口服藥物胃pH依賴性藥物相互作用評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

抑制胃酸藥物（acid-reducing agents，ARA），如抗酸劑、組胺 H2 受體阻斷劑（H2 阻斷劑）和質(zhì)子泵抑制劑（PPI，包括鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻斷劑）等，通過(guò)中和胃酸或減少胃酸分泌發(fā)揮作用，臨床上常用于治療急、慢性消化系統(tǒng)酸相關(guān)性疾病。

RA引起的胃 pH 值升高可能會(huì)影響某些口服藥物的溶解度和溶出特征，從而改變這些藥物的生物利用度，進(jìn)而影響其有效性和安全性（例如降低弱堿性藥物的療效或增加弱酸性藥物的不良反應(yīng)）。ARA 臨床應(yīng)用廣泛，并且還可通過(guò)非處方藥途徑獲得。因此，臨床應(yīng)用中可能存在口服藥物與ARA 發(fā)生臨床顯著的 pH 依賴性藥物相互作用（DDI）的風(fēng)險(xiǎn)。

本指導(dǎo)原則旨在為評(píng)價(jià)口服藥物與 ARA 合用的 pH 依賴性 DDI 提出建議。本指導(dǎo)原則未涵蓋某些 ARA 的其他DDI 機(jī)制，例如由于形成螯合物（如氫氧化鋁或氫氧化鎂、碳酸鈣）而導(dǎo)致弱酸性藥物吸收減少，以及由于尿液堿化（如碳酸氫鈉）而導(dǎo)致某些藥物腎臟消除減少。必要時(shí)，也建議在藥物研發(fā)過(guò)程中評(píng)估上述 DDI 的風(fēng)險(xiǎn)。DDI 研究的一般要求，建議參照《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，請(qǐng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范他國(guó)內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

 二、研究時(shí)機(jī)和一般原則

盡早評(píng)價(jià)口服藥物與 ARA 合用的 pH 依賴性 DDI，將有助于更好地指導(dǎo)后續(xù)臨床研究設(shè)計(jì)（如與 ARA 合用時(shí)的劑量選擇等），尤其是對(duì)于有較多患者可能服用 ARA的適應(yīng)癥。通常建議在口服藥物研發(fā)早期根據(jù)其藥物理化性質(zhì)和制劑特征等數(shù)據(jù)，評(píng)估研究藥物與 ARA 發(fā)生 pH 依賴性 DDI的可能性（見(jiàn)第三章）。若藥物理化性質(zhì)和制劑特征提示研究藥物具有發(fā)生 pH 依賴性 DDI 的可能性，則建議開展臨床研究以表征 ARA 對(duì)研究藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響（見(jiàn)第四章和第五章），或者基于體外、建模和模擬或臨床信息等充分評(píng)價(jià)pH 依賴性 DDI（見(jiàn)第六章）。最終在說(shuō)明書中描述相關(guān)研究結(jié)果，以及防止 DDI 產(chǎn)生不良結(jié)局的措施（即 DDI 防控措施）（見(jiàn)第七章）。

三、基于藥物理化性質(zhì)和制劑特征的評(píng)估

（一）弱堿性藥物常釋制劑

大多數(shù)具有 pH 依賴性 DDI 的藥物為弱堿性藥物，且固有溶解度低于溶解臨床劑量所需的溶解度（即最高治療劑量除以 250mL）。此類藥物與 ARA 發(fā)生相互作用的可能性可以首先基于藥物活性成份的物理化學(xué)性質(zhì)和藥物制劑的溶出曲線，采用逐步遞進(jìn)方式進(jìn)行評(píng)估：

（1）藥物活性成份的溶解度在相關(guān)生理 pH 范圍（pH 88 1.0~6.8）內(nèi)是否呈現(xiàn) pH 依賴性；

（2）藥物活性成份的溶解度在 pH 6.0~6.8 范圍內(nèi)是否小于溶解臨床劑量所需的溶解度；

（3）如適用，藥物制劑的溶出曲線在不同介質(zhì)條件下相似因子 f2 是否小于 50（例如，對(duì)于評(píng)估空腹條件，可以在 500mL 水性介質(zhì)中，以 50rpm，比較 pH1.2 與 pH 6.8 條件下的相似性）；若（1）~（3）中任何一項(xiàng)為否，則與 ARA 發(fā)生臨床相關(guān) pH 依賴性 DDI 的風(fēng)險(xiǎn)較?。蝗簦?/span>1）~（3）三項(xiàng)均為是，則與 ARA 發(fā)生 pH 依賴性 DDI 的可能性較大，建議開展 DDI臨床研究，進(jìn)一步明確 DDI 程度。評(píng)估流程示例見(jiàn)附錄一。

采用上述評(píng)估方法時(shí)，還建議關(guān)注以下內(nèi)容：溶解度：建議表征藥物活性成份在生理相關(guān) pH 范圍（如 1.0 至 6.8）的平衡溶解度。建議合理選擇測(cè)量溶解度的 pH值，以充分表征 pH-溶解度曲線，例如采用均勻間隔（大約一個(gè) pH 單位）的方式。由于研究藥物可能會(huì)改變用于測(cè)量溶解度介質(zhì)的 pH 值，導(dǎo)致偏離初始值，因此建議在加入藥物活性成份后和實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)測(cè)量并報(bào)告介質(zhì)的 pH 值，以保證在指定 pH 值下測(cè)定溶解度。建議采用擬上市的最高治療劑量計(jì)算溶解臨床劑量所需的溶解度。溶出度試驗(yàn)中使用的處方和劑量：藥物研發(fā)早期會(huì)獲得初始處方的溶出數(shù)據(jù)，以盡早評(píng)估研究藥物發(fā)生 pH 依賴性 DDI 的可能性。除此之外，建議獲得擬上市處方在最高治療劑量下的溶出數(shù)據(jù)，以評(píng)估擬上市處方和劑量下發(fā)生 pH 依賴性 DDI 的可能性。

僅在進(jìn)食狀態(tài)下服用的藥物：食物攝入時(shí)胃 pH 值升高。因此，對(duì)于擬在進(jìn)食狀態(tài)下服用的藥物，建議通過(guò)比較進(jìn)食狀態(tài) pH 條件與 pH 6.0~6.8 條件下的溶解度和溶出曲線來(lái)評(píng)估胃 pH 變化的影響。例如，pH 4~5 大約對(duì)應(yīng)攝入高脂高熱量餐食后的 pH 條件，pH 2~3 大約對(duì)應(yīng)攝入清淡餐食后的 pH條件。

但是，除了升高 pH 外，食物攝入還刺激膽汁酸分泌，從而可能增加藥物在胃腸道中的溶解度，因此僅基于體外pH-溶解度曲線和溶出曲線評(píng)估 pH 依賴性 DDI 風(fēng)險(xiǎn)可能存在不確定性。

（二）弱酸性藥物常釋制劑

與弱堿性藥物相比，目前評(píng)估 pH 依賴性 DDI 對(duì)弱酸性藥物影響的經(jīng)驗(yàn)較少。弱酸性藥物在 pH 1~2 時(shí)溶解度低，在pH 升高時(shí)溶解度增加，與 PPI 或組胺 H2 受體阻斷劑合用可能提高弱酸性藥物的吸收速度或吸收程度（Cmax 或 AUC）。但是，基于目前已獲批弱酸性藥物的數(shù)據(jù)，弱酸性藥物發(fā)生 pH 依賴性 DDI 的程度通常較小。是否開展 DDI 臨床研究取決于弱酸性藥物的安全性特征或劑量/暴露量-安全性關(guān)系。

（三）調(diào)釋制劑

具有pH敏感釋放機(jī)制的緩釋或遲釋制劑可能與ARA發(fā)生pH依賴性DDI。此類制劑的體內(nèi)釋放機(jī)制較為復(fù)雜，對(duì)于此類制劑與ARA的DDI評(píng)估，建議結(jié)合制劑特點(diǎn)綜合考量。

四、臨床研究設(shè)計(jì)和實(shí)施

（一）研究人群

通常可以在健康受試者中進(jìn)行獨(dú)立的 DDI 研究以表征研究藥物與 ARA發(fā)生相互作用的可能性。出于安全性考慮，某些不宜在健康受試者中開展研究的藥物（如細(xì)胞毒性藥物），建議在研究藥物擬適用的患者中開展。建議納入足夠數(shù)量的受試者以可靠評(píng)估相互作用的程度和變異。

（二）研究設(shè)計(jì)

建議采用交叉設(shè)計(jì)（固定序列或隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)）以減少個(gè)體間變異。對(duì)于消除半衰期較長(zhǎng)的藥物，也可采用平行組設(shè)計(jì)。

（三）抑制胃酸藥物的選擇

建議根據(jù) DDI 研究目的（如表征最大相互作用，或者確定錯(cuò)時(shí)給藥等適當(dāng)?shù)?DDI 防控措施）選擇 ARA 和相應(yīng)給藥方案。與抗酸劑和 H2 阻斷劑相比，PPI 對(duì)胃 pH 的作用較為持久。因此推薦采用 PPI開展研究或者至少在研究中包括 PPI。

其他類別 ARA 可以根據(jù)需要進(jìn)行評(píng)估。具體考慮如下：PPI：在研究藥物給藥前，需要預(yù)先給予 PPI 數(shù)天（如 4至 7 天）以達(dá)到 PPI 的藥效學(xué)穩(wěn)態(tài)。PPI 對(duì)胃 pH 值作用持久，因此研究藥物與 PPI 錯(cuò)時(shí)用藥預(yù)期不會(huì)降低 DDI 風(fēng)險(xiǎn)。PPI 對(duì)胃 pH 的作用（如 24 小時(shí)平均 pH 值、24 小時(shí)內(nèi) pH值≥4 的時(shí)間百分比）取決于具體 PPI 及其劑量和給藥頻次。建議優(yōu)先選擇預(yù)期對(duì) pH 升高產(chǎn)生最大作用的 PPI 及其劑量和給藥頻次。

 H2 阻斷劑：通常在研究藥物之前（如 2 小時(shí)）單次或多次給予 H2 阻斷劑可以使 pH 值升高作用最大化。與 PPI 相比，H2 阻斷劑產(chǎn)生 pH 升高作用的持續(xù)時(shí)間較短，因此采用與 H2 阻斷劑錯(cuò)時(shí)用藥的方式，可能降低或避免 pH 依賴性 DDI 的風(fēng)險(xiǎn)。例如，在 H2 阻斷劑給藥前 2 小時(shí)和給藥后 10至 12 小時(shí)使用研究藥物可能降低風(fēng)險(xiǎn)。錯(cuò)時(shí)用藥策略建議通過(guò)臨床研究確證。

抗酸劑：抗酸劑通過(guò)直接中和胃酸發(fā)揮作用，因此可以與研究藥物同時(shí)單次給予抗酸劑。

其他考慮：為 DDI 研究選擇 ARA 時(shí)，建議關(guān)注是否存在改變胃 pH 值以外的其他相互作用機(jī)制。例如奧美拉唑是一種已知的 CYP2C19 抑制劑，西咪替丁抑制多種 CYP 酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體（如 CYP2D6、CYP3A4、MATE1 和 MATE2/K）。建議優(yōu)先選擇不具有其他相互作用機(jī)制的 ARA。此外，若預(yù)期研究藥物會(huì)影響 ARA 的藥代動(dòng)力學(xué)特征，則不建議在 DDI研究中使用該 ARA。

（四）給藥劑量

對(duì)于 ARA，建議選擇臨床實(shí)踐中常用的最高劑量開展DDI 研究，以表征最大相互作用。對(duì)于研究藥物，建議采用擬定的最大推薦治療劑量開展 DDI 研究，因?yàn)樵搫┝扛菀资艿?pH 依賴性 DDI 的影響。若采用其他劑量或給藥方案，建議充分論證合理性。

（五）制劑處方

pH 依賴性 DDI 可能與制劑處方相關(guān)，因此建議采用研究藥物擬上市處方開展獨(dú)立研究。在藥物研發(fā)早期可能尚無(wú)法確定擬上市處方。若采用早期處方開展研究，建議提供 pH依賴性 DDI 可以外推至擬上市處方的充分證據(jù)。

（六）研究藥物的給藥頻次

通常研究藥物采用單次給藥方式。若多次給藥后藥物吸收發(fā)生改變，或者必須采用患者開展研究且單次給藥對(duì)需要持續(xù)治療的患者沒(méi)有獲益，則建議考慮采用多次給藥方式。

（七）進(jìn)食條件

 若研究藥物擬在空腹?fàn)顟B(tài)下服用，則建議在空腹條件下開展研究。若研究藥物擬定服藥方式不受食物限制，則建議在空腹條件下開展研究，因?yàn)榭崭箺l件更有可能反映最大相互作用。若研究藥物擬與食物同服，則建議在與后續(xù)臨床試驗(yàn)一致的進(jìn)食條件下開展研究。相對(duì)于其他類型餐食，藥物與高脂餐同服可能會(huì)低估與 ARA 發(fā)生的 pH 依賴性 DDI，因?yàn)楦咧蜁?huì)產(chǎn)生更高的胃 pH 值，并刺激更多的膽汁酸分泌促進(jìn)藥物溶解。

（八）樣本采集與數(shù)據(jù)收集

建議藥代動(dòng)力學(xué)采樣時(shí)間點(diǎn)足以充分表征研究藥物單獨(dú)給藥和與 ARA 合用時(shí)的 AUC0-inf（或多次給藥研究的穩(wěn)態(tài)AUC0-tau）、Cmax、Tmax。若具有臨床相關(guān)性，還建議表征 Cmin

或部分 AUC。若代謝產(chǎn)物影響研究藥物的有效性或安全性，還建議檢測(cè)活性代謝產(chǎn)物的濃度。

五、臨床研究結(jié)果的使用

一般而言，獨(dú)立 DDI研究觀察到的研究藥物與一種 ARA的 DDI 可以外推至同一類別的其他 ARA（例如，在產(chǎn)生相似胃 pH 升高作用的相應(yīng)劑量下，從一種 PPI外推至其他 PPI）。若用以開展獨(dú)立 DDI 研究的 ARA 除改變胃 pH 值之外還具有多種相互作用機(jī)制，則將該 的結(jié)果外推至其他ARA 時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致偏差。

可通過(guò)如下方式，外推獨(dú)立 DDI 研究結(jié)果以支持說(shuō)明書撰寫：

（1）一般而言，PPI 對(duì)胃 pH 的作用較為持久，PPI 基本反映了 pH 依賴性 DDI 的最大相互作用。因此，若使用 PPI開展的獨(dú)立研究顯示研究藥物的暴露量未發(fā)生具有臨床意義的改變，則表明研究藥物不存在 pH 依賴性 DDI。建議基于研究藥物有效性或安全性方面的暴露-效應(yīng)關(guān)系等確定藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果是否具有臨床意義。DDI 研究結(jié)果解讀的一般要求，建議參照《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等。

（2）若研究藥物與 PPI 的 DDI 研究證明研究藥物的暴露量發(fā)生具有臨床意義的改變，則建議從以下方面考慮 DDI防控措施以及使用研究藥物開展額外研究以優(yōu)化 DDI 防控措施：

 PPI：避免與 PPI 合用?；蛘呖梢钥紤]開展額外研究評(píng)估較低劑量 PPI 的影響。H2 阻斷劑：避免與 H2 阻斷劑合用?；蛘呖梢蚤_展額外研究評(píng)估一種或多種錯(cuò)時(shí)給藥方案，以確定臨床可行的減輕pH 依賴性 DDI 風(fēng)險(xiǎn)的給藥方案。

抗酸劑：抗酸劑的作用時(shí)間較短，因此可以與抗酸劑錯(cuò)時(shí)用藥（例如在使用抗酸劑 2 小時(shí)前或 2 小時(shí)后用藥）。若有必要，可以開展研究評(píng)估研究藥物與抗酸劑更短間隔的錯(cuò)時(shí)用藥。

外推示例見(jiàn)附錄二。

六、建模與模擬方法

（一）群體藥代動(dòng)力學(xué)方法

可以在臨床試驗(yàn)中使用群體藥代動(dòng)力學(xué)方法對(duì)研究藥物與 ARA 發(fā)生的 DDI 進(jìn)行評(píng)估。群體藥代動(dòng)力學(xué)研究的一般要求，建議參照《群體藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等。除此之外，還建議關(guān)注以下內(nèi)容：

給藥信息記錄：pH 依賴性 DDI 受研究藥物與 ARA（如H2 阻斷劑或抗酸劑）給藥間隔時(shí)間的影響，也受 ARA 劑量和食物攝入的影響。因此，建議制訂前瞻性研究方案以確保準(zhǔn)確獲取相關(guān)信息，例如研究藥物和 ARA 的給藥劑量、給藥時(shí)間和給藥持續(xù)時(shí)間，以及食物攝入量和組成（如空腹、高脂、正?；蚯宓褪常?。

樣本采集：pH 依賴性 DDI 預(yù)計(jì)會(huì)影響藥物吸收。因此，建議在研究藥物的吸收相充分采集血樣，以更好地表征潛在的 DDI。

數(shù)據(jù)分析：PPI、H2 阻斷劑和抗酸劑等不同 ARA 的胃 pH值升高作用持續(xù)時(shí)間不同，因此建議按類別分別評(píng)估 ARA（例如將 PPI、H2 阻斷劑和抗酸劑作為三個(gè)獨(dú)立協(xié)變量）。如果可行，比較試驗(yàn)期間一直服用 ARA 與偶爾服用 ARA 患者的全身暴露量也可提供更多有用信息。

（二）生理藥代動(dòng)力學(xué)方法

對(duì)于弱堿性藥物常釋制劑，在基于藥物理化性質(zhì)和溶出特征的評(píng)估基礎(chǔ)上，PBPK 模擬可以進(jìn)一步評(píng)估 pH 依賴性DDI 的可能性。PBPK 方法也有助于為臨床研究設(shè)計(jì)提供支持性信息。生物相關(guān)介質(zhì)的溶出數(shù)據(jù)有助于評(píng)估研究藥物在胃腸道的吸收特征，提高 PBPK 方法的預(yù)測(cè)力。若采用 PBPK方法，建議有足夠數(shù)據(jù)充分評(píng)價(jià)所建模型的可靠性和穩(wěn)健性，具體可參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則。

七、說(shuō)明書撰寫建議

說(shuō)明書應(yīng)當(dāng)總結(jié)安全有效用藥所需的關(guān)鍵 DDI 信息，具體參照《化學(xué)藥品及生物制品說(shuō)明書通用格式和撰寫指南》和《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等。若有必要并且有足夠信息支持，建議在說(shuō)明書中適當(dāng)描述 pH 依賴性 DDI 的防控措施。

八、其他考慮

若pH依賴性DDI的評(píng)估策略和評(píng)估方法存在特殊情況，或者采用本指導(dǎo)原則以外其他評(píng)估策略和評(píng)估方法時(shí)，可事先與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。

參考文獻(xiàn)
1. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）. 2021 年 1 月.
2. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則. 2021 年 12 月.
3. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 群體藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則. 2020 年 12 月.
4. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 化學(xué)藥品及生物制品說(shuō)明書通用格式和撰寫指南. 2022 年 5 月.
5. Internationalcouncil For Harmonisationof Technical Requirements For Pharmaceuticals For Human Use. M9:  Biopharmaceutics Classification System-based Biowaivers. 2019.11.
6. U.S. Food and Drug Administration. Evaluation of Gastric pH-Dependent Drug Interactions With Acid-Reducing  Agents:Study Design, Data Analysis, and Clinical Implications. 2023.5.
7. U.S. Food and Drug Administration. Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses — Format and Content Guidance for Industry. 2018.8.
8. European Medicines Agency. Guideline on the investigation of drug interactions. 2012.7.

來(lái)源：CDE

原文下載:《口服藥物胃pH依賴性藥物相互作用評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》 (1).pdf