一、前言

近年來(lái)，隨著先進(jìn)治療技術(shù)的迅猛發(fā)展，細(xì)胞治療產(chǎn)品為嚴(yán)重及難治性疾病提供了新的治療思路與方法，研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)數(shù)量明顯增加。與傳統(tǒng)藥物相比，細(xì)胞治療產(chǎn)品的作用機(jī)制及體內(nèi)過(guò)程均存在明顯不同。開(kāi)展細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床藥理學(xué)研究有助于闡釋其復(fù)雜的作用機(jī)制，高效獲得適宜的給藥方案，旨在避免不恰當(dāng)暴露帶來(lái)的安全性風(fēng)險(xiǎn)和療效降低的風(fēng)險(xiǎn)，支持后續(xù)臨床研究設(shè)計(jì)以及上市后合理使用，在創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。為明確細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床藥理學(xué)研究技術(shù)要求，制定本指導(dǎo)原則。隨著技術(shù)的發(fā)展、認(rèn)知程度的深入和相關(guān)研究數(shù)據(jù)的積累，本指導(dǎo)原則將不斷完善和適時(shí)更新。

本指導(dǎo)原則所涵蓋的細(xì)胞治療產(chǎn)品是指來(lái)源、操作和臨床試驗(yàn)過(guò)程符合倫理要求，按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)，用于治療疾病的人體來(lái)源活細(xì)胞產(chǎn)品?；谀壳暗募夹g(shù)，主要包括人源干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品、免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品及經(jīng)基因修飾/改造的細(xì)胞治療產(chǎn)品等。人源干細(xì)胞產(chǎn)品主要指起源于人的成體干細(xì)胞、人胚干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，經(jīng)過(guò)擴(kuò)增、基因修飾、誘導(dǎo)分化等一系列體外操作，獲得的干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞產(chǎn)品。免疫細(xì)胞類(lèi)產(chǎn)品主要包括腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞治療產(chǎn)品（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）、嵌合抗原受體 T 細(xì)胞治療產(chǎn)品（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）以及 T 細(xì)胞受體工程化修飾 T 細(xì)胞治療產(chǎn)品（T-cell receptor-engineered T cells，TCR-T）等，此外，還包括基于自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells，NK）、巨噬細(xì)胞或樹(shù)突狀細(xì)胞等的其它免疫細(xì)胞產(chǎn)品，如細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞、嵌合抗原受體 NK 細(xì)胞治療產(chǎn)品和嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞治療產(chǎn)品等。

本指導(dǎo)原則是在已發(fā)布的《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》、《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》基礎(chǔ)上編撰，同時(shí)參考《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)內(nèi)容，主要對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床藥理學(xué)研究關(guān)鍵技術(shù)、研究?jī)?nèi)容及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)予以具體闡述。

本指導(dǎo)原則不適用于輸血用的血液成分，已有規(guī)定的、未經(jīng)體外處理的造血干細(xì)胞移植、生殖相關(guān)細(xì)胞以及由細(xì)胞組成的組織、器官類(lèi)產(chǎn)品等。

二、基本原則

為表征細(xì)胞治療產(chǎn)品與人體間相互作用規(guī)律和特點(diǎn)，解釋細(xì)胞治療產(chǎn)品與靶點(diǎn)之間的結(jié)合和調(diào)控關(guān)系，需采用適宜的臨床藥理學(xué)研究方法，闡明細(xì)胞治療產(chǎn)品體內(nèi)過(guò)程，探索關(guān)鍵生物標(biāo)志物，評(píng)價(jià)劑量、體內(nèi)暴露與安全性和有效性的關(guān)系，支持后續(xù)臨床給藥方案的制定。細(xì)胞治療產(chǎn)品體內(nèi)過(guò)程復(fù)雜，通常需重點(diǎn)評(píng)價(jià)細(xì)胞的活力、增殖與分化、體內(nèi)的分布/遷移、存續(xù)、免疫原性等性質(zhì)及其與生物學(xué)功能的關(guān)系。此外，由于種屬差異原因，非臨床研究模型往往難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)人體內(nèi)增殖、遷移及免疫反應(yīng)等過(guò)程。不同類(lèi)型的細(xì)胞治療產(chǎn)品體內(nèi)過(guò)程也不盡相同，需根據(jù)不同細(xì)胞治療產(chǎn)品的性質(zhì)、作用機(jī)制、體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)及目標(biāo)適應(yīng)癥適當(dāng)調(diào)整研究?jī)?nèi)容和研究方法。細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容原則上包括劑量探索、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱(chēng)“藥效學(xué)”）、劑量/暴露-效應(yīng)關(guān)系、免疫原性等。應(yīng)對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品不同劑量水平下暴露量、關(guān)鍵生物標(biāo)志物、替代終點(diǎn)和/或臨床終點(diǎn)（包括有效性和安全性終點(diǎn)）進(jìn)行量化分析，采用適宜的參數(shù)表征細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特征及其影響因素，并通過(guò)暴露-效應(yīng)關(guān)系支持細(xì)胞治療產(chǎn)品劑量選擇與優(yōu)化，為其安全性和有效性提供支持性證據(jù)。傳統(tǒng)的臨床藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容和方法并不完全適用于細(xì)胞治療產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)細(xì)胞治療產(chǎn)品的具體類(lèi)型以及適應(yīng)癥人群生理和病理特點(diǎn)，采用科學(xué)、合理、可行的方法和技術(shù)，開(kāi)展臨床藥理學(xué)研究。鼓勵(lì)探索新技術(shù)和新方法，以表征細(xì)胞治療產(chǎn)品的體內(nèi)過(guò)程。

通常情況下，細(xì)胞治療產(chǎn)品不需要開(kāi)展物質(zhì)平衡、食物影響、肝/腎功能不全人群藥代動(dòng)力學(xué)等臨床藥理學(xué)相關(guān)研究。

三、劑量探索

（一）研究目的

在一定劑量范圍內(nèi)，盡早考察細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全耐受性和初步有效性，對(duì)全面評(píng)估其在適應(yīng)癥人群的獲益風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。劑量探索階段的研究?jī)?nèi)容包括安全耐受性、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特征、生物活性、初步的臨床治療效果及機(jī)制驗(yàn)證等多個(gè)方面，可基于具體細(xì)胞治療產(chǎn)品類(lèi)型、特點(diǎn)（如是否經(jīng)過(guò)基因修飾等），結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)手段和科學(xué)認(rèn)知，確定不同研發(fā)階段的具體研究目的。

細(xì)胞治療產(chǎn)品的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特征研究應(yīng)包含多個(gè)劑量，一般應(yīng)納入劑量探索階段的研究目的。可根據(jù)已有臨床研究數(shù)據(jù)，鼓勵(lì)利用建模模擬工具，提高劑量探索效率。通常情況下還包括對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品活性的初步評(píng)估，如細(xì)胞在體內(nèi)的增殖存續(xù)等細(xì)胞動(dòng)力學(xué)過(guò)程、生物學(xué)活性相關(guān)指標(biāo)、免疫原性等，并進(jìn)一步分析細(xì)胞在體內(nèi)的暴露量與生物活性、療效及安全性之間的關(guān)系。

（二）研究設(shè)計(jì)

劑量探索研究通常需根據(jù)產(chǎn)品特性，結(jié)合已有相關(guān)研究結(jié)果，綜合考慮受試人群、首次人體試驗(yàn)起始劑量、劑量探索方案、樣本量、給藥方案、相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)的采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)及生物樣品檢測(cè)方法等多方面因素，合理設(shè)計(jì)試驗(yàn)。

受試人群：受試人群的選擇應(yīng)充分考慮預(yù)期獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)，細(xì)胞治療產(chǎn)品通常直接納入適應(yīng)癥患者，不建議選擇健康受試者，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品作用特點(diǎn)、疾病嚴(yán)重性和病情進(jìn)展等確定適宜的研究人群。具體可參考《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)要求。起始劑量：細(xì)胞治療產(chǎn)品的起始劑量確定比較復(fù)雜，通常首先確定一個(gè)預(yù)期安全并具有藥理作用的劑量。在評(píng)估了安全和最小生物有效劑量后，可根據(jù)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、細(xì)胞活性、安全性數(shù)據(jù)和后續(xù)分析的總體情況，初步評(píng)估暴露量與效應(yīng)之間的相關(guān)性，確定有效劑量范圍和推薦劑量。由于非臨床模型的局限性以及細(xì)胞治療產(chǎn)品“活體藥物”的特點(diǎn)，傳統(tǒng)的起始劑量計(jì)算方法可能并不適用。對(duì)于經(jīng)驗(yàn)有限的全新細(xì)胞治療產(chǎn)品的起始劑量選擇，可以嘗試將非臨床模型中的劑量推算至人體劑量，如基于模型或體表面積方法將動(dòng)物有效劑量轉(zhuǎn)換為人體等效劑量，也可根據(jù)動(dòng)物模型中同靶點(diǎn)基準(zhǔn)細(xì)胞治療產(chǎn)品和新型產(chǎn)品之間最大藥理活性倍數(shù)和基準(zhǔn)產(chǎn)品的最小臨床有效細(xì)胞數(shù)，確定起始劑量。以上方法可能因不同種屬或不同產(chǎn)品間的差異而存在較大的不確定性，需加以關(guān)注。對(duì)于有一定臨床研究基礎(chǔ)，如開(kāi)展過(guò)研究者發(fā)起的研究但尚未開(kāi)展注冊(cè)臨床試驗(yàn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品，在選擇起始劑量時(shí)，需全面充分調(diào)研既往相關(guān)研究信息，通過(guò)對(duì)疾病類(lèi)別、靶點(diǎn)生物學(xué)特征、體內(nèi)免疫細(xì)胞平衡狀態(tài)、給藥途徑、具體細(xì)胞產(chǎn)品特性（如 CAR-T 細(xì)胞中特定的 CAR 設(shè)計(jì)、基因修飾情況、表型和制造條件等）、療效和安全性及模型模擬預(yù)測(cè)結(jié)果等信息的充分分析，評(píng)估預(yù)期起始劑量是否存在不可接受的風(fēng)險(xiǎn),科學(xué)合理的進(jìn)行臨床研究設(shè)計(jì)，最終確定適宜的初始劑量。通常情況下，同一類(lèi)型細(xì)胞治療產(chǎn)品用于不同適應(yīng)癥時(shí)起始劑量可能有所不同。此外，還應(yīng)結(jié)合給藥方式來(lái)確定給藥劑量，如靜脈、動(dòng)脈、局部等不同給藥途徑的劑量可能存在差異。

此外，細(xì)胞治療產(chǎn)品的預(yù)期有效劑量可能基于某種特定的細(xì)胞類(lèi)型，產(chǎn)品中的其他類(lèi)型細(xì)胞可能導(dǎo)致潛在的不良反應(yīng)。起始劑量可能取決于產(chǎn)品中發(fā)揮治療效應(yīng)的活性細(xì)胞亞群數(shù)量，同時(shí)需要綜合考慮其他可能共存的細(xì)胞亞群相關(guān)生物學(xué)活性。當(dāng)活性細(xì)胞亞群未知時(shí)，起始劑量的確定可以參考最可能的代表性活性細(xì)胞亞群。例如，對(duì)于源自臍帶血或其他造血組織的細(xì)胞治療產(chǎn)品，有核細(xì)胞總數(shù)可能作為劑量標(biāo)準(zhǔn)，但 CD3+細(xì)胞的數(shù)量對(duì)于考慮特定安全性結(jié)果（如移植物抗宿主病，即 GVHD）時(shí)，可能是劑量考慮中的重要因素。在發(fā)揮治療或不良效應(yīng)的細(xì)胞亞群尚未明確時(shí)，收集最終細(xì)胞治療產(chǎn)品中各種細(xì)胞亞群的數(shù)據(jù)，并比較與這些不同亞群相關(guān)的臨床結(jié)果，有助于確定對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性最為關(guān)鍵的細(xì)胞亞群。

劑量調(diào)整方案：劑量探索過(guò)程中，安全性和有效性是劑量調(diào)整方案的重要考慮因素。劑量調(diào)整幅度需整合預(yù)期或已獲得的安全性和有效性數(shù)據(jù)，充分考慮劑量范圍、細(xì)胞擴(kuò)增速率及細(xì)胞動(dòng)力學(xué)水平、產(chǎn)品特性和/或患者靶點(diǎn)表達(dá)情況等多種因素。不同劑量組設(shè)置應(yīng)足以探索細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特征隨劑量的變化規(guī)律。細(xì)胞治療產(chǎn)品的實(shí)際給藥劑量可能是圍繞目標(biāo)劑量波動(dòng)的一個(gè)劑量范圍，應(yīng)根據(jù)具體情況事先設(shè)定可接受的波動(dòng)范圍。細(xì)胞治療產(chǎn)品給藥后較短時(shí)間內(nèi)可能同時(shí)觀(guān)察到療效和毒性反應(yīng)，療效和安全性信號(hào)可能存在重疊,建議劑量探索過(guò)程中關(guān)注毒性和療效概率區(qū)間，以最大限度地提高患者的獲益。改良毒性概率區(qū)間和貝葉斯最優(yōu)區(qū)間等方法可能比傳統(tǒng)“3+3”設(shè)計(jì)具有更高的研究效率，同時(shí)盡可能降低安全性風(fēng)險(xiǎn)。

此外，細(xì)胞治療產(chǎn)品的給藥劑量設(shè)計(jì)還需考慮疾病嚴(yán)重程度、是否根據(jù)體重或體表面積給藥、分段給藥還是固定劑量給藥等情況。對(duì)于某些基因編輯細(xì)胞治療產(chǎn)品，不同批次的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率不同可能導(dǎo)致受試者所接受的有效劑量存在較大差異，建議關(guān)注受試者接受的細(xì)胞總數(shù)和特定陽(yáng)性細(xì)胞濃度等因素。推薦采用適宜方法同步開(kāi)展特定陽(yáng)性細(xì)胞濃度和特定基因拷貝數(shù)檢測(cè)，有助于準(zhǔn)確確定細(xì)胞治療產(chǎn)品給藥劑量。

給藥方式：給藥途徑會(huì)直接影響細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)入體內(nèi)后的行為，臨床研究中常見(jiàn)的給藥方式包括經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)全身給藥和靶部位局部給藥。應(yīng)根據(jù)適應(yīng)癥、疾病嚴(yán)重程度、治療需求、靶點(diǎn)分布、預(yù)期毒性，并結(jié)合臨床操作可行性綜合考慮，選擇適宜的給藥途徑。細(xì)胞治療產(chǎn)品通過(guò)靜脈給藥時(shí)需關(guān)注急性輸注反應(yīng)、嚴(yán)重發(fā)熱及栓塞等事件，局部給藥時(shí)需關(guān)注可能因給藥造成的創(chuàng)傷或并發(fā)癥。細(xì)胞治療產(chǎn)品局部給藥后，病灶部位微環(huán)境等諸多因素可影響細(xì)胞的存活、增殖、遷移或分化能力，需要相應(yīng)的臨床研究來(lái)驗(yàn)證采用局部給藥的合理性和潛在優(yōu)勢(shì)，如提高歸巢性、降低毒副反應(yīng)發(fā)生頻率和強(qiáng)度等。

首次用于人體的細(xì)胞治療產(chǎn)品通常采用單次給藥，當(dāng)有證據(jù)提示多次給藥安全性風(fēng)險(xiǎn)較低且能增加獲益時(shí)，在早期試驗(yàn)中可考慮采用多次給藥的方式，但首次給藥后應(yīng)該設(shè)置足夠長(zhǎng)時(shí)間的觀(guān)察期。在臨床方案設(shè)計(jì)時(shí)還應(yīng)充分考慮細(xì)胞治療產(chǎn)品在體內(nèi)的預(yù)期存活時(shí)間及相應(yīng)的功能，某些細(xì)胞治療產(chǎn)品給藥后在體內(nèi)存活周期短，可能需要多次給藥，可根據(jù)體內(nèi)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特征及受試者疾病種類(lèi)和個(gè)體差異確定合理的給藥頻率。

采樣方案：在劑量探索研究階段通常會(huì)采集相關(guān)生物樣本用于評(píng)估產(chǎn)品的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和免疫原性，應(yīng)根據(jù)給藥方式、產(chǎn)品特性合理設(shè)計(jì)采樣方案。細(xì)胞動(dòng)力學(xué)樣本采集時(shí)間點(diǎn)應(yīng)合理設(shè)置，以全面描述產(chǎn)品的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特征。輸注給藥的細(xì)胞治療產(chǎn)品可能需要在給藥早期密集采樣來(lái)捕捉分布、增殖/擴(kuò)增階段的特點(diǎn)。對(duì)于在體內(nèi)存續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的細(xì)胞治療產(chǎn)品，應(yīng)盡量達(dá)到足夠的采樣時(shí)長(zhǎng)，以綜合評(píng)估細(xì)胞在體內(nèi)留存及分布情況。當(dāng)兩個(gè)連續(xù)的樣本均低于檢測(cè)方法定量下限時(shí)可停止采樣。藥效學(xué)和免疫原性評(píng)估的生物樣品采集時(shí)間點(diǎn)需根據(jù)產(chǎn)品的作用機(jī)制具體考慮。

樣本量：由于不同患者給藥后安全性和有效性存在較大變異，因此劑量探索研究的樣本量應(yīng)具有科學(xué)合理性，盡可能提供可評(píng)價(jià)的劑量探索研究數(shù)據(jù)。如擴(kuò)展多個(gè)隊(duì)列可發(fā)現(xiàn)在早期劑量爬坡階段的觀(guān)察期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)的毒性反應(yīng)，幫助進(jìn)一步優(yōu)化后續(xù)臨床研究推薦劑量，擴(kuò)展隊(duì)列的劑量設(shè)計(jì)及其樣本量應(yīng)能滿(mǎn)足相應(yīng)階段的研究目的。

來(lái)源:CDE

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