一、概述

晶型是指固體物質(zhì)在分子、離子層面的排列堆積形式。多晶型現(xiàn)象是指同一化合物因存在多種不同的排列形式和分子構(gòu)象而形成不同晶型的現(xiàn)象。藥物的不同晶型可具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)，可能對原料藥和/或制劑的生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性、溶出度及生物利用度等產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。化學(xué)藥品創(chuàng)新藥晶型研究貫穿于研發(fā)和申報的全過程，對創(chuàng)新藥的開發(fā)具有重要意義。 

本指導(dǎo)原則結(jié)合創(chuàng)新藥的特點和晶型研究的現(xiàn)狀，并參考國內(nèi)外晶型研究相關(guān)指導(dǎo)原則起草，旨在明確創(chuàng)新藥晶型研究過程中的關(guān)注點及一般原則，涉及的晶型包括無水物、水合物、溶劑合物和無定型等。

本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥品創(chuàng)新藥的晶型研究。改良型新藥晶型的研究可參考本指導(dǎo)原則進(jìn)行。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，建議申請人同時參考藥學(xué)研究相關(guān)技術(shù)要求，按照創(chuàng)新藥研發(fā)一般規(guī)律開展研究。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點和認(rèn)知，不具有強制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

二、總體考慮

申請人應(yīng)重視藥物晶型的研究，參照 ICH Q6A、Q8、Q9、Q11 等指導(dǎo)原則，通過運用科學(xué)方法和質(zhì)量風(fēng)險管理理念進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)，對藥物可能存在的多晶型進(jìn)行篩選，選擇優(yōu)勢晶型，加強生產(chǎn)過程控制，合理制定原料藥和制劑的晶型控制策略。通常采用熱力學(xué)穩(wěn)定的單一晶型進(jìn)行藥物開發(fā)，避免采用混晶或在生產(chǎn)、貯藏期間形成混晶。如選擇亞穩(wěn)態(tài)晶型作為開發(fā)晶型，需特別關(guān)注藥物晶型的穩(wěn)定性，并采取適當(dāng)?shù)拇胧┍苊赓A藏期間的晶型轉(zhuǎn)變。如臨床試驗期間發(fā)生變更，申請人應(yīng)參照《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》評估原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方和生產(chǎn)工藝、貯藏條件、包裝系統(tǒng)等變更對藥物晶型的影響，根據(jù)風(fēng)險評估開展相關(guān)研究。申請人可根據(jù)需要，在創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段就晶型研究的相關(guān)問題與藥品審評機構(gòu)進(jìn)行溝通交流。

三、晶型的選擇與表征

（一）晶型的選擇

影響晶型物質(zhì)形成的重要因素包括溶劑（類型、組成、配比等）、濃度、成核速率、生長速率、溫度、濕度、光度、壓力等。在晶型篩選階段，可根據(jù)研究需要采用適宜的制備方法（通常包括重結(jié)晶法、溶劑去除法、沉淀法、種晶法、熔融結(jié)晶法等）獲得不同晶型的樣品，考察不同晶型的溶解度與溶解速率、引濕性、穩(wěn)定性等理化性質(zhì)，初步確定適宜的晶型；結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝、貯藏條件等開展晶型穩(wěn)定性研究。根據(jù)擬定的藥物臨床用途與劑型特點，結(jié)合藥物結(jié)構(gòu)與理化特性、不同晶型的溶解度與溶解速率、穩(wěn)定性等研究，選擇藥物的優(yōu)勢晶型。

（二）晶型的表征

應(yīng)結(jié)合藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、晶型特點、制備工藝等，選擇代表原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝的樣品，采用適宜的方法進(jìn)行晶型表征。常見的晶型表征方法包括單晶 X 射線衍射法、粉末 X 射線衍射法、紅外光譜法、拉曼光譜法、差示掃描量熱法、熱重分析法、固體核磁共振波譜法、熔點法、光學(xué)顯微法、偏光顯微法、微晶電子衍射法等。

四、原料藥的晶型控制

（一）生產(chǎn)工藝對晶型的影響

原料藥的晶型通常受結(jié)晶、干燥、粉碎等工藝的影響。應(yīng)根據(jù)目標(biāo)晶型的理化特性與穩(wěn)定性，參考 ICH Q11 等指導(dǎo)原則開展工藝研究，制定合理的工藝控制策略，保證原料藥的生產(chǎn)工藝可穩(wěn)健獲得目標(biāo)晶型。

1、結(jié)晶工藝

需重點關(guān)注結(jié)晶工藝的溶劑種類/比例、加料順序、料液濃度、結(jié)晶參數(shù)（如溫度、時間、壓力、攪拌強度、pH 值等）、結(jié)晶設(shè)備（形狀、材質(zhì)等）等對晶型的影響，根據(jù)結(jié)晶工藝特點，考察結(jié)晶工藝條件與原料藥晶型之間的關(guān)聯(lián)，建立合理的結(jié)晶工藝控制策略。若采用晶種誘導(dǎo)結(jié)晶工藝，需開展晶種研究并制定晶種的質(zhì)量控制要求。

2、干燥工藝

需重點關(guān)注干燥工藝的方式（包括鼓風(fēng)干燥、真空干燥等）和參數(shù)（包括溫度、濕度、時間、真空度等）對晶型的影響，根據(jù)干燥工藝特點，考察干燥工藝條件與原料藥晶型之間的關(guān)聯(lián)，建立合理的干燥工藝控制策略。如采用噴霧干燥或冷凍干燥等工藝，也需關(guān)注相關(guān)工藝參數(shù)的考察。對于含有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的原料藥，需關(guān)注干燥工藝參數(shù)對晶型的影響，建立合理的干燥工藝控制策略。

3、粉碎工藝

如對原料藥進(jìn)行粉碎處理，需關(guān)注粉碎方式（如錘式、針式、氣流、球磨、濕法研磨等）和粉碎參數(shù)（如進(jìn)料速率、壓力、轉(zhuǎn)速、溫度等）對原料藥晶型的影響，研究確定合理的粉碎方式與粉碎參數(shù)。對于上述結(jié)晶、干燥、粉碎等工藝過程中的晶型考察，需結(jié)合各工藝的特點，選擇合適的方式、時間、位點等進(jìn)行取樣，并注意取樣的代表性。

（二）晶型質(zhì)量控制

應(yīng)參照 ICH Q6A 進(jìn)行晶型控制的評估，制定合理的晶型控制策略。如需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂原料藥晶型的鑒別和/或檢查項，可參照現(xiàn)行《中國藥典》相關(guān)通則或采用其他國際公認(rèn)用于物相分析的方法進(jìn)行定性和/或定量分析并進(jìn)行必要的驗證。對于晶型的定性研究，結(jié)合目標(biāo)晶型在特定表征方法下的特征（如粉末 X 射線衍射法特征衍射峰等），進(jìn)行方法學(xué)研究，重點考察方法對目標(biāo)晶型的專屬性，制定晶型的定性控制要求。對于晶型的定量或限量研究，還應(yīng)結(jié)合晶型的控制限度進(jìn)行必要的方法學(xué)研究。

（三）晶型穩(wěn)定性

關(guān)注原料藥晶型的穩(wěn)定性，結(jié)合晶型轉(zhuǎn)變風(fēng)險選擇合適的貯藏條件和包材。

五、制劑中的藥物晶型控制

制劑若涉及存在固體形式的原料藥，應(yīng)根據(jù)劑型特點，研究晶型對制劑的溶解和/或溶出行為、穩(wěn)定性、生物利用度的影響，參照 ICH Q8 等指導(dǎo)原則，結(jié)合制劑處方和生產(chǎn)工藝、原輔料和包裝系統(tǒng)、貯藏條件等，制定制劑中的原料藥晶型控制策略。

（一）處方工藝對晶型的影響

根據(jù)劑型特點和臨床治療需求，結(jié)合輔料特性和在制劑中的作用，參照 ICH Q8 等指導(dǎo)原則，合理設(shè)計試驗，選擇適宜的輔料種類和用量，避免引起制劑中的原料藥轉(zhuǎn)晶，對可能影響原料藥晶型的輔料相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行控制。參照 ICH Q8 等指導(dǎo)原則，結(jié)合劑型和制劑工藝特點、晶型穩(wěn)定性，根據(jù)晶型控制的需要，重點考察溫度、濕度、壓力等因素對晶型的影響，確定影響晶型的關(guān)鍵工藝步驟與關(guān)鍵工藝參數(shù)，制定合理的控制策略，保證制劑中原料藥晶型的穩(wěn)定。

（二）晶型質(zhì)量控制

應(yīng)參照 ICH Q6A 進(jìn)行制劑中原料藥晶型控制的評估，制定合理的晶型控制策略。如需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂晶型的鑒別和/或檢查項，可參照現(xiàn)行《中國藥典》相關(guān)通則或采用其他國際公認(rèn)用于物相分析的方法進(jìn)行定性和/或定量分析及驗證。對于晶型的定性研究，結(jié)合制劑中的原料藥晶型在特定表征方法下的特征（如粉末 X 射線衍射法特征衍射峰等），進(jìn)行方法學(xué)研究，重點考察方法對原料藥晶型的專屬性，同時排除輔料對晶型檢測的干擾，制定晶型的定性控制要求。對于晶型的定量或限量研究，還應(yīng)結(jié)合晶型的控制限度進(jìn)行必要的方法學(xué)研究?？刂葡薅葢?yīng)有充分的研究（包括必要的體內(nèi)橋接研究等）支持依據(jù)。

（三）晶型穩(wěn)定性

關(guān)注制劑穩(wěn)定性研究中原料藥晶型的穩(wěn)定性，結(jié)合晶型轉(zhuǎn)變風(fēng)險選擇合適的貯藏條件和包裝系統(tǒng)。結(jié)合包裝形式和擬定的臨床使用方法，關(guān)注制劑使用中原料藥晶型的穩(wěn)定性。

六、參考文獻(xiàn)

[1] ICH Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances. 1999.

[2] ICH Q8(R2): Pharmaceutical Development. 2009.

[3] ICH Q11: Development Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities). 2012.

[4] ICH Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products. 2003.

[5] US Food and Drug Administration. Guidance for Industry: IND Meetings for Human Drugs and Biologics, Chemistry, Manufacturing, and Controls Information. 2001.

[6] US Food and Drug Administration. Guidance for Industry: INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies. 2003.

[7] European Medicines Agency. Guideline on the Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation Concerning Investigational Medicinal Products in Clinical Trials, EMA/CHMP/QWP/545525/2017 Rev. 2. 2022.

[8] 國家藥品監(jiān)督管理局.《新藥 I 期臨床試驗申請技術(shù)指南》.2018 年 1 月.

[9] 國家藥品監(jiān)督管理局.《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥 I 期臨床試驗申請藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求》. 2020 年 11 月.

[10] 國家藥品監(jiān)督管理局《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥 . Ⅲ期臨床試驗前會議藥學(xué)共性問題及相關(guān)技術(shù)要求（試行）》. 2023 年 3月.

[11] 國家藥品監(jiān)督管理局.《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）Ⅲ期臨床試驗藥學(xué)研究信息指南》. 2018 年 4 月.

[12] 國家藥品監(jiān)督管理局.《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》. 2021 年 3 月.

[13] 國家藥品監(jiān)督管理局《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請前 .會議藥學(xué)共性問題及相關(guān)技術(shù)要求》. 2021 年 11 月.

[14] 國家藥品監(jiān)督管理局.《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）》. 2015 年 2 月.

[15] 國家藥品監(jiān)督管理局《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指 .導(dǎo)原則（試行）》. 2022 年 1 月.

[16] 《中國藥典》（2025 年版）.中國醫(yī)藥科技出版社.2025年.

來源：CDE

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