一、前言

罕見(jiàn)疾病患病率低，兒童期起病多，具有巨大未被滿(mǎn)足的治療需求。然而罕見(jiàn)疾病藥物研發(fā)難度高，其中的瓶頸之一就是罕見(jiàn)疾病藥物上市前的臨床試驗(yàn)在設(shè)計(jì)、執(zhí)行和數(shù)據(jù)分析等層面均存在諸多現(xiàn)實(shí)困難和挑戰(zhàn)。

本指導(dǎo)原則中述及的罕見(jiàn)疾病，原則上以國(guó)家相關(guān)部門(mén)發(fā)布的概念和范圍為準(zhǔn)，亦可與國(guó)家藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行溝通討論。臨床藥理學(xué)和定量藥理學(xué)在加速罕見(jiàn)疾病藥物研發(fā)方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。臨床藥理學(xué)研究通過(guò)臨床藥代動(dòng)力學(xué) （ Pharmacokinetics, PK ）研究和藥效動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics, PD）研究獲得藥物與人體相互作用的基本信息，可以探索和驗(yàn)證藥物作用機(jī)制（Mechanism ofAction, MoA）,支持開(kāi)展概念驗(yàn)證（Proof of Concept, PoC）研究,為潛在臨床有效性和安全性以及劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系等提供關(guān)鍵信息。臨床藥理學(xué)研究評(píng)估內(nèi)在因素（例如,年齡、體重、種族、性別、遺傳學(xué)、腎臟和肝臟功能等）和外在因素（例如，食物效應(yīng)、合并用藥等）對(duì)PK和PD的影響。研究結(jié)果可為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)，例如選擇受試者人群，優(yōu)化用藥方案等，并指導(dǎo)說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)。

本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥品和生物制品的罕見(jiàn)疾病藥物研發(fā)。本指導(dǎo)原則旨在闡明罕見(jiàn)疾病藥物臨床藥理學(xué)研究的一般考量，為罕見(jiàn)疾病藥物研發(fā)過(guò)程中科學(xué)合理開(kāi)展臨床藥理學(xué)研究提供指導(dǎo)，為整體研發(fā)策略和新藥評(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門(mén)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，隨著科學(xué)研究的發(fā)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善和更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，建議同時(shí)參考《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》《群體藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《罕見(jiàn)疾病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》《罕見(jiàn)疾病藥物開(kāi)發(fā)中疾病自然史研究指導(dǎo)原則》《模型引導(dǎo)的罕見(jiàn)疾病藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則。

二、一般考慮

新藥臨床藥理學(xué)研究通常包含多個(gè)研究項(xiàng)目。一般而言，基于回答科學(xué)問(wèn)題為目的，常規(guī)的臨床藥理學(xué)研究也需在罕見(jiàn)疾病藥物上市前開(kāi)展。但需關(guān)注的是，考慮到罕見(jiàn)疾病特點(diǎn)和藥物研發(fā)的挑戰(zhàn)，某些分子類(lèi)型的藥物可能由于特殊原因和考慮，在上市前難以或暫時(shí)無(wú)需完成全面的臨床藥理學(xué)研究。此時(shí)，應(yīng)基于“具體疾病具體藥物具體問(wèn)題具體分析”原則進(jìn)行綜合考慮。具體研究?jī)?nèi)容取決于以下因素：藥物分子類(lèi)型、理化性質(zhì)、PK/PD 特性、年齡、性別、器官損害對(duì)藥物 PK 的潛在影響，食物、合并用藥等引起的潛在相互作用、藥物的預(yù)期安全性以及患者的疾病特征及合并癥，等。罕見(jiàn)疾病藥物獲取臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的機(jī)會(huì)有時(shí)非常有限，開(kāi)展合適的非臨床研究有助于推進(jìn)藥物研發(fā)進(jìn)程和獲取支持性數(shù)據(jù)。因此，應(yīng)充分重視并利用非臨床數(shù)據(jù)，可采用模型引導(dǎo)的藥物研究（Model- Informed Drug Development,MIDD）方法進(jìn)行外推，以補(bǔ)充臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的不足?？紤]到罕見(jiàn)疾病患者的稀缺性，為最大程度收集罕見(jiàn)疾病患者的藥物相關(guān)數(shù)據(jù)，在首次進(jìn)行患者研究之前，應(yīng)充分挖掘和利用已有數(shù)據(jù)，包括但不限于非臨床研究數(shù)據(jù)、流行病學(xué)數(shù)據(jù)、已有健康受試者數(shù)據(jù)、其他非罕見(jiàn)疾病適應(yīng)癥患者數(shù)據(jù)、真實(shí)世界研究、以及作用機(jī)制和/或適應(yīng)癥相同的藥物等多方來(lái)源數(shù)據(jù)。通過(guò)非臨床向臨床等轉(zhuǎn)化研究，多方面探索和預(yù)測(cè)具有可接受獲益風(fēng)險(xiǎn)比的起始劑量和暴露量范圍，探索新藥的有效性和安全性等。轉(zhuǎn)化研究將有助于增加基礎(chǔ)證據(jù)，增強(qiáng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性和結(jié)果的可靠性，為后續(xù)研究和申報(bào)上市的用藥方案提供科學(xué)依據(jù)。

目前大部分罕見(jiàn)疾病的基礎(chǔ)研究仍然不足，對(duì)自然病史及其進(jìn)展的認(rèn)知也較為有限。疾病異質(zhì)性和患者病理生理學(xué)的個(gè)體間差異相對(duì)較大，導(dǎo)致新藥體內(nèi) PK 特性以及臨床效應(yīng)差異很大，同時(shí)由于臨床試驗(yàn)只能通過(guò)較少甚至極少數(shù)量罕見(jiàn)疾病患者開(kāi)展，最終導(dǎo)致獲得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有時(shí)不能真實(shí)可靠反映新藥對(duì)于目標(biāo)適應(yīng)癥整體人群的臨床安全有效性情況。因此，罕見(jiàn)疾病藥物上市后需要視情況繼續(xù)開(kāi)展相關(guān)研究，進(jìn)一步確證藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，考察內(nèi)在、外在因素的影響，比如在罕見(jiàn)疾病亞群體患者（如伴隨有肝功能不全的罕見(jiàn)疾病患者）中的用法用量問(wèn)題。充分的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果、對(duì)現(xiàn)有治療手段的了解以對(duì)研究藥物的基本認(rèn)知等有助于合理制定罕見(jiàn)疾病藥物的研發(fā)策略。在制定包括臨床藥理學(xué)的臨床研發(fā)計(jì)劃時(shí)，應(yīng)充分考量目標(biāo)適應(yīng)癥人群的流行病學(xué)等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

對(duì)于全球研發(fā)的罕見(jiàn)疾病藥物，中國(guó)鼓勵(lì)開(kāi)展早期臨床試驗(yàn)以及增加參與罕見(jiàn)疾病藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)量。通過(guò)這些研究，可以收集到包括 PK、PD、生物標(biāo)志物、作用機(jī)制以及臨床安全性和有效性的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)將為中國(guó)罕見(jiàn)疾病患者的用藥信息提供更全面的直接證據(jù)，不僅有利于國(guó)內(nèi)研發(fā)工作，同時(shí)也有助于國(guó)際同步研發(fā)進(jìn)程。在評(píng)估罕見(jiàn)疾病藥物的種族敏感性問(wèn)題時(shí)，可參考 ICH E5、ICH E17、真實(shí)世界研究等相關(guān)指導(dǎo)原則，充分考慮影響藥物 PK/PD 性質(zhì)和疾病進(jìn)展的內(nèi)在和外在因素所引起的種族差異。

三、 研究設(shè)計(jì)的基本考量

（一）研究人群

由于罕見(jiàn)疾病患者數(shù)量少，臨床試驗(yàn)入組困難，罕見(jiàn)疾病的臨床藥理學(xué)研究通常遵循“從一般到特殊”原則（如適用），即從健康受試者到患者，從成人患者到兒科患者，從非罕見(jiàn)疾病適應(yīng)癥到罕見(jiàn)疾病適應(yīng)癥等，還需考慮根據(jù)具體疾病和具體科學(xué)問(wèn)題制定研發(fā)策略。例如，在可行且有一定價(jià)值的情況下，鼓勵(lì)在罕見(jiàn)疾病藥物研發(fā)早期階段（例如，非臨床研究和健康受試者研究）獲得更多可用數(shù)據(jù)，以支持后續(xù)研究設(shè)計(jì)和策略制定等。

在確?？茖W(xué)性、安全性和倫理可行的情況下，罕見(jiàn)疾病藥物可以在健康受試者中進(jìn)行臨床藥理學(xué)研究，以獲取更為全面的臨床藥理學(xué)信息，如藥物相互作用、食物影響等研究?？稍诮】担ɑ騼H肝/腎功能不全）受試者中獲得藥物暴露量的變化，對(duì)罕見(jiàn)疾病藥物的臨床應(yīng)用方案等提供支持。但需關(guān)注健康受試者是否可以表征罕見(jiàn)疾病患者人群的相關(guān)藥物反應(yīng)信息，并在申報(bào)時(shí)提供充分證據(jù)。如果出于風(fēng)險(xiǎn)考慮，使用其他適應(yīng)癥患者進(jìn)行相關(guān)臨床藥理學(xué)研究，如藥物相互作用、肝/腎功能不全、心臟功能損傷等研究，應(yīng)在申報(bào)時(shí)提供充分證據(jù)證明該適應(yīng)癥患者可以表征罕見(jiàn)疾病人群的相關(guān)反應(yīng)信息。

由于安全性問(wèn)題，或健康受試者與罕見(jiàn)疾病患者在靶點(diǎn)、藥物的 PK/PD 等表現(xiàn)不同，導(dǎo)致僅能在罕見(jiàn)疾病患者中開(kāi)展臨床藥理學(xué)研究時(shí)，則可根據(jù)藥物及疾病相關(guān)信息，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論臨床藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容。鼓勵(lì)采用 MIDD 等方法，盡可能多地獲得臨床藥理學(xué)信息。由于罕見(jiàn)疾病患者數(shù)量有限，符合試驗(yàn)方案要求的受試者數(shù)量可能更為有限，應(yīng)充分關(guān)注罕見(jiàn)疾病藥物臨床試驗(yàn)中招募的受試者對(duì)于該罕見(jiàn)疾病患者整體人群的代表性以及表征程度，例如，招募的受試者是否涵蓋了極端或?qū)嶋H情況，如 BMI 特別大或特別小的受試者、受試者的年齡范圍、性別等。如果研究中招募的罕見(jiàn)疾病患者未能涵蓋相應(yīng)罕見(jiàn)疾病患者的真實(shí)情況，可能影響臨床試驗(yàn)對(duì)藥物安全性和有效性的真實(shí)反應(yīng)。

（二）受試者樣本量

若進(jìn)行罕見(jiàn)疾病患者的研究，建議納入適當(dāng)數(shù)量的受試者，以充分表征藥物的體內(nèi)特征，原則上需充分考慮統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)設(shè)計(jì)要求。如無(wú)法招募到符合統(tǒng)計(jì)要求的受試者數(shù)量，可事先與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。MIDD 方法可為樣本量的確定提供依據(jù)，如最低受試者例數(shù)，并幫助設(shè)計(jì)和優(yōu)化合理的采樣方案。

（三）藥效學(xué)指標(biāo)

生物標(biāo)志物對(duì)于罕見(jiàn)疾病藥物研發(fā)具有重要作用。建議在產(chǎn)品研發(fā)早期對(duì)罕見(jiàn)疾病中與診斷、疾病進(jìn)程和藥物效應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)志物予以關(guān)注，收集生物標(biāo)志物信息，研究闡明 PK/PD 關(guān)系，為后續(xù)臨床試驗(yàn)有效性和安全性評(píng)估提供參考和支持。生物標(biāo)志物可為替代終點(diǎn)的選擇提供支持，擬以替代終點(diǎn)作為支持罕見(jiàn)疾病藥物加速注冊(cè)上市的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)指標(biāo)時(shí)，應(yīng)驗(yàn)證替代終點(diǎn)與臨床結(jié)局之間的相關(guān)性，并提供支持性證據(jù)。對(duì)于存在特定基因突變導(dǎo)致的罕見(jiàn)疾病，可考慮選擇遺傳變異相關(guān)的生物標(biāo)志物作為研究指標(biāo)或者指標(biāo)之一。

（四）用藥方案

一些生物標(biāo)志物或臨床終點(diǎn)與罕見(jiàn)疾病的病理生理學(xué)密切相關(guān)，例如關(guān)鍵生物合成途徑中缺失的代謝產(chǎn)物，在這種情況下，生物標(biāo)志物的變化可用于指導(dǎo)劑量選擇。罕見(jiàn)疾病藥物有時(shí)難以開(kāi)展充分的劑量選擇研究，可考慮通過(guò) MIDD 方法優(yōu)化給藥劑量，為用藥方案提供安全有效性的依據(jù)。必要時(shí)建議通過(guò)上市后研究進(jìn)一步驗(yàn)證相應(yīng)用藥方案的合理性。許多罕見(jiàn)疾病為遺傳病，且可能具有多個(gè)疾病亞型。臨床藥理學(xué)研究通常需關(guān)注基因多態(tài)性和靶點(diǎn)差異對(duì) PK、臨床安全性和有效性的影響，從而合理設(shè)計(jì)用藥方案。

四、不同分子類(lèi)型藥物的研究考慮

針對(duì)當(dāng)前罕見(jiàn)疾病不同的治療手段，包括基因治療、細(xì)胞治療、小分子藥物、抗體藥物、酶替代療法和移植療法等，由于不同藥物分子的類(lèi)型和理化性質(zhì)、體內(nèi) PK 特性和作用機(jī)制等有所不同，臨床藥理學(xué)研究的考慮亦有所不同。在參考《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的同時(shí)，更應(yīng)注重“具體疾病具體藥物具體問(wèn)題具體分析”。

（一）基因治療藥物

多數(shù)罕見(jiàn)疾病由遺傳缺陷引起，基因治療藥物是治療罕見(jiàn)疾病的重要手段之一。對(duì)于基因治療類(lèi)罕見(jiàn)疾病藥物的臨床藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容，首次上市前至少應(yīng)完成單次和/或多次人體劑量遞增試驗(yàn)，可根據(jù)臨床最終用藥方案如單次或多次給藥等進(jìn)行具體考量。用于兒科人群的罕見(jiàn)疾病藥物，可能需要開(kāi)展兒科不同年齡段患者的罕見(jiàn)疾病臨床試驗(yàn)。此外，應(yīng)開(kāi)展 PK/PD 或暴露效應(yīng)關(guān)系研究，以支持用藥劑量等方案的選擇和優(yōu)化。根據(jù)藥物分子類(lèi)型、擬解答的科學(xué)問(wèn)題等，酌情考慮開(kāi)展其他臨床藥理學(xué)研究項(xiàng)目，例如肝/腎功能不全人群研究、QT 研究、免疫原性研究等。對(duì)于未開(kāi)展充分的臨床藥理學(xué)研究項(xiàng)目，需在申報(bào)資料中充分闡述科學(xué)原因。寡核苷酸藥物是目前罕見(jiàn)疾病基因治療藥物的研發(fā)熱點(diǎn)。寡核苷酸類(lèi)藥物在血液中的 PK 和 PD 通常沒(méi)有直接關(guān)聯(lián)性，血液和靶組織中的藥物濃度變化與局部或全身的 PD效應(yīng)通常存在時(shí)間上的脫節(jié)。但某些情況下寡核苷酸藥物的血液谷濃度可在一定程度上反映靶組織中的暴露量?；诮?jīng)充分驗(yàn)證并和療效相關(guān)的 PD 生物標(biāo)志物的數(shù)據(jù)，結(jié)合暴露效應(yīng)關(guān)系分析，探索血液藥物暴露和相關(guān) PD 指標(biāo)之間的關(guān)系，可為給藥方案的優(yōu)化和適應(yīng)癥外推等，提供支持性證據(jù)。

（二）細(xì)胞治療藥物

細(xì)胞治療手段對(duì)于某些尚未滿(mǎn)足臨床治療需求的疾病而言，具有一定優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)已成為罕見(jiàn)疾病新藥的重要研發(fā)方向之一。對(duì)于細(xì)胞治療藥物，臨床藥理學(xué)研究應(yīng)考慮其在體內(nèi)獨(dú)特的分布特性，細(xì)胞在體內(nèi)的生物活性、增殖和遷移情況，并考慮患者的異質(zhì)性（例如免疫狀態(tài)）對(duì)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)（例如在體內(nèi)擴(kuò)增速率、非典型的清除特征等）的影響，進(jìn)而產(chǎn)生對(duì)療效的影響。應(yīng)考慮采用科學(xué)合理的建模與模擬方法，評(píng)估細(xì)胞治療藥物的安全性和有效性。具體可參考《細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。

（三）小分子藥物

用于罕見(jiàn)疾病治療的小分子藥物，臨床藥理學(xué)研究的一般考量與其他非罕見(jiàn)疾病藥物的考量基本一致?；谛》肿铀幬锢砘再|(zhì)和 PK 特性等，通常應(yīng)在上市前全部完成或基本探索完成關(guān)鍵的臨床藥理學(xué)研究，如單次/多次給藥劑量遞增研究、物質(zhì)平衡研究、食物影響研究（口服藥物）、QT 研究等。如因安全性問(wèn)題，藥物開(kāi)發(fā)只能納入罕見(jiàn)疾病患者，考慮到罕見(jiàn)疾病患者人群的稀缺性、治療藥物的不可獲得性或藥物 PK 特性等限制，對(duì)于不影響最終批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)中患者用藥安全有效性的非關(guān)鍵性試驗(yàn)，有時(shí)可考慮上市后完成，可與監(jiān)管部門(mén)討論。

（四）其他類(lèi)型藥物

抗體類(lèi)藥物、抗體偶聯(lián)藥物、肽類(lèi)藥物的臨床藥理學(xué)研究考慮參見(jiàn)相關(guān)指導(dǎo)原則。

五、溝通交流

基于罕見(jiàn)疾病特性及其藥物開(kāi)發(fā)各方面考量，罕見(jiàn)疾病藥物的臨床藥理學(xué)和定量藥理學(xué)研發(fā)總體計(jì)劃非常重要，也有其獨(dú)有的特征，應(yīng)基于不同藥物分子類(lèi)型以及對(duì)藥物前期獲得的研究數(shù)據(jù)和預(yù)期的臨床表現(xiàn)，制定研究總體計(jì)劃。臨床試驗(yàn)開(kāi)展過(guò)程中，根據(jù)數(shù)據(jù)收集情況以及分析結(jié)果，應(yīng)及時(shí)修訂整體臨床研發(fā)計(jì)劃以及臨床藥理學(xué)和定量藥理學(xué)研究計(jì)劃，根據(jù)需要適時(shí)與監(jiān)管部門(mén)溝通交流。也可溝通討論具體臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等問(wèn)題。關(guān)于溝通交流提交的資料，應(yīng)視擬討論的具體問(wèn)題而定，以下供參考：

1. 臨床試驗(yàn)整體計(jì)劃、臨床藥理學(xué)研究總體計(jì)劃、定量藥理學(xué)研究總體計(jì)劃；

2. 疾病背景信息：罕見(jiàn)疾病在我國(guó)以及開(kāi)展臨床試驗(yàn)的國(guó)家和地區(qū)的基本情況，例如，發(fā)病機(jī)制、病理生理、發(fā)病率、患者數(shù)、年齡、性別、基因表達(dá)、現(xiàn)有治療方案等，說(shuō)明藥物的臨床治療需求情況。相關(guān)罕見(jiàn)疾病的病理生理學(xué)信息和認(rèn)知及其與藥物作用機(jī)制的聯(lián)系；

3. 藥物背景信息：藥物已有的全面研究信息。例如，藥物及其重要代謝產(chǎn)物的理化性質(zhì)、作用機(jī)制、PK和PD特性、非臨床和/或臨床研究結(jié)果摘要。應(yīng)在資料中討論藥物 PK 和PD 變異性的潛在影響因素；

4. 用藥方案選擇的合理性（例如，給藥劑量范圍、給藥次數(shù)及間隔、給藥途徑）和患者選擇策略，包括對(duì)可能導(dǎo)致患者對(duì)藥物反應(yīng)變異性的因素的評(píng)估；

5. 生物標(biāo)志物和研究終點(diǎn)的選擇及其依據(jù)；

6. 如果采用 MIDD 方法開(kāi)展臨床藥理學(xué)研究，可參考《模型引導(dǎo)的罕見(jiàn)疾病藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》《群體藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則。

7. 如果涉及同類(lèi)藥物或者研究藥物的其他適應(yīng)癥的證據(jù)，需要提供相關(guān)的具體信息以及評(píng)估藥物之間、適應(yīng)癥之間的相關(guān)性。

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來(lái)源：CDE

原文下載：罕見(jiàn)疾病藥物臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.pdf