一、概述

為加強(qiáng)化學(xué)藥品上市后變更的管理，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展，依據(jù) ICH Q12 制定本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則旨在為藥品上市許可持有人/原料藥登記或生產(chǎn)企業(yè)（以下簡(jiǎn)稱持有人/登記企業(yè)）通過(guò)使用批準(zhǔn)后變更管理方案（post approval changemanagement protocols, PACMP）實(shí)施化學(xué)原料藥和制劑上市后藥學(xué)變更提供參考。PACMP 是 ICH Q12 提供的一種監(jiān)管工具，為實(shí)施變更需達(dá)到的要求和研究方面提供可預(yù)測(cè)性和透明度。經(jīng)批準(zhǔn)的方案是持有人/登記企業(yè)與監(jiān)管部門之間達(dá)成的一致意見(jiàn)，方案描述了持有人/登記企業(yè)擬在產(chǎn)品生命周期的商業(yè)階段實(shí)施的藥學(xué)變更以及如何準(zhǔn)備和驗(yàn)證該變更，包括評(píng)估擬定變更的影響、擬定變更管理的類別、應(yīng)符合的具體條件和可接受標(biāo)準(zhǔn)等。通過(guò)該流程可以使用較低的變更管理類別和/或縮短審評(píng)周期。

本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥品上市后的藥學(xué)變更，僅很有可能實(shí)施且可行性已經(jīng)過(guò)研究的擬降低變更管理類別的方可提交 PACMP。使用 PACMP 并非上市后變更的強(qiáng)制要求，持有人/登記企業(yè)可根據(jù)藥品質(zhì)量體系建設(shè)情況和對(duì)產(chǎn)品全生命周期管理的需求選擇使用 PACMP。持有人/登記企業(yè)應(yīng)建立完善的質(zhì)量管理體系，具有良好的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理能力，對(duì)產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝有充分的理解，能夠評(píng)估和控制擬定變更相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。PACMP 的使用不降低擬定變更的技術(shù)要求，不應(yīng)給產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來(lái)任何額外的風(fēng)險(xiǎn)。

二、PACMP 的申請(qǐng)

PACMP 的申請(qǐng)流程通常包括提交方案和實(shí)施方案兩個(gè)步驟。

步驟 1.提交方案

持有人/登記企業(yè)應(yīng)向國(guó)家藥品監(jiān)管部門提交方案并獲得批準(zhǔn)。方案應(yīng)涵蓋擬定變更的內(nèi)容和理由、支持性信息、擬定變更的研究方案、擬定降低后的變更管理類別，及其他支持性信息等。

步驟 2.實(shí)施方案

方案批準(zhǔn)后，持有人/登記企業(yè)應(yīng)按照方案的要求開(kāi)展研究驗(yàn)證工作，如研究驗(yàn)證結(jié)果符合方案中的可接受標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)根據(jù)已批準(zhǔn)方案中的變更管理類別，將研究結(jié)果和數(shù)據(jù)提交給監(jiān)管部門，供監(jiān)管部門審查。如果不符合方案中的可接受標(biāo)準(zhǔn)和/或其他條件，則無(wú)法采用此方式實(shí)施變更。PACMP 可以與上市許可申請(qǐng)一并提交，也可以在上市后以補(bǔ)充申請(qǐng)方式提交。對(duì)于采用通用技術(shù)文檔（common technical document, CTD）格式申報(bào)的產(chǎn)品，建議在 CTD 模塊 3.2.R 區(qū)域性信息中提交，并在申請(qǐng)表中注明，或根據(jù) ICHM4Q(R2)的進(jìn)展選擇合適的模塊提交。

一個(gè) PACMP 可以用于單個(gè)產(chǎn)品的一項(xiàng)或多項(xiàng)變更。實(shí)施多項(xiàng)變更時(shí)，應(yīng)說(shuō)明多項(xiàng)變更的累積影響和互相關(guān)聯(lián)性，以及將其納入一個(gè)方案的合理性。一個(gè) PACMP 也可以被設(shè)計(jì)為重復(fù)使用，以在一個(gè)產(chǎn)品的生命周期內(nèi)采用相同的原則進(jìn)行相同類型的藥學(xué)變更，每次變更實(shí)施前應(yīng)進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。一個(gè) PACMP 的變更管理策略可能適用于多個(gè)產(chǎn)品，但每個(gè)產(chǎn)品的復(fù)雜程度和生產(chǎn)工藝不同，為確保對(duì)所有產(chǎn)品全生命周期的監(jiān)管，每個(gè)產(chǎn)品應(yīng)分別提交 PACMP。

三、PACMP 的資料要求

PACMP 的資料包括但不限于以下內(nèi)容：

（一）產(chǎn)品概述

對(duì)于以補(bǔ)充申請(qǐng)方式提交的 PACMP，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行概述，包括申報(bào)品種的批準(zhǔn)上市情況、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、用法用量、歷次變更情況等以及同品種國(guó)內(nèi)外上市情況、藥典收載情況等。

（二）擬定藥學(xué)變更的內(nèi)容和理由

詳細(xì)描述擬定變更的內(nèi)容和理由，應(yīng)清晰地突出（例如以表格形式）變更前后的差異，應(yīng)說(shuō)明該變更有明確的未來(lái)需求，提供實(shí)施變更的時(shí)間表。

（三）支持性信息

應(yīng)提供充分的支持性信息，以證明持有人/登記企業(yè)基于產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝、風(fēng)險(xiǎn)和控制策略對(duì)擬定變更有全面的理解。支持性信息包括以下內(nèi)容（如適用）：

（1）說(shuō)明建立了有效的藥品質(zhì)量體系（PQS，如 ICH Q10所述），以支持使用變更管理工具 PACMP，提供相關(guān)的證明性材料（如按照 ICH Q8、Q9、Q10 問(wèn)答證明有效實(shí)施 PQS、GMP 符合性情況、近三年的檢查抽檢的嚴(yán)重缺陷、主要缺陷及檢驗(yàn)不合格情況等）。

（2）對(duì)擬定變更進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)識(shí)別擬定變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，同時(shí)應(yīng)包括如何管控這些風(fēng)險(xiǎn)的詳細(xì)策略。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的范圍應(yīng)與擬定變更的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng)，如擬定同時(shí)實(shí)施多項(xiàng)變更，或者將在產(chǎn)品生命周期內(nèi)重復(fù)實(shí)施某一特定類型的變更，還應(yīng)說(shuō)明多項(xiàng)變更的累積影響和互相關(guān)聯(lián)性，以及將其納入一個(gè)方案的合理性。

（3）從相同或相似產(chǎn)品的既往經(jīng)驗(yàn)中獲得涉及開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、特性鑒定、批放行和穩(wěn)定性的支持性數(shù)據(jù)和先驗(yàn)知識(shí)，以降低變更的風(fēng)險(xiǎn)。

（4）產(chǎn)品開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)工藝的相關(guān)信息，有助于在科學(xué)和技術(shù)上了解擬定變更及其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的預(yù)期影響。如提供已開(kāi)展的研發(fā)批次或中試規(guī)模批次的研究數(shù)據(jù)，按照批量、生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)工藝以及預(yù)期用途進(jìn)行描述。

（5）評(píng)估已批準(zhǔn)控制策略的適用性或是否需要對(duì)擬定變更的相關(guān)控制策略進(jìn)行變更。

（6）其他支持性信息。

（四）擬定變更的研究方案

擬定變更的研究方案包括以下內(nèi)容（如適用），應(yīng)不降低變更前管理類別的技術(shù)要求：

1.針對(duì)擬定變更進(jìn)行的研究/驗(yàn)證工作

需結(jié)合擬變更事項(xiàng)提供支持變更的研究/驗(yàn)證方案，明確研究?jī)?nèi)容及標(biāo)準(zhǔn)。擬定的工藝研究/驗(yàn)證方案應(yīng)與變更的范圍及風(fēng)險(xiǎn)程度相適應(yīng)，方案描述的詳細(xì)程度，取決于變更的復(fù)雜性以及與產(chǎn)品質(zhì)量變更有關(guān)的具體風(fēng)險(xiǎn)。研究/驗(yàn)證通常在商業(yè)化規(guī)模下開(kāi)展。

2.對(duì)變更前后與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的物料及產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究

基于對(duì)擬定變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定可能受擬定變更影響的物料及產(chǎn)品以及需要進(jìn)行研究的物料及產(chǎn)品（例如，起始原料、試劑、中間體、原料藥、輔料、制劑、包裝材料和容器等）。通常應(yīng)采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的樣品進(jìn)行對(duì)比研究，需提供預(yù)計(jì)的批次數(shù)量、生產(chǎn)批量、生產(chǎn)場(chǎng)地和將使用的生產(chǎn)工藝。

3.基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果確定進(jìn)行的檢驗(yàn)和研究

持有人/登記企業(yè)應(yīng)進(jìn)行常規(guī)質(zhì)量控制（例如，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝控制、持續(xù)穩(wěn)定性考察等），但是常規(guī)質(zhì)量控制通常不足以全面表征產(chǎn)品質(zhì)量，還應(yīng)結(jié)合具體變更內(nèi)容，進(jìn)行額外表征的檢驗(yàn)和研究（例如，結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)譜對(duì)比研究、溶出曲線對(duì)比研究、可提取物/可浸出物研究、穩(wěn)定性對(duì)比研究等），以評(píng)估擬定變更的潛在影響，確保產(chǎn)品質(zhì)量不低于變更前。

4.提供詳細(xì)的分析方法

應(yīng)提供常規(guī)質(zhì)量控制指標(biāo)和額外表征指標(biāo)詳細(xì)的分析方法，分析方法應(yīng)能夠評(píng)估擬定變更的影響，應(yīng)證明分析方法的可行性。申請(qǐng)人應(yīng)酌情使用分析方法、取樣方法和統(tǒng)計(jì)方法對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行科學(xué)有效的評(píng)估。如果是同一申請(qǐng)中提交的分析方法，也可以在變更管理方案中予以引用。

5.明確可接受標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明常規(guī)質(zhì)量控制指標(biāo)及額外表征指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，并確認(rèn)可接受標(biāo)準(zhǔn)的適用性。應(yīng)包括雜質(zhì)譜、穩(wěn)定性研究和任何其它研究（如適用）的可接受標(biāo)準(zhǔn)。可接受標(biāo)準(zhǔn)可能還包括統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，例如趨勢(shì)數(shù)據(jù)分析和/或變異性分析，以確保產(chǎn)品質(zhì)量不降低。

6.持續(xù)確認(rèn)計(jì)劃

如適用，確認(rèn)將在PQS下進(jìn)行持續(xù)驗(yàn)證，以繼續(xù)評(píng)價(jià)和確保變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)不良影響。如果實(shí)施變更后需要監(jiān)測(cè)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，則應(yīng)提供質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理措施總結(jié)，以支持?jǐn)M定的PACMP。

7.其他需要符合的條件

（五）擬定的變更管理類別

持有人/登記企業(yè)應(yīng)明確現(xiàn)有的法規(guī)或變更指導(dǎo)原則下的變更管理分類，以及擬定降低后的變更管理類別。

（六）其他信息

（1）建議說(shuō)明 PACMP 是一次性變更還是產(chǎn)品生命周期中重復(fù)實(shí)施的同類型變更，對(duì)于一個(gè)在產(chǎn)品生命周期內(nèi)重復(fù)實(shí)施的 PACMP，應(yīng)確保累積變更不會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量出現(xiàn)偏移。

（2）在 PACMP 中承諾，擬定變更實(shí)際研究結(jié)果達(dá)到PACMP 的可接受標(biāo)準(zhǔn)，按照擬定降低后的變更管理類別交給監(jiān)管部門以供審查。

（3）提供預(yù)計(jì)實(shí)施變更的時(shí)間表。

四、已批準(zhǔn) PACMP 的修訂

一般來(lái)說(shuō)，修訂已批準(zhǔn)的 PACMP 需要申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。如僅為收緊可接受限度、增加檢測(cè)方法或控制手段，且對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量提供相同或更高的保證，可進(jìn)行備案。

五、已批準(zhǔn) PACMP 的實(shí)施

在按照已批準(zhǔn)的 PACMP 實(shí)施方案前，持有人/登記企業(yè)應(yīng)基于 PQS，對(duì) PACMP 中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行回顧，并將其與當(dāng)前對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的理解進(jìn)行對(duì)比，以確保與擬定變更相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果仍然有效。如果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的回顧結(jié)果表明，與擬定變更相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，則先前已批準(zhǔn)的變更管理類別不再適用。持有人/登記企業(yè)應(yīng)遵循現(xiàn)有的法規(guī)或變更指導(dǎo)原則進(jìn)行變更管理，或重新提交新的 PACMP。當(dāng)已批準(zhǔn)的 PACMP 中擬定的研究驗(yàn)證工作都已經(jīng)完成，且研究結(jié)果達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn)，持有人/登記企業(yè)應(yīng)按照已批準(zhǔn)的 PACMP 中降低后的變更管理類別，將研究數(shù)據(jù)以備案方式提交給監(jiān)管部門，供監(jiān)管部門審查，境內(nèi)持有人/登記企業(yè)應(yīng)向省級(jí)藥品監(jiān)管部門提交研究數(shù)據(jù)，境外持有人/登記企業(yè)應(yīng)向藥審中心提交研究數(shù)據(jù)。如降低后的變更管理類別為中等變更的，監(jiān)管部門對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，如降低后的變更管理類別是微小變更的，監(jiān)管部門可依據(jù)《藥品年度報(bào)告管理規(guī)定》的有關(guān)要求執(zhí)行。

向監(jiān)管部門提交的資料應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：

1.按照《化學(xué)藥品變更受理審查指南（試行）》的申報(bào)資料審查要點(diǎn)，提供藥品注冊(cè)證書及其附件的復(fù)印件和相關(guān)證明性材料（如境外上市國(guó)家或地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許變更的證明性文件等），還需提供批準(zhǔn) PACMP 的證明性文件及歷次修訂情況。

2.聲明研究結(jié)果已達(dá)到 PACMP 中所有可接受標(biāo)準(zhǔn)。

3.聲明建立了有效的藥品質(zhì)量體系（PQS）。

4.提供擬定變更方案的詳細(xì)實(shí)施信息、研究驗(yàn)證數(shù)據(jù)及對(duì)比研究結(jié)果，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析說(shuō)明。

5.根據(jù)研究驗(yàn)證結(jié)果，更新 PACMP 中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及對(duì)應(yīng)的控制措施；若風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估無(wú)變化，需提交風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估無(wú)變化聲明。

6.總結(jié)在實(shí)施過(guò)程中與已獲批方案的任何微小偏離（deviations）以及對(duì)偏離的論證，分析是否影響變更實(shí)施。

7.其他參考《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》需要提供的資料，如批檢驗(yàn)報(bào)告、批生產(chǎn)記錄等。

8.對(duì)本次變更進(jìn)行總結(jié)。

六、不適合提交 PACMP 的情形

一般來(lái)說(shuō)，不適合提交 PACMP 的情形包括但不限于以下情形：

1.未明確具體的變更計(jì)劃，如申請(qǐng)變更生產(chǎn)工藝，但未明確具體的變更內(nèi)容。

2.對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響不能通過(guò)前瞻性定義的研究來(lái)確定的變更，如難以表征的產(chǎn)品的變更、變更原料藥的合成路線、濕法制粒變更為干法制粒等。

3.需要有效性、安全性（臨床或非臨床）或人體 PK/PD支持性數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)變更影響的藥學(xué)變更（例如，某些處方變更、評(píng)價(jià)新雜質(zhì)的臨床或非臨床研究、免疫原性/抗原性的評(píng)估）。

4.藥學(xué)變更導(dǎo)致需要修改說(shuō)明書中安全性或有效性信息的。

5.需要與登記狀態(tài)為 I的原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)的制劑的變更。

6.藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的重大變更。

7.增加規(guī)格等需要核發(fā)新的批準(zhǔn)文號(hào)的變更。

8.其他存在較大風(fēng)險(xiǎn)且不具有預(yù)測(cè)性或前瞻性的變更。

七、PACMP 不被批準(zhǔn)的情形

PACMP 不被批準(zhǔn)的情形包括但不限于以下情形：

1.藥品質(zhì)量體系存在缺陷、變更管理能力不足、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理能力不足等，不具備實(shí)施 ICH Q12 要求的條件。

2.擬定變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不充分，或變更很可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響的。

3.未對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，無(wú)法確定需進(jìn)行的檢驗(yàn)和研究（包括擬定分析方法）以及可接受標(biāo)準(zhǔn)。

4.未詳細(xì)說(shuō)明擬進(jìn)行的檢驗(yàn)和研究（包括擬定分析方法）以及可接受標(biāo)準(zhǔn)。

5.擬定的檢驗(yàn)、研究和可接受標(biāo)準(zhǔn)不合理，不能證明變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。

6.需要進(jìn)行臨床或非臨床研究以及人體 PK/PD 研究的。

7.其他所提供的信息不足以支持?jǐn)M定變更是否可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。

8.其他存在較大風(fēng)險(xiǎn)的情形。

八、PACMP 的廢止

單次使用的 PACMP 的有效期為五年，重復(fù)使用的PACMP 首次變更應(yīng)在五年內(nèi)完成，兩次變更間隔不超過(guò)五年。如相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加導(dǎo)致已批準(zhǔn)的 PACMP 不再適用，或者研究驗(yàn)證結(jié)果未達(dá)到 PACMP 的可接受標(biāo)準(zhǔn)，或者出現(xiàn)影響產(chǎn)品質(zhì)量的非預(yù)期結(jié)果，無(wú)法采用已批準(zhǔn)的 PACMP 實(shí)施變更時(shí)，以備案方式廢止已批準(zhǔn)的PACMP。

九、參考文獻(xiàn)

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5.ICH Q8.《Pharmaceutical Development》.2009 年 8 月

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7.ICH Q10.《Pharmaceutical Quality System》.2008 年 6月

8.ICH Q11. 《 Development and Manufacture of Drug Substances》.2012 年 5 月

來(lái)源：CDE

原文下載：化學(xué)藥品批準(zhǔn)后藥學(xué)變更管理方案技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）.pdf