元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則

Q3D（R2）

1. 前言

藥品中的元素雜質(zhì)有多種來(lái)源；它們可能是在合成中有意添加的催化劑的殘留，也可能是實(shí)際存在的雜質(zhì)（如：與生產(chǎn)設(shè)備或包裝系統(tǒng)相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)或藥品各個(gè)組分中存在的雜質(zhì)）。因?yàn)樵仉s質(zhì)不能為患者提供任何治療作用，所以它們?cè)谒幤分械暮啃枰豢刂圃诳山邮艿南薅确秶鷥?nèi)。本指導(dǎo)原則分為三個(gè)部分：評(píng)估潛在元素雜質(zhì)的毒性數(shù)據(jù)；確定每一種有毒元素的每日允許暴露量（PDE）；以及運(yùn)用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法控制藥品中的元素雜質(zhì)。只要藥品中的元素雜質(zhì)沒有超過(guò) PDE，申請(qǐng)人就不必根據(jù)生產(chǎn)能力收緊其限度。本指導(dǎo)原則確定的PDE 值可以保證所有患者人群的公眾健康。有時(shí)元素雜質(zhì)在低于毒性閾值的情況下可能會(huì)影響藥品的其他質(zhì)量屬性（如：對(duì)原料藥降解有催化作用的元素），在這種情況下需要保證將元素雜質(zhì)控制在一個(gè)更低的水平。另外，對(duì)于具有較高PDE 值的元素，可能需要從藥品質(zhì)量的角度出發(fā)考慮其他限度并參考其他指導(dǎo)原則（如：ICH Q3A）。

本指導(dǎo)原則給出一個(gè)采用 ICH Q9 中所述的風(fēng)險(xiǎn)管理原則來(lái)評(píng)估和控制藥品中元素雜質(zhì)的方法。該方法為開發(fā)基于風(fēng)險(xiǎn)的藥品中元素雜質(zhì)的控制策略提供了平臺(tái)。

2. 范圍

本指導(dǎo)原則適用于新制劑（定義見 ICH Q6A 和 Q6B）以及含已有原料藥的新制劑。本指導(dǎo)原則的適用范圍包括純化蛋白質(zhì)和多肽（含重組或非重組來(lái)源的蛋白質(zhì)和多肽）及其衍生物，以及以它們作為組分的藥品（如：偶聯(lián)物），還包括含化學(xué)合成多肽、多聚核苷酸、寡糖的藥品。

本指導(dǎo)原則不適用于植物藥、放射性藥物、疫苗、細(xì)胞代謝產(chǎn)物、DNA 產(chǎn)品、過(guò)敏原提取物、細(xì)胞、全血、血細(xì)胞成份或包括血漿及血漿衍生物在內(nèi)的血液衍生物、非體循環(huán)透析液、以及為了治療作用而特意添加到藥品中的元素。本指導(dǎo)原則也不適用于基于基因（基因治療）、細(xì)胞（細(xì)胞治療）和組織（組織工程）的藥品。在某些地區(qū)，這些藥品被稱為先進(jìn)治療藥品。

本指導(dǎo)原則不適用于在臨床研究階段使用的藥品。隨著商業(yè)開發(fā)的進(jìn)程，可以采用本指導(dǎo)原則的原理來(lái)評(píng)估新藥中可能存在的元素雜質(zhì)。ICH 頒布本指導(dǎo)原則 36 個(gè)月內(nèi)，已上市藥品無(wú)需實(shí)施 Q3D。

3. 潛在元素雜質(zhì)的安全性評(píng)估

3.1 口服、注射和吸入給藥途徑的元素雜質(zhì)的安全性評(píng)估原則

附錄 1 詳細(xì)討論了每個(gè)元素雜質(zhì)的 PDE 的確定方法。根據(jù)科學(xué)雜志、政府研究報(bào)告與課題、國(guó)際法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)（適用于藥品）和指導(dǎo)原則、監(jiān)管機(jī)構(gòu)的研究和評(píng)估報(bào)告等公開可獲得的數(shù)據(jù)，對(duì)本指導(dǎo)原則中的元素進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估過(guò)程遵從“ICH Q3C：殘留溶劑”中所述原則。綜合所獲得信息，確定了口服、注射和吸入給藥途徑的 PDE。為了便于應(yīng)用，附錄 2 表 A.2.1 中列出的適用于藥品的 PDE 值已修約至 1 或 2 位有效數(shù)字。附錄 3 包含了確定各元素 PDE 的關(guān)鍵研究的安全性評(píng)估總結(jié)。由于數(shù)據(jù)不充足，無(wú)法確定銥、鋨、銠和釕的任何給藥途徑的 PDE。根據(jù)這些元素與鈀的相似性，確定其 PDE。在確定 PDE 值的安全性評(píng)估中所需考慮的因素，依大致相關(guān)性排序如下：

? 藥品中元素可能的氧化價(jià)態(tài)；

? 可獲得的人體暴露量和安全性數(shù)據(jù)；

? 最相關(guān)的動(dòng)物研究；

? 給藥途徑；

? 相關(guān)終點(diǎn)。

本指導(dǎo)原則中討論的一些元素雜質(zhì)已有食物、水、空氣和職業(yè)暴露的日攝入量標(biāo)準(zhǔn)。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，可以考慮采用這些標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行安全性評(píng)估和確定 PDE。通常采用持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的動(dòng)物研究結(jié)果來(lái)確定 PDE。如果采用較短期的動(dòng)物研究作為最相關(guān)的結(jié)果，則在每個(gè)元素的安全性評(píng)估中說(shuō)明其合理性。對(duì)于吸入途徑的安全性評(píng)估和吸入 PDE 值的推算，使用可溶性鹽的吸入研究（如可獲得）要優(yōu)于使用顆粒的研究。依據(jù)可獲得的數(shù)據(jù)，吸入途徑的 PDE 值既可以局部毒性（呼吸系統(tǒng)）為基礎(chǔ)，也可以全身毒性為基礎(chǔ)。將劑量換算成 24小時(shí) 7 天的暴露量，來(lái)確定吸入途徑的 PDE（口服或注射途徑也適用）。

在注射和/或吸入給藥途徑的安全性評(píng)估數(shù)據(jù)缺乏和/或數(shù)據(jù)不充分的情況下，可根據(jù)口服生物利用度的校正因子由口服 PDE 推算注射和/或吸入給藥途徑的PDE：

? 口服生物利用度<1%：除以校正因子 100；

? 口服生物利用度≥1%且<50%：除以校正因子 10；

? 口服生物利用度≥50%且<90%：除以校正因子 2；

? 口服生物利用度≥90%：除以校正因子 1。

在無(wú)口服生物利用度數(shù)據(jù)或職業(yè)吸入暴露限度的情況下，以口服 PDE 值除以校正因子 100 來(lái)計(jì)算吸入 PDE[1]。

3.2 其他給藥途徑

已確定口服、注射和吸入給藥途徑的 PDE。另外，附錄 5 提供了皮膚和透皮給藥途徑的元素雜質(zhì)的 PDE。當(dāng)有必要確定其他給藥途徑的 PDE 值時(shí)，可采用本指導(dǎo)原則中所述概念進(jìn)行推算。通過(guò)評(píng)估可增加或降低既定 PDE 值。其他給藥途徑的 PDE 值的推算過(guò)程如下：

? 以附錄 3 中口服 PDE 值作為啟動(dòng)點(diǎn)，推算特定給藥途徑的 PDE 值。通過(guò)科學(xué)評(píng)估，注射和吸入途徑的 PDE 值更適合作為啟動(dòng)點(diǎn)。

? 評(píng)估以擬定給藥途徑給藥時(shí)元素雜質(zhì)是否會(huì)產(chǎn)生局部作用：

ο 如果產(chǎn)生局部作用，評(píng)估是否有必要對(duì)既定 PDE 值進(jìn)行修正。

ο 關(guān)注那些預(yù)計(jì)會(huì)產(chǎn)生與不良反應(yīng)（用來(lái)確定既定 PDE）相關(guān)作用的劑量/暴露量。

ο 如果不產(chǎn)生局部作用，則無(wú)需對(duì)既定 PDE 值進(jìn)行修正。

? 如可能，對(duì)擬定給藥途徑的元素的生物利用度進(jìn)行評(píng)估，并與既定 PDE值的給藥途徑的元素的生物利用度進(jìn)行比較：

ο 如有差別，則需對(duì)既定 PDE 值引入一個(gè)校正因子。例如，當(dāng)沒有局部作用發(fā)生時(shí)，如果某一元素的口服生物利用度是 50%，而擬定給藥途徑的生物利用度是 10%，則校正因子為 5。

? 如果新給藥途徑推薦的 PDE 值高于既定 PDE 值，則需要考慮質(zhì)量屬性。

來(lái)源：CDE

原文下載：Q3D（R2）：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則 (2).pdf