，參比和受試藥品幾何均值比的90%置信區(qū)間應(yīng)該落在接受范圍80.00%~125.00%之內(nèi)。為了落在接受范圍內(nèi),下限舍入后保留兩位小數(shù)應(yīng)280.00%,上限舍入后保留兩位小數(shù)應(yīng)≤125.00%。

為測定普通制劑在穩(wěn)態(tài)下的生物等效性試驗，應(yīng)該采用上述相同的接受范圍分析AUC(0→t)和Gmax，ss。在使用尿藥數(shù)據(jù)的少見情況下，應(yīng)采用上述AUC(0→t)相同的接受范圍分析Ae(0→t)，采用上述cmax相同的接受范圍分析Rmax

不需要tm。的統(tǒng)計評價。但是,如果聲稱快速釋放對臨床很重要,并且作用開始很重要或者與不良事件相關(guān),則如a的中位數(shù)以及它的變異在受試和參比藥品之間不應(yīng)有明顯差異。

在藥品治療范圍窄的特殊情況，接受范圍可能需要縮小。此外，高度變異性藥品cmax的接受范圍可能在某些情況下放寬。

統(tǒng)計分析

生物等效性的評價是基于受試/參比制劑有關(guān)參數(shù)的群體幾何均值比的90%置信區(qū)間。該方法相當(dāng)于雙向單側(cè)檢驗，其零假設(shè)是在5%顯著性水平的生物不等效。

應(yīng)采用方差分析法考察藥動學(xué)參數(shù)。在分析前應(yīng)該對數(shù)據(jù)作對數(shù)轉(zhuǎn)換。從方差分析模型獲得對數(shù)坐標(biāo)上制劑間差異的置信區(qū)間。然后將這一置信區(qū)間轉(zhuǎn)換回去，獲得原來坐標(biāo)上期望的置信區(qū)間。

應(yīng)該在試驗計劃中預(yù)先定義用于該分析的精確模型。統(tǒng)計分析應(yīng)該考慮可以合理假定對相應(yīng)變量有影響的方差來源。在方差分析中使用的各項通常是序列、序列內(nèi)受試者、周期和制劑。

殘留效應(yīng)

可以通過檢育第二周期給藥前血漿濃度，來直接確定殘留的可能性

如果任何受試者給藥前血漿濃度大于該受試者在該周期cmax的5%，則在統(tǒng)計分析中排除該受試者該周期的數(shù)據(jù)。

兩階段試驗設(shè)計

在證明生物等效性時，可以接受兩階段試驗方法。最初一組受試者給藥并分析數(shù)據(jù)，如果不能證明生物等效,則可以增加招募一組受試者，在最終分析中合并兩組的結(jié)果。使用二階段方式的計劃必須在試驗方案中預(yù)先規(guī)定，同時規(guī)定用于每項分析的調(diào)整后顯著性水平。

當(dāng)分析兩個階段合并的數(shù)據(jù)時，在方差分析模型中應(yīng)包括階段項。

數(shù)據(jù)提交

所有個體的濃度數(shù)據(jù)和藥動學(xué)參數(shù)都應(yīng)該按制劑列出,同時附有匯總統(tǒng)計,如幾何均值、中位數(shù)、算術(shù)均值、標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)、最小值和最大值。應(yīng)該以線性/線性以及對數(shù)/線性坐標(biāo)提供個體血漿濃度-時間曲線。應(yīng)當(dāng)規(guī)定從原始數(shù)據(jù)中導(dǎo)出藥動學(xué)參數(shù)所使用的方法。應(yīng)當(dāng)規(guī)定用于估計未端速率常數(shù)(可靠地估計AUC.,所必需)的末端對數(shù)線性相的點數(shù)。

對于進(jìn)行統(tǒng)計分析的藥動學(xué)參數(shù)，應(yīng)該提交對受試和參比藥品比值的點估計和90%置信區(qū)間。

應(yīng)該提交方差分析表，包括對模型中所有因素進(jìn)行的適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計檢驗。

報告應(yīng)該足夠詳細(xì)，使藥動學(xué)和統(tǒng)計分析能被重復(fù)，例如，應(yīng)該提供給藥后采血的實際數(shù)據(jù)、藥物濃度、每一受試者每一周期的藥動學(xué)參數(shù)值以及隨機計劃表。

應(yīng)該完整記錄受試者的脫落和撤出。如果可以獲得，應(yīng)該在單獨列表中提供這些受試者的濃度數(shù)據(jù)和藥動學(xué)參數(shù)，但不應(yīng)該被包括在匯總統(tǒng)計中。

生物分析報告應(yīng)該包括所用生物分析方法的簡短描述，以及所有校正標(biāo)樣和質(zhì)控樣品的結(jié)果。應(yīng)該提供來自所有受試者的全部色譜圖，這些受試者所在分析批的質(zhì)控樣品和校正標(biāo)樣的色譜圖，以及其他原始數(shù)據(jù)。

1.10 窄治療指數(shù)藥物

對于治療指數(shù)窄的藥品的特殊情況，AUC的可接受區(qū)間應(yīng)該被縮窄為90.00%~111.11%。在cmax對安全性、藥效或藥物濃度監(jiān)測特別重要的情況該參數(shù)也應(yīng)適用90.00%~111.11%的接受限。應(yīng)該根據(jù)臨床考慮,根據(jù)具體情況決定一種活性物質(zhì)是否為治療指數(shù)窄的藥物。

1.11 高變異性藥物或藥品

高變異性藥品是指藥動學(xué)參數(shù)個體內(nèi)變異大于30%的藥品。如果申請者懷疑一個藥品的吸收速度或程度可能是高變異的,則可以進(jìn)行一項重復(fù)交叉設(shè)計的試驗。

對于那些高變異性藥品，如果認(rèn)為cma,差異較大對于臨床的影響不大，基于臨床的充分理由,則可以放寬接受范圍。在這種情況下，cma的接受范圍可以最寬為69.84%~143.19%。為了放競接受范圍,生物等效性試驗必須是一項重復(fù)設(shè)計,來證明對于試驗的參比化合物受試者內(nèi)cma變異>30%.申請者應(yīng)說明理由，計算的受試者內(nèi)變異是可靠估計，而不是逸出值的結(jié)果。要求放寬區(qū)間必須在試驗計劃中預(yù)先規(guī)定。

根據(jù)受試者內(nèi)變異放寬接受限的可能性不適用于AUC，它的接受限保持在80.00%~125.00%，不管變異如何。

在重復(fù)試驗設(shè)計中，采用三周期或四周期交叉方案都是可以接受的。

2.調(diào)釋制劑的生物等效性試驗

開發(fā)調(diào)釋劑型的理由是藥物或代謝物的藥理學(xué)、毒理學(xué)響應(yīng)與系統(tǒng)暴露之間存在相關(guān)性。因此,在大多數(shù)情況下,調(diào)釋制劑的目標(biāo)是藥物或代謝物達(dá)到與普通制劑相似的總暴露(AUC)。這并不必然意味著給予相同的標(biāo)示劑量(調(diào)釋制劑可能有不同的生物利用度)。

2.1 調(diào)釋制劑的生物利用度試驗

為了表征調(diào)釋制劑的體內(nèi)行為，可通過生物利用度試驗考察吸收的速度和程度、藥物濃度的波動、藥物制劑引起的藥動學(xué)變異、劑量比例關(guān)系、影響調(diào)釋藥物制劑的因素以及釋放特征的意外風(fēng)險(例如劑量突釋)。

這些試驗主要是測定活性物質(zhì)或代謝物的濃度。參比制劑為已經(jīng)上市的相同活性成分的普通制劑。上述研究既可以在健康志愿者，也可以在患者進(jìn)行。在多次給藥試驗時，應(yīng)證明已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

2.1.1 吸收的速度和程度以及藥物濃度的波動

需要進(jìn)行單次和多次給藥的藥動學(xué)試驗，通過與普通制劑比較，來評價調(diào)釋制劑藥物吸收的速度與程度。藥物波動研究應(yīng)在多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行。通過比較研究，來證實調(diào)釋制劑具有符合要求的釋放特性,通過與普通制劑比較，其峰、谷濃度波動較低或與之相似，并具有相似的藥物暴露量。在該研究中，主要觀察的藥動學(xué)參數(shù)為AUC，(max，Gmin，以及其他反映血藥濃度波動的參數(shù)cmax/cmin等。

2.1.2 藥動學(xué)參數(shù)的變異性

通過個體間藥動學(xué)參數(shù)分析，來比較調(diào)釋制劑與普通制劑間藥動學(xué)參數(shù)的變異。調(diào)釋制劑在個體間的藥動學(xué)參數(shù)的變異一般不應(yīng)超過普通制劑個體間的變異。也可以通過重復(fù)測量達(dá)穩(wěn)態(tài)時的濃度曲線，或再次重復(fù)單次給藥，來評價個體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)的變異。

2.1.3 劑量效應(yīng)一致性

當(dāng)有多個規(guī)格時，應(yīng)進(jìn)行劑量效應(yīng)一致性研究。應(yīng)該根據(jù)藥物的藥動學(xué)特性，提供必要的數(shù)據(jù)。如果藥物呈線性藥動學(xué)特征，必須確定調(diào)釋制劑的一個劑量水平在多次給藥后的藥物總暴露量與普通制劑近似。如果藥物在治療血漿濃度范圍內(nèi)呈非線性藥動學(xué)特征,則有必要在多次給藥條件，進(jìn)行調(diào)釋制劑和普通制劑最高劑量和最低劑量的比較。此外，在所有情況下，調(diào)釋制劑所有規(guī)格的劑量與效應(yīng)一致性都應(yīng)充分說明。

2.2 影響調(diào)釋特性的因素

主藥相同的不同調(diào)釋制劑可能與食物相互作用不同。因此，出于安全性和有效性考慮，應(yīng)進(jìn)行食物對口服調(diào)釋制劑生物利用度影響的觀察。進(jìn)行食物對藥物生物利用度影響的最佳試驗條件，是在進(jìn)食預(yù)定的高脂飲食后立即服藥。評價參數(shù)除AUC和cmax外,還建議進(jìn)行調(diào)釋性質(zhì)的比較。如果發(fā)現(xiàn)食物有顯著影響，則申請者應(yīng)提供調(diào)整后的推薦劑量。

如果調(diào)釋制劑與影響胃腸道生理的藥物合用，應(yīng)進(jìn)行該狀態(tài)下的調(diào)釋特性研究。如果調(diào)釋制劑擬用于胃腸道功能有改變的病人,則應(yīng)在該人群進(jìn)行調(diào)釋制劑的相關(guān)研究。

考慮到晝夜節(jié)律的不同，建議在穩(wěn)態(tài)下獲得24小時的血藥濃度曲線。

如果調(diào)釋制劑含有比普通制劑更高的劑量，意外釋放(如突釋)可能導(dǎo)致不能接受的高劑量的藥物暴露，應(yīng)避免這種意外釋放的可能性。

如果調(diào)釋制劑擬用于普通制劑尚未應(yīng)用的人群時，應(yīng)進(jìn)行該人群的藥動學(xué)研究。

2.3 調(diào)釋制劑的生物等效性試驗

推薦進(jìn)行調(diào)釋制劑的生物等效性試驗，比較口服藥物同一劑型的兩種制劑(受試與參比)。

如果兩種藥品在釋放控制輔料或機制上不同,但體外溶出曲線相似，使用區(qū)分性檢驗并具有相同的釋放行為，則可認(rèn)為這些產(chǎn)品屬于相同類別劑型。

若生物等效性成立，即可認(rèn)為基本相似。

如果兩種藥品在釋放控制輔料或機制上不同,且體外溶出曲線也不同,則應(yīng)考慮進(jìn)行臨床試驗,除非在罕見的情況下能夠證明生物等效件

2.3.1 緩釋制劑

根據(jù)單次和多次給藥試驗，可以認(rèn)為緩釋制劑生物等效，如果設(shè)計的試驗證明:

(1)受試制劑與參比制劑的緩釋特性相同,

(2)受試制劑中的活性物質(zhì)沒有意外突釋。

(3)受試制劑和參比制劑在單劑量和穩(wěn)態(tài)下行為都相同.

(4)預(yù)定的高脂餐后進(jìn)行單次給藥,受試制劑和參比制劑受食物影響的體內(nèi)行為相似。該試驗應(yīng)選擇關(guān)鍵的生物等效性相同的規(guī)格進(jìn)行。

在緩釋制劑單劑量有多個規(guī)格時，需要對每個規(guī)格進(jìn)行空腹單劑量試驗。如果滿足普通制劑生物等效性試驗外推的相同標(biāo)準(zhǔn)(線性藥動學(xué),相同的定性組成等)，穩(wěn)態(tài)試驗可僅在最高規(guī)格進(jìn)行。

對于一種藥品的多種單位制劑顯示多規(guī)格線性藥動學(xué)的情況，在空腹下進(jìn)行最大規(guī)格單次給藥試驗即足夠，只要小規(guī)格的組成與最大規(guī)格成比例，制劑含有相同的單元，且溶出曲線可以接受，

根據(jù)AUC，cma和cmin，以及與普通制劑相似的統(tǒng)計分析步驟,評價生物等效性。任何放寬接受標(biāo)準(zhǔn)都應(yīng)在臨床試驗計劃中預(yù)先確定,申請者應(yīng)該從臨床角度說明理由。

對于仿制緩釋制劑，推薦進(jìn)行下列試驗:(1)一項單劑量、非重復(fù)性、空腹試驗,比較受試制劑的最高規(guī)格和參比制劑表中列出的藥品:(2)一項食物影響、非重復(fù)性試驗，比較受試制劑的最高規(guī)格和參比制劑。由于單劑量試驗被認(rèn)為可以更敏感地回答生物等效性的基本問題(例如，藥物從制劑中釋放進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán))，所以一般不推薦進(jìn)行仿制緩釋制劑的多劑量試驗。

2.3.2 遲釋制劑

采用與普通制劑相同的主要參數(shù)和統(tǒng)計方法評估生物等效性，強調(diào)遲釋特點。由于食物可能影響腸溶包衣制劑中的活性物質(zhì)吸收，所以必須進(jìn)行餐后生物等效性試驗。

2.4 食物對藥物吸收的影響試驗

目前用來考察食物對調(diào)釋制劑生物利用度影響的推薦方法如下。但由于食物藥物相互影響的復(fù)雜性，在一些情況下也接受一些不同于常規(guī)的體內(nèi)研究措施。。

2.4.1 以新化學(xué)實體開發(fā)的調(diào)釋制劑

單劑量，二階段交叉試驗

給藥1:空腹口服調(diào)釋制劑

給藥2:空腹口服溶液或普通制劑給藥3:高脂餐后口服調(diào)釋制劑

給藥4:高脂餐后口服溶液或普通制劑

2.4.2 在已上市普通制劑之后開發(fā)調(diào)釋制劑

單劑量，三階段交叉試驗給藥1:空腹口服調(diào)釋制劑

給藥2:高脂餐后口服調(diào)釋制劑

給藥3:空腹口服普通制劑

結(jié)論:無明顯的食物作用(AUC，Gmax，41/2，MRT);或證明有顯著的食物效應(yīng)

2.4.3 與上市制劑基本相似的調(diào)釋制劑

第一種情況:文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明有顯著的食物效應(yīng)或沒有數(shù)據(jù)單劑量，雙二階段交叉試驗

給藥1:空腹口服受試制劑

給藥2:空腹口服參比制劑

給藥3:高脂餐后口服受試制劑

給藥4:高脂餐后口服參比制劑

第二種情況:文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明沒有顯著的食物效應(yīng)單劑量，二階段交叉試驗

給藥1:高脂餐后口服受試制劑

給藥2:高脂餐后口服參比制劑

3.試驗報告

生物利用度或等效性試驗報告應(yīng)該給出計劃、實施和評價的完整記錄，由研究者簽字。

應(yīng)該提供研究負(fù)責(zé)人的姓名和工作單位、試驗地,點和實施時間。試驗報告應(yīng)該包括證據(jù)，表明參比制劑選擇符合要求。它應(yīng)包括參比藥品名稱、規(guī)格、劑型、批號、制造商、失效期和購買地。

應(yīng)該在試驗報告附錄中包括用于本試驗的參比和受試批號的分析報告。

應(yīng)該根據(jù)數(shù)據(jù)提交要求，提供濃度、藥動學(xué)數(shù)據(jù)以及統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)。

應(yīng)該提交聲明，確認(rèn)受試藥品與提交審批的藥品具有相同的定量組成，以及由同樣的過程制造。應(yīng)該提交受試藥品已經(jīng)放大生產(chǎn)的證明。應(yīng)該提供比較性溶出曲線。

生物分析方法驗證報告應(yīng)該包括在申請資料中，

應(yīng)該以適當(dāng)?shù)碾娮游谋荆峁┳銐蛟敿?xì)的數(shù)據(jù)，使藥動學(xué)和統(tǒng)計分析能被重現(xiàn)

4.與生物等效性試驗相關(guān)的體外溶出度檢查

4.1 檢查的一般內(nèi)容

在藥品開發(fā)中，采用溶出度檢査作為一種工具，確定可能影響生物利用度甚至對其有決定性作用的制劑因素。一旦組成和制造過程確定之后,即用溶出度檢査作為藥品批量放大的質(zhì)量控制，既保證批間的一致性,也保證溶出曲線與關(guān)鍵的臨床試驗批次相似。此外，在某些情況下，溶出度檢查可被用于豁免一項生物等效性試驗。

必須有足夠多的采樣時間點，至少每15分鐘一次，以獲得有意義的溶出曲線。推薦在溶出曲線變化最大期間采樣更頻整。

如果一種活性物質(zhì)是高度溶解性的，而且制劑在生理0H值范圍迅速溶解，并已知輔料不影響生物利用度，即可合理期待它將不會引起任何生物利用度問題。相反，如果一活性物質(zhì)溶解度低或有限，則吸收的限速步驟可能是制劑的溶出度。當(dāng)輔料控制釋放和其后的活性物質(zhì)溶出時，也是這種情況。

在這些情況下，推薦采用多種檢查條件，并進(jìn)行足夠多點采樣。

4.2 溶出曲線的相似性

溶出曲線的相似性檢査以及從結(jié)果中導(dǎo)出的任何結(jié)論(例如證明生物豁免的合理性)，只有當(dāng)使用足夠數(shù)目的時間點充分表征溶出曲線時才可能被認(rèn)為成立。

對于普通制劑，在上述內(nèi)容之外，在15分鐘比較是必要的，以了解在胃排空之前是否達(dá)到完全溶出。

可以采用后統(tǒng)計來確定參比制劑和受試制劑溶出曲線的相似性。

5.基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物豁免

基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(biopharmaceutics classification system,BCs)的生物粉免是減少體內(nèi)生物等效性試驗的手段,即它可能替代體內(nèi)生物等效性試驗。如果體內(nèi)行為的生物等效性假設(shè)能夠通過充分的體外數(shù)據(jù)證明，則可能豁免體內(nèi)生物等效性試驗。

基于BCS的生物豁免僅局限于人體吸收情況已知的高溶解性藥物,并且不應(yīng)是窄治療指數(shù)藥物。這一概念適用于具有全身作用的普通口服固體制劑的相同劑型。但是，它不適用于舌下制劑、頰制劑和調(diào)釋制劑。

來源：藥典委