化學(xué)仿制藥口服制劑經(jīng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管給藥體外對(duì)比研究技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管（Enteral Feeding Tube，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“腸內(nèi)管”）給藥是指通過(guò)腸內(nèi)管將藥物直接輸送到胃腸道，進(jìn)而發(fā)揮療效的給藥方式，適用于不能自行口服用藥的危重、長(zhǎng)期昏迷或吞咽困難患者。腸內(nèi)管一般包括鼻胃管（Nasogastric Tube）、鼻 十 二 指 腸 管 （ Nasoduodenal Tube ）、胃造口術(shù)管（Gastrostomy Tube）、空腸造口術(shù)管（Jejunostomy Tube）等。

通過(guò)腸內(nèi)管給藥的藥品，應(yīng)保證給藥劑量的準(zhǔn)確性以確保藥物達(dá)到預(yù)期的安全性和有效性。目前，經(jīng)腸內(nèi)管給藥的仿制藥一般不要求針對(duì)該給藥途徑進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的生物等效性試驗(yàn)，對(duì)于此類(lèi)仿制藥通常采用體外對(duì)比研究來(lái)替代腸內(nèi)管給藥途徑的 BE 試驗(yàn)。為完善經(jīng)腸內(nèi)管給藥的化學(xué)仿制藥口服制劑研究和申報(bào)的技術(shù)要求，現(xiàn)參考各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)相關(guān)技術(shù)要求并結(jié)合國(guó)內(nèi)仿制藥研發(fā)與生產(chǎn)現(xiàn)狀，制定了化學(xué)仿制藥口服制劑經(jīng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管給藥體外對(duì)比研究技術(shù)指導(dǎo)原則，為經(jīng)腸內(nèi)管給藥的口服藥物（溶液型產(chǎn)品除外）體外試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施以及結(jié)果評(píng)價(jià)提供技術(shù)建議。當(dāng)參比制劑說(shuō)明書(shū)中有腸內(nèi)管給藥的相關(guān)描述時(shí)，仿制藥企業(yè)可參考本指導(dǎo)原則開(kāi)展腸內(nèi)管給藥的體外對(duì)比研究，以支持仿制藥使用中可以采用擬定的腸內(nèi)管給藥途徑。本指導(dǎo)原則適用劑型包括但不限于顆粒劑、散劑、混懸劑、膠囊劑和片劑。

該指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門(mén)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，該指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

二、體外試驗(yàn)建議

2.1 體外對(duì)比試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮的問(wèn)題

2.1.1 處方工藝設(shè)計(jì)

仿制藥的處方工藝是關(guān)鍵質(zhì)量屬性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，也是腸內(nèi)管給藥體外對(duì)比試驗(yàn)設(shè)計(jì)的依據(jù)，進(jìn)行體外試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品特點(diǎn)，如與參比制劑的差異、是否有不溶性成分存在、藥品分散液粒徑大小及藥物與腸內(nèi)管是否存在相互作用等，以保證試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性。對(duì)于與參比制劑差異較大的仿制藥，以及已知含有不溶性成分的固體口服劑型等，可能需要提供更多的證據(jù)，證明經(jīng)腸內(nèi)管給藥的適宜性和（或）相容性。

2.1.2 操作方法和取樣時(shí)間點(diǎn)選擇

體外對(duì)比試驗(yàn)通常可根據(jù)參比制劑說(shuō)明書(shū)中描述的方法進(jìn)行操作，在分散介質(zhì)中分散仿制制劑（T）和參比制劑（R），在 0 時(shí)間點(diǎn)和按照藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的最大允許保持時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)的體外對(duì)比研究。當(dāng)說(shuō)明書(shū)中規(guī)定在制備后立即給藥時(shí)，一般應(yīng)選擇 0 min 和 15 min 兩個(gè)藥品分散液保持時(shí)間點(diǎn)，進(jìn)行體外對(duì)比研究。

2.1.3 研究樣品選擇

所有體外對(duì)比試驗(yàn)，都應(yīng)使用在效期內(nèi)的樣品進(jìn)行，研究批次通常應(yīng)采用代表性批次樣品（如生物等效性批次），同時(shí)應(yīng)考慮樣品批內(nèi)和批間的變異性。對(duì)于可能存在較大變異的產(chǎn)品，應(yīng)考慮增加樣品量，鼓勵(lì)采用多批樣品進(jìn)行試驗(yàn)。一般每批次樣品不少于 12 個(gè)制劑單位。

同時(shí)，應(yīng)考慮藥品制劑的規(guī)格和給藥劑量，選擇形成閉塞/堵塞風(fēng)險(xiǎn)最高的制劑規(guī)格進(jìn)行試驗(yàn)，可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)必要時(shí)進(jìn)行全規(guī)格研究。

2.1.4 腸內(nèi)管選擇

腸內(nèi)管的差異主要包括材質(zhì)、尺寸、設(shè)計(jì)等方面，這些差異可能會(huì)影響腸內(nèi)管的直徑、通過(guò)腸內(nèi)管的物質(zhì)的流動(dòng)性及藥物與腸內(nèi)管的吸附性等，所以應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和臨床使用情況進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，選擇形成閉塞/堵塞風(fēng)險(xiǎn)最高的腸內(nèi)管進(jìn)行研究，并提供腸內(nèi)管的選擇依據(jù)。

體外對(duì)比研究通?？蛇x擇 2~3 種常見(jiàn)材質(zhì)（如聚氨酯、聚氯乙烯和硅橡膠等）、較小的管徑（如 8 Fr1或 12Fr 等）和風(fēng)險(xiǎn)較高的設(shè)計(jì)；如參比制劑說(shuō)明書(shū)或相關(guān)文獻(xiàn)推薦了腸內(nèi)管的具體信息，如管型[如鼻胃管（NG）、胃造口術(shù)管（G）等]或尺寸（如 10~16Fr）等，那么體外對(duì)比研究應(yīng)選擇其推薦的腸內(nèi)管；如制劑的用法用量涉及特殊人群，也應(yīng)納入試1 Fr：French 的縮寫(xiě)，外管徑的法式單位，3 Fr=1 mm驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮范圍（如新生兒一般可采用 4-6Fr 的小尺寸管等）。

可以根據(jù)回收率結(jié)果和輸送過(guò)程中的現(xiàn)象、pH 值變化趨勢(shì)等進(jìn)行評(píng)估，至少采用一種材質(zhì)和設(shè)計(jì)的腸內(nèi)管開(kāi)展粒度分布、溶出度、耐酸性等體外對(duì)比研究。

2.1.5 分散介質(zhì)選擇

根據(jù)參比制劑說(shuō)明書(shū)，試驗(yàn)一般需要采用特定的分散介質(zhì)（如水、蘋(píng)果汁、牛奶和液體營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑等）進(jìn)行，分散介質(zhì)的性質(zhì)可能因品牌或配方而出現(xiàn)差異，包括成分、pH 值、濃度等。因此，應(yīng)對(duì)分散介質(zhì)的潛在變化而產(chǎn)生的影響進(jìn)行必要的評(píng)估。原則上，應(yīng)首選參比制劑說(shuō)明書(shū)推薦的分散介質(zhì)進(jìn)行研究。 

一般情況下，使用的分散介質(zhì)為水。不同類(lèi)型水（如蒸餾水、無(wú)菌水和其他類(lèi)型的水）的 pH 值可能在 5.5～8.5 之間變化。當(dāng)使用水作為分散介質(zhì)時(shí)，分散介質(zhì)的 pH 值可能會(huì)對(duì)腸溶包衣的完整性或調(diào)釋產(chǎn)品的溶解性產(chǎn)生影響。因此，在這種情況下，即使參比制劑說(shuō)明書(shū)已規(guī)定使用特定類(lèi)型的水作為分散介質(zhì)，仍建議體外對(duì)比試驗(yàn)使用不同 pH 值（如pH 5.5、7.0、8.5）的水進(jìn)行。在個(gè)別情況下，參比制劑說(shuō)明書(shū)中可能會(huì)選擇非水的分散介質(zhì)（如果汁等），此時(shí)應(yīng)根據(jù)參比制劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并提供分散介質(zhì)的選擇依據(jù)。

2.2 體外對(duì)比研究項(xiàng)目建議

應(yīng)針對(duì)仿制藥的產(chǎn)品特性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果確定需要的研究項(xiàng)目，并合理開(kāi)展體外對(duì)比研究試驗(yàn)。體外對(duì)比研究項(xiàng)目通常包括回收率、沉降體積和再分散性、在指定分散介質(zhì)的使用中穩(wěn)定性及粒度分布等。

下文所述主要為各個(gè)研究項(xiàng)目的試驗(yàn)?zāi)康?、推薦的操作方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)及注意事項(xiàng)等，如使用其它方法，需提供其它方法的選擇依據(jù)。

2.2.1 回收率試驗(yàn)

試驗(yàn)?zāi)康模夯厥章试囼?yàn)?zāi)康氖谴_定當(dāng)按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中規(guī)定或建議的方法制備并給藥時(shí)，藥物成功通過(guò)腸內(nèi)管的劑量百分比。

推薦的操作方法：在規(guī)定的分散介質(zhì)中制備藥品分散液，配合使用注射器和相應(yīng)的腸內(nèi)管，將制備的藥品分散液移入容器中后，在規(guī)定的時(shí)間進(jìn)行回收率測(cè)定。具體方法可參考如下：

①按照腸內(nèi)管生產(chǎn)商的說(shuō)明準(zhǔn)備腸內(nèi)管；

②按照參比制劑說(shuō)明書(shū)中的操作規(guī)程，在分散介質(zhì)中制備藥品分散液，并采用適當(dāng)?shù)姆绞竭M(jìn)行操作，直至藥品完全分散，無(wú)可見(jiàn)的超過(guò)管徑的顆粒；

③將藥品分散液轉(zhuǎn)移到注射器中，將注射器與腸內(nèi)管連接，然后使用注射器柱塞將藥品分散液經(jīng)由注射器和腸內(nèi)管推入收集容器中；

④從腸內(nèi)管上取下注射器，吸取適量的分散介質(zhì)沖洗注射器和腸內(nèi)管；

⑤采用經(jīng)驗(yàn)證的分析方法檢測(cè)規(guī)定時(shí)間腸內(nèi)管出口處的藥物量相對(duì)于仿制制劑（T）和參比制劑（R）初始劑量的回收率。應(yīng)當(dāng)計(jì)算 T/R回收率比以及 T/R 回收率比的 90%可置信區(qū)間（confidence interval，下文簡(jiǎn)寫(xiě)為 CI）。

可接受的標(biāo)準(zhǔn)：一般情況下，仿制制劑回收率/參比制劑回收率之比的 90% CI 在 10%范圍內(nèi)，即 0.90~1.10。如超出范圍，應(yīng)結(jié)合參比制劑的研究情況進(jìn)一步論證。同時(shí)，需目視觀察，藥品分散液不應(yīng)發(fā)生明顯黏連，經(jīng)過(guò)腸內(nèi)管后，腸內(nèi)管及注射器中均不應(yīng)出現(xiàn)殘留黏壁及堵管現(xiàn)象，通過(guò)腸內(nèi)管后也不應(yīng)出現(xiàn)黏連現(xiàn)象。

注意事項(xiàng)：應(yīng)目視檢查腸內(nèi)管和注射器，并記錄任何聚集、堆積、堵塞或其他觀察結(jié)果，應(yīng)在試驗(yàn)前、中和后，提供注射器和腸內(nèi)管內(nèi)容物的代表性視頻或照片；如果 1 種藥品在 24 h 內(nèi)多次給藥，應(yīng)模仿擬定的給藥方案，并記錄每次給藥后的藥物回收率（應(yīng)使用同一管進(jìn)行連續(xù)給藥回收率研究）。

2.2.2 沉降體積和再分散性試驗(yàn)

試驗(yàn)?zāi)康模核幤分械牟蝗苄猿煞挚赡艹两担瑥亩黾佣氯娘L(fēng)險(xiǎn)。沉降體積試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)估藥品在腸內(nèi)管中的沉降程度；再分散性試驗(yàn)?zāi)康氖谴_定沉降固體是否可以再分散給藥。沉降體積試驗(yàn)推薦的操作方法：為方便操作，可使用注射器代替腸內(nèi)管進(jìn)行該試驗(yàn)。具體方法可參考如下：①按照“回收率試驗(yàn)”操作方法制備藥品分散液；②將注射器垂直于實(shí)驗(yàn)臺(tái)放置，尖頭朝上，然后立即記錄沉降高度（0min）；③在規(guī)定的放置時(shí)間記錄樣品的沉降高度。再分散性試驗(yàn)推薦的操作方法：用于沉降體積試驗(yàn)的注射器可用于試驗(yàn)再分散性，在規(guī)定的保持時(shí)間后，通過(guò)振搖來(lái)確定沉降固體是否可以再分散給藥。 

可接受的標(biāo)準(zhǔn)：一般情況下，仿制制劑的沉降程度應(yīng)與參比制劑相當(dāng)；放置后若有沉淀物，經(jīng)振搖應(yīng)易再分散；同時(shí)，藥品分散液不應(yīng)發(fā)生明顯黏連，注射器中不應(yīng)出現(xiàn)殘留黏壁及堵管現(xiàn)象。

注意事項(xiàng)：應(yīng)提供試驗(yàn)產(chǎn)品的定性描述（如顆粒是否聚集、是否有黏附在注射器壁上的顆粒）；在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)以不同的間隔，拍攝注射器內(nèi)容物的代表性照片；可利用注射器上的刻度記錄沉降高度，提供定性描述。

2.2.3 在指定分散介質(zhì)的使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)

試驗(yàn)?zāi)康模喝绻麉⒈戎苿┱f(shuō)明書(shū)中明確規(guī)定了藥品分散液在腸內(nèi)管給藥前的保存時(shí)限，則應(yīng)進(jìn)行使用中穩(wěn)定性研究。使用中穩(wěn)定性研究結(jié)果為藥品分散液在擬考察擬定貯存條件下與藥品分散液物理和化學(xué)穩(wěn)定性相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性?？山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)：各考察指標(biāo)均應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或與參比制劑相當(dāng)。

注意事項(xiàng)：對(duì)于藥品分散后、給藥前室溫下超過(guò) 4 h 或冷藏超過(guò) 24 h 的延長(zhǎng)保存時(shí)間，使用中穩(wěn)定性應(yīng)包括微生物學(xué)研究，以支持?jǐn)M定的貯存條件和貯存時(shí)限。

2.2.4 粒度分布試驗(yàn)

試驗(yàn)?zāi)康模毫６仁怯绊懡o藥過(guò)程中藥物通過(guò)腸內(nèi)管的關(guān)鍵因素，粒度分布試驗(yàn)可預(yù)測(cè)腸內(nèi)管被堵塞的風(fēng)險(xiǎn)。

推薦的操作方法：按照回收率中的方法制備藥品分散液并通過(guò)腸內(nèi)管模擬輸送，在藥品分散液通過(guò)腸內(nèi)管輸送前、后，測(cè)定其粒度分布。

可接受的標(biāo)準(zhǔn)：一般情況下，仿制制劑的粒度分布趨勢(shì)應(yīng)與參比制劑相當(dāng)。如不一致應(yīng)提供充分依據(jù)。 

注意事項(xiàng)：粒度分布測(cè)定方法需經(jīng)驗(yàn)證，以確保其重現(xiàn)性和靈敏度，一般應(yīng)提供 D10、D50、D90水平下的粒徑數(shù)據(jù)。

2.2.5 腸溶衣藥品的耐酸性試驗(yàn)

試驗(yàn)?zāi)康模簯?yīng)對(duì)具有腸溶衣的藥品進(jìn)行耐酸性試驗(yàn)，耐酸性試驗(yàn)?zāi)康氖谴_保腸溶制劑在經(jīng)腸內(nèi)管給藥期間腸溶衣的完整性。

推薦的操作方法：按照回收率中的方法制備藥品分散液并通過(guò)腸內(nèi)管模擬輸送，在腸內(nèi)管出口處收集樣品，然后測(cè)定樣品在酸性條件（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的酸性介質(zhì)，一般持續(xù)1~2 h）下的釋放情況。 

可接受的標(biāo)準(zhǔn)：一般情況下，釋放到酸性介質(zhì)中的藥物百分比，應(yīng)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的合格標(biāo)準(zhǔn)，且耐酸力應(yīng)與參比制劑相當(dāng)。

注意事項(xiàng)：如果原料藥不耐酸，應(yīng)當(dāng)考慮其降解的可能性；一般情況下，壓片后包腸溶衣的產(chǎn)品不適合腸內(nèi)管給藥，因?yàn)閴核榉稚⑺幬锟赡軙?huì)破壞腸溶衣功能。

2.2.6 緩釋制劑溶出度試驗(yàn)

試驗(yàn)?zāi)康模簯?yīng)對(duì)緩釋制劑進(jìn)行溶出度試驗(yàn)，證明緩釋制劑經(jīng)腸內(nèi)管給藥后不影響藥物的釋放行為。

推薦的操作方法：按照回收率中的方法制備藥品分散液并通過(guò)腸內(nèi)管模擬輸送，在腸內(nèi)管出口處收集樣品，使用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的試驗(yàn)條件，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)測(cè)定釋放的藥物量。

可接受的標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

2.3 其他注意事項(xiàng)

在進(jìn)行腸內(nèi)管給藥后的體外對(duì)比研究時(shí)，應(yīng)描述試驗(yàn)條件，包括：試驗(yàn)樣本量和所用參比制劑信息等。

應(yīng)詳細(xì)記錄體外對(duì)比試驗(yàn)的操作細(xì)節(jié)，包括但不限于：

（1）分散介質(zhì)，如水的類(lèi)型、液體食物類(lèi)型或果汁品牌等；

（2）分散介質(zhì)體積和溫度；

（3）從分散到經(jīng)腸內(nèi)管給藥之間的保持或浸泡時(shí)間；

（4）根據(jù)建議的給藥說(shuō)明，通過(guò)腸內(nèi)管可能的給藥次數(shù)（如每天 1 次、每 4 小時(shí) 1 次等）；

（5）關(guān)于藥品制備和分散方法的詳細(xì)信息（例如壓碎、混懸、溶解、振搖方法等），包括用于制備或分散的任何裝置；

（6）分散前介質(zhì)的 pH 值及藥品分散液在初始分散和通過(guò)腸內(nèi)管輸送后的 pH 值（可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析確定樣本量）；

（7）給藥前、后使用的沖洗量；

（8）使用的管子和注射器［例如，材質(zhì)、品牌、內(nèi)外管直徑、管子長(zhǎng)度、孔眼數(shù)量、有無(wú)氣囊等］；

（9）腸內(nèi)管保持的位置和注射器保持的位置（例如，水平、垂直等）；

（10）每個(gè)試驗(yàn)的方法、分析地點(diǎn)和試驗(yàn)日期。

應(yīng)提交所用分析方法的詳細(xì)方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告，以證明其適用于預(yù)期目的；應(yīng)提交每個(gè)試驗(yàn)的單獨(dú)數(shù)據(jù)、平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)（CV）；應(yīng)分析數(shù)據(jù)，包括任何離群點(diǎn)和異常結(jié)果，并說(shuō)明數(shù)據(jù)是否符合合格標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候使用統(tǒng)計(jì)分析方法，進(jìn)行試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)分析，并說(shuō)明是否符合合格標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)提交代表性照片或視頻來(lái)支持觀察現(xiàn)象和結(jié)果。

三、參考文獻(xiàn)

1、FDA. Guidance for Industry Oral Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations

2、FDA. Guidance for Industry Bioequivalence Requirements for Solid Oral Generic Drugs Labeled for Sprinkle or via Enteral Feeding Tubes

3、FDA. Draft Guidance on Lansoprazole Delayed-Release Orally Disintegrating Tablet.等

4、FDA. Guidance for Industry BIOEQUIVALENCE SUMMARY TABLES FOR IN VITRO FEEDING TUBE TESTING.

5、FDA. Guidance for Industry Size of Beads in Drug Products Labeled for Sprinkle.

6、《中國(guó)藥典》2020 年版四部通則 0123 口服溶液劑 口服混懸劑 口服乳劑.

7、EMA. Quality of medicines questions and answers：part

8、Administration of oral immediate release medicinal products through enteral feeding tubes.

來(lái)源:CDE

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