為進(jìn)一步貫徹落實(shí)國家藥監(jiān)局《關(guān)于進(jìn)一步推進(jìn)藥品上市許可持有人加快開展中藥注射劑上市后研究和評(píng)價(jià)工作的公告》和《關(guān)于進(jìn)一步推進(jìn)藥品上市許可持有人加快開展中藥注射劑上市后研究和評(píng)價(jià)的工作方案》有關(guān)規(guī)定，規(guī)范中藥注射劑上市后研究和評(píng)價(jià)工作，結(jié)合已上市中藥注射劑的實(shí)際情況，制定中藥注射劑上市后研究和評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求。

一、基本原則

（一）堅(jiān)持以患者為中心。應(yīng)當(dāng)以為公眾提供高質(zhì)量的中藥注射劑、促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展為原則開展相關(guān)工作。

（二）堅(jiān)持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向。持有人應(yīng)當(dāng)在已有臨床實(shí)踐證據(jù)基礎(chǔ)上，按照現(xiàn)行技術(shù)要求和方法，充分評(píng)估中藥注射劑的預(yù)期臨床安全性和有效性，并通過開展中藥注射劑上市后研究和評(píng)價(jià)，綜合評(píng)估產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)獲益。

（三）堅(jiān)持最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)。持有人應(yīng)當(dāng)基于藥監(jiān)部門核準(zhǔn)或者符合《藥品上市后變更管理辦法》第二十三條有關(guān)規(guī)定固定的生產(chǎn)工藝，參照現(xiàn)行技術(shù)要求開展中藥注射劑上市后研究和評(píng)價(jià)，提升產(chǎn)品質(zhì)量，保證中藥注射劑的安全、有效、質(zhì)量可控。

二、預(yù)期臨床安全性和有效性評(píng)估

中藥注射劑上市后研究和評(píng)價(jià)工作應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向。持有人作為中藥注射劑上市后研究的責(zé)任主體，首先應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估所持有的已上市中藥注射劑預(yù)期的臨床安全性和有效性，應(yīng)當(dāng)同時(shí)滿足以下基本條件：（1）注射給藥途徑的必要性。中藥注射劑應(yīng)當(dāng)是解決口服等其他非注射給藥途徑不能有效發(fā)揮作用時(shí)的劑型選擇，已有口服給藥途徑藥物能夠滿足臨床治療需求的，不宜采用注射給藥途徑；肌肉注射能夠滿足臨床治療需求的，不宜采用靜脈注射。（2）功能主治和臨床定位的合理性。功能主治和臨床定位明確，給藥方案具體清晰，應(yīng)當(dāng)符合當(dāng)前科學(xué)認(rèn)識(shí)和臨床診療需求及實(shí)踐，應(yīng)當(dāng)用于急癥、重癥等不宜采用口服等非注射給藥的臨床定位。（3）風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估。有足夠研究數(shù)據(jù)支持對(duì)該品種開展臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估，且已有數(shù)據(jù)提示無明顯安全性擔(dān)憂。持有人在開展中藥注射劑上市后研究前，應(yīng)當(dāng)基于上述基本條件開展預(yù)期臨床安全性和有效性評(píng)估，符合上述條件者可進(jìn)一步開展中藥注射劑上市后研究和評(píng)價(jià)。

三、藥學(xué)研究

中藥注射劑藥學(xué)研究應(yīng)當(dāng)符合《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》的相關(guān)規(guī)定，生產(chǎn)工藝、輔料、包裝材料等應(yīng)當(dāng)與藥監(jiān)部門核準(zhǔn)或者符合《藥品上市后變更管理辦法》第二十三條有關(guān)規(guī)定的內(nèi)容一致。并重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：藥材原則上應(yīng)當(dāng)符合 GAP 要求。應(yīng)當(dāng)對(duì)所用藥材、飲片、提取物、輔料、直接接觸藥品的包裝材料及容器、生產(chǎn)過程中所用材料建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量追溯體系。

應(yīng)當(dāng)明確中藥注射劑生產(chǎn)（包括處方藥味的前處理、提取、純化、濃縮、干燥、注射劑的處方、配制、灌裝、無菌處理、包裝等）的工藝過程、工藝參數(shù)、工藝條件及所用設(shè)備。提供包括工藝參數(shù)在內(nèi)的詳細(xì)的本品現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程及近期連續(xù) 5 批產(chǎn)品生產(chǎn)記錄。應(yīng)當(dāng)建立生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制體系。應(yīng)當(dāng)進(jìn)行滅菌/無菌工藝研究及驗(yàn)證，采用可靠的滅菌方法和條件，保證制劑的無菌保證水平符合要求。提供藥監(jiān)部門核準(zhǔn)或者符合《藥品上市后變更管理辦法》第二十三條有關(guān)規(guī)定固定的生產(chǎn)工藝和處方。

應(yīng)當(dāng)研究明確注射劑中所含成份并進(jìn)行質(zhì)量控制。有效成份制成的注射劑，其單一成份的含量應(yīng)當(dāng)不少于總固體的90%。多成份制成的注射劑，經(jīng)質(zhì)量研究結(jié)構(gòu)明確成份的含量應(yīng)當(dāng)不少于總固體的 60%。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所測(cè)成份應(yīng)當(dāng)大于總固體量的 80%；經(jīng)質(zhì)量研究明確結(jié)構(gòu)的成份，應(yīng)當(dāng)在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，一般不低于已明確成份個(gè)數(shù)的 90%；指紋圖譜應(yīng)當(dāng)全面反映注射劑所含成份的信息。建立藥材、飲片、中間體、制劑的多指標(biāo)整體質(zhì)量控制方法，并進(jìn)行相關(guān)性研究。制劑的含量測(cè)定等定量檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)有合理的范圍，輔料（包括防腐劑）應(yīng)建立質(zhì)量控制方法。加強(qiáng)與安全性相關(guān)的質(zhì)量研究。通過質(zhì)量研究，建立全面系統(tǒng)的質(zhì)量與風(fēng)險(xiǎn)控制體系和質(zhì)量追溯體系，制定或改進(jìn)保證不同批次產(chǎn)品均一穩(wěn)定的方法或措施，保證產(chǎn)品質(zhì)量均一穩(wěn)定、可控。鼓勵(lì)采用生物效應(yīng)檢測(cè)等新技術(shù)、新方法。

應(yīng)當(dāng)對(duì)藥材、飲片、提取物、中間體進(jìn)行穩(wěn)定性考察，明確儲(chǔ)存條件和存儲(chǔ)時(shí)間；對(duì)三批留樣制劑進(jìn)行穩(wěn)定性考察及回顧性分析；必要時(shí)開展本品與稀釋液（種類、濃度）及與臨床常用藥品配伍穩(wěn)定性研究。

四、非臨床安全性研究

一般情況下，中藥注射劑應(yīng)當(dāng)提供完整的非臨床安全性研究資料，尤其是對(duì)于臨床研究無法替代的安全性研究?jī)?nèi)容，或者臨床應(yīng)用中出現(xiàn)嚴(yán)重非預(yù)期不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)開展相關(guān)非臨床安全性研究，以全面了解其安全性特點(diǎn)，為臨床合理用藥和風(fēng)險(xiǎn)控制提供參考數(shù)據(jù)?；谧⑸鋭┭芯康默F(xiàn)行技術(shù)要求，中藥注射劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行全面的毒理學(xué)研究，包括安全藥理學(xué)試驗(yàn)、單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)等。對(duì)于既往未進(jìn)行過系統(tǒng)的毒理學(xué)研究的品種，應(yīng)當(dāng)開展重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)等一般毒理學(xué)試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)和遺傳毒性試驗(yàn)；并結(jié)合毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果、臨床應(yīng)用周期及其他因素綜合考慮是否需要進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。用于兒童人群的中藥注射劑還應(yīng)在兒童人群進(jìn)行再評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)開展前提供幼齡動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)資料。對(duì)于臨床出現(xiàn)非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的品種，應(yīng)當(dāng)針對(duì)性地開展相關(guān)研究，為臨床風(fēng)險(xiǎn)控制提供信息。鼓勵(lì)對(duì)出現(xiàn)不良反應(yīng)的品種進(jìn)行深入的毒理學(xué)機(jī)制研究。

五、臨床有效性、安全性研究

在達(dá)到生產(chǎn)工藝固定、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定均一、批間質(zhì)量一致，并有充分的非臨床及已有的臨床安全性數(shù)據(jù)支持的前提下，方可開展用于支持已有功能主治/適應(yīng)癥、用法用量下的中藥注射劑上市后研究與評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)。中藥注射劑臨床研究應(yīng)當(dāng)符合《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》的相關(guān)規(guī)定；試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)符合目標(biāo)適應(yīng)癥和臨床定位當(dāng)前的技術(shù)要求，臨床有效性原則上應(yīng)當(dāng)通過設(shè)計(jì)良好的 RCT 來評(píng)估。 

預(yù)期臨床安全性和有效性評(píng)估符合前述要求的，如上市后臨床研究數(shù)據(jù)可為已批準(zhǔn)的功能主治、臨床定位、目標(biāo)人群、用法用量（如劑量、療程、溶媒、滴速等）、有效性、安全性等方面提供充分支持依據(jù)，且符合藥品注冊(cè)相關(guān)要求，可作為支持其有效性和安全性證據(jù)。根據(jù)中藥注射劑臨床安全性和有效性評(píng)估情況、上市后研究與評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)結(jié)果重新撰寫藥品說明書【功能主治】【用法用量】等相關(guān)內(nèi)容。同時(shí)，結(jié)合上市后收集不良反應(yīng)情況，完善【不良反應(yīng)】【禁忌】【注意事項(xiàng)】等安全性信息。對(duì)于缺乏充分的有效性和安全性證據(jù)的功能主治、用法用量以及用藥人群等，藥品說明書不再保留。

六、作用機(jī)理研究

圍繞中藥注射劑的臨床定位進(jìn)行作用機(jī)理研究，為臨床合理用藥提供支持性信息。

七、其他

鼓勵(lì)持有人根據(jù)已上市中藥注射劑品種實(shí)際生產(chǎn)和臨床應(yīng)用情況，開展與臨床相應(yīng)疾病常用基礎(chǔ)治療藥品相互作用的研究，以及其他有利于促進(jìn)品種質(zhì)量安全持續(xù)提升的科學(xué)研究。存在安全性擔(dān)憂的，應(yīng)制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，并進(jìn)一步加強(qiáng)相關(guān)研究。

來源：CDE

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