一、概述

隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，新技術(shù)、新工藝、新方法的應(yīng)用，以及臨床使用過(guò)程中對(duì)產(chǎn)品研究和認(rèn)識(shí)的不斷深入，圍繞其臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)等開(kāi)展中藥改良型新藥研究，推動(dòng)已上市中藥的改良與質(zhì)量提升，對(duì)促進(jìn)中藥傳承精華、守正創(chuàng)新、高質(zhì)量發(fā)展具有重要意義。中藥改良型新藥應(yīng)當(dāng)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，圍繞臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)進(jìn)行?；谟行缘母牧?，指提高已獲批功能主治的有效性或者新增功能主治?；诎踩缘母牧迹覆唤档童熜У那疤嵯?，針對(duì)性地降低臨床應(yīng)用中已出現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)，最終提高獲益風(fēng)險(xiǎn)比?；谝缽男缘母牧?，指患者難以使用或者不愿堅(jiān)持使用的已上市中藥，改良后在有效性、安全性不降低的情況下使其依從性得到實(shí)質(zhì)性的提高?；诖龠M(jìn)環(huán)境保護(hù)、提升生產(chǎn)安全水平等的改良，指在有效性、安全性不降低的前提下，對(duì)劑型、生產(chǎn)工藝、使用溶媒等進(jìn)行改良，以減少環(huán)境污染、保障安全生產(chǎn)等。中藥改良型新藥的研發(fā)是在已上市中藥基礎(chǔ)上的再研究，應(yīng)當(dāng)基于對(duì)被改良中藥的客觀、科學(xué)、全面的認(rèn)識(shí)，針對(duì)被改良中藥存在的問(wèn)題，或者在臨床應(yīng)用過(guò)程中新發(fā)現(xiàn)的治療特點(diǎn)和潛力進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)，應(yīng)當(dāng)遵循必要、科學(xué)、合理的原則，明確改良目的。多數(shù)情況下需要根據(jù)主要的改良情形，結(jié)合改良目的、工藝變化情況、被改良中藥的研究基礎(chǔ)等進(jìn)行評(píng)估，開(kāi)展相應(yīng)的臨床研究。

本技術(shù)指導(dǎo)原則基于中藥研發(fā)現(xiàn)狀及實(shí)際研發(fā)需求，針對(duì)中藥增加功能主治、改變已上市中藥劑型、改變已上市中藥給藥途徑，及已上市中藥生產(chǎn)工藝或輔料等改變引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用明顯改變等不同改良情形下的中藥改良型新藥研發(fā)的藥學(xué)、藥理毒理及臨床研究相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行闡述，以期為中藥改良型新藥研發(fā)提供技術(shù)指導(dǎo)和參考。本技術(shù)指導(dǎo)原則僅代表監(jiān)管部門當(dāng)前對(duì)中藥產(chǎn)業(yè)特點(diǎn)和中藥研發(fā)規(guī)律的認(rèn)識(shí)，隨著相關(guān)法規(guī)的更新和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累，本技術(shù)指導(dǎo)原則也將隨之更新與完善。

二、關(guān)于“中藥增加功能主治”

中藥增加功能主治是指增加新的主治病證或原主治病證下新的治療目標(biāo)等；或原功能主治為中醫(yī)術(shù)語(yǔ)表述，改良后擬新增用于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病的適應(yīng)癥。此外，針對(duì)原功能主治進(jìn)一步精準(zhǔn)限定疾病人群特征或療效作用特點(diǎn)等，可參照中藥增加功能主治研發(fā)?？紤]以上改良情形大多來(lái)自于臨床實(shí)踐中的新發(fā)現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)有中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗(yàn)的支持依據(jù)，以說(shuō)明立題依據(jù)的合理性。對(duì)于擬增加的功能主治，一般應(yīng)當(dāng)提供非臨床有效性研究資料；若中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗(yàn)支持依據(jù)充分的，可不提供非臨床有效性研究資料。延長(zhǎng)用藥周期或者增加劑量

的，應(yīng)當(dāng)提供非臨床安全性研究資料。上市前已進(jìn)行相關(guān)的非臨床安全性研究且可支持其延長(zhǎng)周期或者增加劑量的，可不進(jìn)行新的非臨床安全性研究。臨床試驗(yàn)方面，對(duì)于人用經(jīng)驗(yàn)支持依據(jù)充分的，可直接開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。申請(qǐng)人不持有已上市中藥申請(qǐng)?jiān)黾庸δ苤髦蔚模槍?duì)新功能主治的研究外，還應(yīng)當(dāng)參照同名同方藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則有關(guān)要求，開(kāi)展相應(yīng)研究。在臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前，申請(qǐng)人可按照相關(guān)程序提出與藥審中心的溝通交流。

三、關(guān)于“改變已上市中藥劑型的制劑”

指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。結(jié)合臨床治療需求、藥物理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)，明確劑型選擇的合理性依據(jù)。若涉及新的主治病證，還應(yīng)當(dāng)圍繞擬增加的功能主治，說(shuō)明新劑型選擇的合理性和必要性。

1.基于有效性的改良

提高已獲批功能主治有效性的，應(yīng)當(dāng)同時(shí)考慮改良對(duì)安全性的影響。應(yīng)當(dāng)通過(guò)藥效學(xué)對(duì)比研究獲得提示有效性提高的初步證據(jù)，并根據(jù)改良的具體情況考慮開(kāi)展非臨床安全性研究。

應(yīng)當(dāng)按現(xiàn)行技術(shù)要求開(kāi)展臨床試驗(yàn)，至少開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。原則上應(yīng)當(dāng)與被改良中藥對(duì)照進(jìn)行優(yōu)效性設(shè)計(jì)，以說(shuō)明針對(duì)原功能主治的有效性優(yōu)于被改良中藥。

2.基于安全性的改良

一般應(yīng)當(dāng)基于被改良中藥的所有安全性信息和研究資料的分析，通過(guò)工藝、輔料或者劑型等的改變，降低安全性風(fēng)險(xiǎn)。通常應(yīng)當(dāng)進(jìn)行藥學(xué)對(duì)比研究。若改良涉及生產(chǎn)工藝、輔料等改變引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用明顯改變，應(yīng)當(dāng)同時(shí)進(jìn)行相關(guān)的非臨床安全性對(duì)比研究。

若被改良中藥上市前及上市后均未進(jìn)行相關(guān)的非臨床安全性研究，且在應(yīng)用過(guò)程中存在明顯安全性擔(dān)憂的，如處方含毒性藥味或者現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有明顯毒性的藥味、臨床上出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行相關(guān)的非臨床安全性研究。至少應(yīng)當(dāng)開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)，證實(shí)在有效性未降低的情況下，改良后較被改良中藥顯著地降低了重要的安全性風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)未增加新的不可接受的不良反應(yīng)。

3.基于依從性的改良

一般不包括劑型的簡(jiǎn)單互改（如膠囊劑與片劑互改等），通常應(yīng)當(dāng)有相關(guān)依據(jù)說(shuō)明改良后依從性可能得到實(shí)質(zhì)性提高。可針對(duì)用法特殊而使用不便的制劑（如服用前需浸泡及煎煮處理等）進(jìn)行改良；或針對(duì)特定人群（如吞咽困難者等）開(kāi)發(fā)新的劑型等。鼓勵(lì)開(kāi)發(fā)符合兒童生長(zhǎng)發(fā)育特征及用藥習(xí)慣的兒童用新劑型。藥理毒理方面參照“2.基于安全性的改良”相應(yīng)要求開(kāi)展研究。

僅以提高依從性為改良目的者，若通過(guò)對(duì)比研究顯示改劑型后藥用物質(zhì)基礎(chǔ)和藥物吸收、利用無(wú)明顯改變，且被改良產(chǎn)品為臨床價(jià)值依據(jù)充分的，如按藥品注冊(cè)管理要求開(kāi)展臨床試驗(yàn)后批準(zhǔn)上市的品種、現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》收載的品種以及獲得過(guò)中藥保護(hù)品種證書的品種（結(jié)束保護(hù)期的中藥保護(hù)品種以及符合中藥品種保護(hù)制度有關(guān)規(guī)定的其他中藥保護(hù)品種），無(wú)需開(kāi)展臨床試驗(yàn)。不符合上述情況或被改良中藥有明顯安全性風(fēng)險(xiǎn)擔(dān)憂的，如處方含毒性藥味或現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有明顯毒性的藥味，且未進(jìn)行臨床試驗(yàn)，也未收集到臨床使用的安全性數(shù)據(jù)，同時(shí)說(shuō)明書安全信息項(xiàng)缺乏相關(guān)提示內(nèi)容等情形，應(yīng)當(dāng)與藥審中心溝通，制定適宜的研發(fā)策略。

4. 基于促進(jìn)環(huán)境保護(hù)、提升生產(chǎn)安全水平等的改良一般應(yīng)根據(jù)改良目的，開(kāi)展相應(yīng)研究，提供研究資料，說(shuō)明改良后能夠促進(jìn)環(huán)境保護(hù)、提升生產(chǎn)安全水平等。藥理毒理、臨床方面可參照“3.基于依從性的改良”相應(yīng)要求開(kāi)展研究。

四、關(guān)于“改變已上市中藥給藥途徑的制劑”

改變已上市中藥給藥途徑的制劑，即不同給藥途徑或者不同吸收部位之間相互改變的制劑。其改良目的及立題依據(jù)可參考“改變已上市中藥劑型的制劑”的相關(guān)要求。因改變給藥途徑可能伴隨著工藝變化導(dǎo)致物質(zhì)基礎(chǔ)或者吸收部位的變化，通常應(yīng)當(dāng)按照中藥新藥的相關(guān)要求開(kāi)展研究。

五、關(guān)于“已上市中藥生產(chǎn)工藝或輔料等改變引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用明顯改變的”已上市中藥生產(chǎn)工藝或輔料等的改變引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或者藥物的吸收、利用明顯改變的，應(yīng)當(dāng)以提高有效性或者改善安全性等為研究目的，開(kāi)展相應(yīng)研究工作，如藥學(xué)、藥理毒理試驗(yàn)及Ⅱ期臨床試驗(yàn)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

六、改良型新藥藥學(xué)研究基本要求改變劑型、改變給藥途徑、改變生產(chǎn)工藝或輔料的中藥

改良型新藥應(yīng)當(dāng)圍繞臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)和產(chǎn)品特點(diǎn)分別說(shuō)明新劑型、新給藥途徑、新生產(chǎn)工藝或新輔料選擇的合理性，并根據(jù)研究情況，參照中藥新藥相關(guān)要求開(kāi)展藥學(xué)研究工作。生產(chǎn)工藝、輔料等發(fā)生改變的，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明相關(guān)變化情況，參照已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則相關(guān)要求進(jìn)行研究、評(píng)估，提供研究資料。中藥改良型新藥的質(zhì)量控制水平應(yīng)當(dāng)符合中藥新藥質(zhì)量控制的要求，促進(jìn)藥品質(zhì)量不斷提升。

七、說(shuō)明書的撰寫

【功能主治】項(xiàng)撰寫原則：對(duì)于無(wú)需開(kāi)展臨床試驗(yàn)的，原則上應(yīng)與所選被改良中藥保持一致。必要時(shí)可在原說(shuō)明書范圍內(nèi)，按現(xiàn)行相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行刪減或規(guī)范表述。對(duì)于開(kāi)展了臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果確定說(shuō)明書【功能主治】的表述。

【用法用量】項(xiàng)撰寫原則：一般應(yīng)當(dāng)與所選被改良中藥保持一致。若被改良中藥【用法用量】表述不規(guī)范，應(yīng)當(dāng)在原說(shuō)明書范圍內(nèi)，結(jié)合臨床試驗(yàn)或人用經(jīng)驗(yàn)情況規(guī)范表述。對(duì)于開(kāi)展了臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果確定【用法用量】的表述。“警示語(yǔ)”、【不良反應(yīng)】【禁忌】【注意事項(xiàng)】等安全信息項(xiàng)撰寫原則：一般根據(jù)被改良中藥最新的說(shuō)明書撰寫相關(guān)內(nèi)容。對(duì)于被改良中藥安全性相關(guān)內(nèi)容存在不足或者缺失，影響安全合理用藥的，應(yīng)當(dāng)按照《已上市中藥說(shuō)明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》進(jìn)行完善。對(duì)于開(kāi)展了臨床試驗(yàn)的，還應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果，撰寫相應(yīng)的安全性內(nèi)容。

【臨床試驗(yàn)】項(xiàng)撰寫原則：對(duì)于開(kāi)展了臨床試驗(yàn)的，可視情況增加相應(yīng)內(nèi)容。

 來(lái)源：CDE

中藥改良型新藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）.pdf