ICH E20 臨床試驗(yàn)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則

 1.前言和范圍

本指導(dǎo)原則為采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)的確證性臨床試驗(yàn)提供指導(dǎo)，旨在整體開(kāi)發(fā)計(jì)劃的背景下評(píng)估給定醫(yī)學(xué)疾病的治療方法。就本指導(dǎo)原則而言，適應(yīng)性設(shè)計(jì)是指允許根據(jù)試驗(yàn)參與者積累數(shù)據(jù)的期中分析結(jié)果，對(duì)試驗(yàn)的一個(gè)或多個(gè)方面進(jìn)行前瞻性計(jì)劃修改的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。這里“前瞻性計(jì)劃”是指在試驗(yàn)開(kāi)始前，臨床試驗(yàn)方案中預(yù)先設(shè)定了潛在的試驗(yàn)調(diào)整內(nèi)容。本指導(dǎo)原則的范圍不包括對(duì)設(shè)計(jì)進(jìn)行計(jì)劃外修改的試驗(yàn)，如獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（IDMC）根據(jù)非預(yù)期的期中分析結(jié)果提出的方案修訂。該范圍也不包括完全依據(jù)試驗(yàn)外部來(lái)源的信息做出的設(shè)計(jì)變更。對(duì)入組率、數(shù)據(jù)質(zhì)量或試驗(yàn)參與者退出程度等操作方面的常規(guī)監(jiān)測(cè)也超出該范圍。 

本指導(dǎo)原則目的在于對(duì)適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)的計(jì)劃、實(shí)施、分析和結(jié)果解讀提供指導(dǎo)，旨在確認(rèn)治療的有效性并支持獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。重點(diǎn)聚焦于保障試驗(yàn)產(chǎn)生可靠且可解讀信息的關(guān)鍵原則，以及采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)時(shí)需特殊考慮的要點(diǎn)。本指導(dǎo)原則不涉及具體統(tǒng)計(jì)方法的討論。盡管本指導(dǎo)原則主要側(cè)重于確證性臨床試驗(yàn)，但所概述的原則與臨床開(kāi)發(fā)的所有階段相關(guān)。

2. 適應(yīng)性設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)和挑戰(zhàn)

在確證性試驗(yàn)的計(jì)劃階段，即使經(jīng)過(guò)藥物開(kāi)發(fā)早期階段的仔細(xì)計(jì)劃和實(shí)施，在設(shè)計(jì)方面仍可能存在不確定性，如適當(dāng)?shù)臉颖玖俊Ｈ欢?，?duì)于非適應(yīng)性設(shè)計(jì)，這些方面必須在試驗(yàn)開(kāi)始前確定，并且在試驗(yàn)執(zhí)行期間不能改變。適應(yīng)性設(shè)計(jì)具有靈活性，可通過(guò)利用試驗(yàn)期間試驗(yàn)參與者的累積數(shù)據(jù)對(duì)設(shè)計(jì)進(jìn)行預(yù)設(shè)的修改來(lái)避免不準(zhǔn)確的假設(shè)。適應(yīng)性設(shè)計(jì)的靈活性可帶來(lái)多方面的優(yōu)勢(shì)：首先，具有倫理方面的優(yōu)勢(shì)。例如，在成組序貫設(shè)計(jì)中，若已有充分證據(jù)表明治療有效并且具有正向的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征時(shí)，可提前終止試驗(yàn)，從而減少暴露于劣效對(duì)照治療的試驗(yàn)參與者人數(shù)。其次，適應(yīng)性設(shè)計(jì)可以提高試驗(yàn)的效率。例如，通過(guò)給定預(yù)期樣本量提高試驗(yàn)的把握度。第三，適應(yīng)性設(shè)計(jì)有助于提高對(duì)療效和決策的理解。例如，在兩階段適應(yīng)性確證性臨床試驗(yàn)中，通過(guò)期中分析在兩種劑量中選擇更具優(yōu)勢(shì)的劑量，既可降低對(duì)最佳獲益-風(fēng)險(xiǎn)劑量選擇的不確定性，同時(shí)也能確證所選劑量的有效性。

然而，適應(yīng)性設(shè)計(jì)也帶來(lái)諸多挑戰(zhàn)，可能會(huì)增加與第 3 章節(jié)中討論的關(guān)鍵原則相關(guān)的復(fù)雜性和不確定性。例如，采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)可能會(huì)增加對(duì)期中分析結(jié)果保密的困難度，若處理不當(dāng)，可能對(duì)試驗(yàn)完整性構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)，最終導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果不可靠以及試驗(yàn)結(jié)束時(shí)出現(xiàn)試驗(yàn)結(jié)果解讀困難。此外，與未采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)的試驗(yàn)相比，適應(yīng)性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的合理計(jì)劃與評(píng)估可能更復(fù)雜，并且需要更多的時(shí)間。具體而言，在適應(yīng)性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)中，采用非適應(yīng)性設(shè)計(jì)的常規(guī)分析方法，往往會(huì)導(dǎo)致I類錯(cuò)誤概率升高及療效估計(jì)的偏倚。例如，根據(jù)期中分析的療效估計(jì)對(duì)樣本量進(jìn)行調(diào)整，最終分析時(shí)采用常規(guī)分析方法，I 類錯(cuò)誤概率可能會(huì)增加一倍以上。再例如，由于試驗(yàn)會(huì)在觀察到極端數(shù)據(jù)時(shí)優(yōu)先停止，因此提前因療效顯著而停止試驗(yàn)可能會(huì)導(dǎo)致療效估計(jì)出現(xiàn)偏倚。因此，通常需要采用考慮適應(yīng)性設(shè)計(jì)的特殊分析方法進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)和療效估計(jì)。此外，一些采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)的試驗(yàn)提供的安全性信息可能較少，從而可能導(dǎo)致獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程中出現(xiàn)更多的不確定性。適應(yīng)性設(shè)計(jì)也并非在所有臨床試驗(yàn)環(huán)境中都能獲益。例如，如果試驗(yàn)參與者入組速度快于適應(yīng)性調(diào)整所依據(jù)的終點(diǎn)評(píng)估時(shí)間，或者無(wú)法及時(shí)獲取數(shù)據(jù)以支持期中分析時(shí)作出可靠的調(diào)整決策，則適應(yīng)性設(shè)計(jì)可能不宜采用。

臨床試驗(yàn)中是否采用特定的適應(yīng)性設(shè)計(jì)，需綜合考慮包括上述因素在內(nèi)的多項(xiàng)條件。后期臨床試驗(yàn)的確證性質(zhì)和在試驗(yàn)進(jìn)行中對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行調(diào)整的建議之間可能存在矛盾。因此，在計(jì)劃適應(yīng)性設(shè)計(jì)時(shí)，必須詳細(xì)論證調(diào)整試驗(yàn)的必要性，并評(píng)估所涉及調(diào)整類型、數(shù)量和復(fù)雜性的潛在影響。論證內(nèi)容應(yīng)包括臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的考慮。應(yīng)當(dāng)權(quán)衡設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)，以及擬調(diào)整內(nèi)容可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果可靠性和可解讀性帶來(lái)的不確定性影響。例如，增加詳細(xì)計(jì)劃的因有效或無(wú)效而提前終止試驗(yàn)的期中分析，采用預(yù)設(shè)的合理終止規(guī)則，并確保提供足夠信息以支持安全性和獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，同時(shí)使用 IDMC 來(lái)保持試驗(yàn)完整性，這樣可以最大限度地減少不確定性。

另一方面，涉及多個(gè)試驗(yàn)要素調(diào)整的復(fù)雜設(shè)計(jì)可能會(huì)極大增加與保持試驗(yàn)完整性相關(guān)的不確定性。這種不確定性可能包括對(duì)信息流和數(shù)據(jù)訪問(wèn)規(guī)范充分性的存疑，或調(diào)整本身對(duì)試驗(yàn)實(shí)施及療效可解釋性造成的潛在影響。針對(duì)特定患者人群擬定治療劑量的有效性和獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征，此類情況可能會(huì)給評(píng)估結(jié)果和監(jiān)管決策帶來(lái)挑戰(zhàn)。擬采用的適應(yīng)性設(shè)計(jì)必須提供清晰且具有說(shuō)服力的論證。該論證應(yīng)闡述適應(yīng)性設(shè)計(jì)是否滿足臨床環(huán)境的固有需求，并評(píng)估其與替代設(shè)計(jì)（包括非適應(yīng)性設(shè)計(jì)）相比的優(yōu)勢(shì)和局限性，包括比較不同候選設(shè)計(jì)之間重要的試驗(yàn)操作特征（比如把握度、預(yù)期樣本量、調(diào)整決策的可靠性）。

3. 關(guān)鍵原則

就本指導(dǎo)原則而言，原則是指試驗(yàn)設(shè)計(jì)的特征，對(duì)于確保結(jié)果的可靠性和可解讀性至關(guān)重要。本章節(jié)對(duì)適應(yīng)性設(shè)計(jì)需要特別考慮的原則進(jìn)行介紹。重點(diǎn)對(duì)確證性臨床試驗(yàn)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)提供建議。無(wú)論采用何種調(diào)整類型或統(tǒng)計(jì)方法（比如頻率論或貝葉斯方法），都應(yīng)遵循所有這些原則。 

3.1 開(kāi)發(fā)計(jì)劃的充分性

臨床試驗(yàn)需要經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、實(shí)施和分析，以在整體開(kāi)發(fā)計(jì)劃的背景下解決相關(guān)臨床研究問(wèn)題，這一點(diǎn)非常重要。對(duì)已完成的探索性試驗(yàn)進(jìn)行仔細(xì)分析和評(píng)估，有助于為后續(xù)確證性試驗(yàn)的目標(biāo)設(shè)定和設(shè)計(jì)選擇提供依據(jù)，并最終生成監(jiān)管決策所需的數(shù)據(jù)。完整的開(kāi)發(fā)計(jì)劃應(yīng)關(guān)注以下幾個(gè)方面：描述劑量反應(yīng)關(guān)系在有益及不利效應(yīng)方面的特征；確定適當(dāng)?shù)闹委熁颊呷巳?；選擇具有臨床意義和敏感性的終點(diǎn)；在預(yù)期患者人群中可靠地確認(rèn)療效并支持安全性和獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在確證性試驗(yàn)階段，適應(yīng)性調(diào)整的次數(shù)和復(fù)雜性通常應(yīng)受到限制。如果為了替代一系列的多項(xiàng)試驗(yàn)而增加調(diào)整次數(shù)或提高復(fù)雜性，可能會(huì)損害試驗(yàn)對(duì)重要臨床問(wèn)題的回答能力，也會(huì)影響通過(guò)仔細(xì)評(píng)估既往結(jié)果以最有效地設(shè)計(jì)進(jìn)行計(jì)劃開(kāi)發(fā)的機(jī)會(huì)。在計(jì)劃進(jìn)行包含多次適應(yīng)性調(diào)整的確證性試驗(yàn)之前，申辦者應(yīng)針對(duì)擬調(diào)整內(nèi)容所涉及的問(wèn)題，討論是否還需開(kāi)展額外的必要的探索性試驗(yàn)。

例如，考慮采用一種確證性兩階段適應(yīng)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，通過(guò)期中分析在兩種劑量中進(jìn)行選擇，并確認(rèn)所選劑量的療效。在進(jìn)行劑量探索試驗(yàn)之后，仍不確定兩個(gè)候選劑量哪一個(gè)最合適的情況下，這種設(shè)計(jì)可能有助于確定在預(yù)期患者人群中具有更好的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征的劑量。但是，如果在開(kāi)發(fā)計(jì)劃的早期階段沒(méi)有進(jìn)行適當(dāng)?shù)膭┝刻剿髟囼?yàn)，則可能無(wú)法很好地支持選擇兩種劑量進(jìn)行確證性試驗(yàn)，從而增加了開(kāi)發(fā)計(jì)劃無(wú)法確定出合理劑量的風(fēng)險(xiǎn)。一般而言，適應(yīng)性設(shè)計(jì)不應(yīng)替代適當(dāng)?shù)膭┝刻剿髟囼?yàn)。通常，在進(jìn)行確證性試驗(yàn)以確定療效和評(píng)估獲益-風(fēng)險(xiǎn)之前，需預(yù)計(jì)申辦者已經(jīng)完成了必要的、以評(píng)估更大范圍和更多數(shù)量的劑量的試驗(yàn)。 

3.2 試驗(yàn)計(jì)劃的充分性

充分的計(jì)劃對(duì)所有臨床試驗(yàn)都很重要，以確保設(shè)計(jì)是預(yù)先規(guī)定的，試驗(yàn)實(shí)施和分析是合理的，結(jié)果是可靠的和可解釋的。如果確證性臨床試驗(yàn)計(jì)劃采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)，則通常應(yīng)限制調(diào)整的次數(shù)和復(fù)雜性，并應(yīng)提供在藥物開(kāi)發(fā)的這個(gè)階段對(duì)試驗(yàn)各方面進(jìn)行調(diào)整的理由。在開(kāi)始一項(xiàng)適應(yīng)性設(shè)計(jì)的試驗(yàn)之前，除試驗(yàn)計(jì)劃的常規(guī)內(nèi)容外，還需額外明確以下要素并提供充分依據(jù)：包括期中分析的次數(shù)和時(shí)間、適應(yīng)性調(diào)整類型、生成期中分析結(jié)果的統(tǒng)計(jì)方法、適應(yīng)性決策的預(yù)期規(guī)則、與每個(gè)估計(jì)目標(biāo)對(duì)應(yīng)的主要分析方法、以及保持試驗(yàn)完整性的方法。對(duì)于計(jì)劃在期中分析階段選擇估計(jì)目標(biāo)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)，例如治療或人群選擇設(shè)計(jì)（第 4.3 和 4.4 章節(jié)），所有候選估計(jì)目標(biāo)均須是完全預(yù)設(shè)的并與臨床相關(guān)。

某些類型的適應(yīng)性設(shè)計(jì)可能比其他類型需要更多的計(jì)劃。例如，與采用盲態(tài)樣本量調(diào)整的設(shè)計(jì)相比，非盲態(tài)樣本量調(diào)整需要采用額外的方法來(lái)保持試驗(yàn)的完整性。如果模擬對(duì)于理解適應(yīng)性設(shè)計(jì)的操作特征至關(guān)重要，則應(yīng)仔細(xì)計(jì)劃、實(shí)施和報(bào)告模擬研究（第 5.2 章節(jié)）。所有與適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)計(jì)劃相關(guān)的細(xì)節(jié)都應(yīng)妥善記錄（第 6 章節(jié)）。充分的計(jì)劃有助于評(píng)估各類適應(yīng)性調(diào)整所采用的統(tǒng)計(jì)方法是否恰當(dāng)。例如，I 類錯(cuò)誤概率的控制要求預(yù)先制定早期有效性終止的標(biāo)準(zhǔn)或跨階段合并證據(jù)的規(guī)則。再例如，若在方案中規(guī)定盲態(tài)樣本量調(diào)整內(nèi)容以及調(diào)整規(guī)則，可進(jìn)一步確保適應(yīng)性選擇的樣本量不受非盲數(shù)據(jù)影響。充分的計(jì)劃也有助于評(píng)估試驗(yàn)操作特征，并能夠與 IDMC（比如參與適應(yīng)性調(diào)整）進(jìn)行有根據(jù)的討論。申辦者應(yīng)與 IDMC 詳細(xì)討論適應(yīng)性調(diào)整類型和預(yù)期的調(diào)整規(guī)則，以確認(rèn)其理解和支持。這能夠確保 IDMC 做好在試驗(yàn)期間審查期中分析結(jié)果并做出適應(yīng)性調(diào)整建議的準(zhǔn)備，同時(shí)保護(hù)試驗(yàn)參與者個(gè)體的安全。

對(duì)于適應(yīng)性調(diào)整所依據(jù)的預(yù)期規(guī)則必須描述清晰。然而，在期中分析中需要多大程度遵循該預(yù)期規(guī)則，可能因適應(yīng)性調(diào)整類型和所使用的統(tǒng)計(jì)推斷方法的不同而有所差異。通常建議使用既能提供有效的推斷結(jié)果，又允許在期中分析時(shí)根據(jù)整體獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估靈活偏離預(yù)期調(diào)整規(guī)則的分析方法。例如，考慮進(jìn)行一項(xiàng)確證性兩階段適應(yīng)性臨床試驗(yàn)，在期中分析時(shí)選擇兩種劑量中的一種，以確認(rèn)所選劑量的療效并支持其獲益107 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在試驗(yàn)計(jì)劃階段，如果預(yù)計(jì)不會(huì)出現(xiàn)重大安全性問(wèn)題，則可以制定一項(xiàng)基于有效性的期中劑量選擇的規(guī)則。然而，可能會(huì)出現(xiàn)期中數(shù)據(jù)顯示兩種劑量療效相似，但較高劑量存在非預(yù)期安全性問(wèn)題的情況。若采用的統(tǒng)計(jì)方法允許在期中分析中靈活納入此類獲益-風(fēng)險(xiǎn)考慮，則預(yù)設(shè)的計(jì)劃應(yīng)承認(rèn)偏離規(guī)則的可能性，并列出可能導(dǎo)致此類偏離的因素。如果計(jì)劃的統(tǒng)計(jì)方法要求嚴(yán)格遵守期中決策規(guī)則以確保推斷的有效性（比如控制 I 類錯(cuò)誤概率），則應(yīng)在試驗(yàn)方案中說(shuō)明遵守該規(guī)則的重要性。

3.3 限制得出錯(cuò)誤結(jié)論的可能性

限制對(duì)擬定治療的有效性、安全性和獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征得出錯(cuò)誤結(jié)論的可能性非常重要。監(jiān)管決策的一個(gè)基本要素是控制出現(xiàn)假陽(yáng)性療效結(jié)論（即真實(shí)無(wú)效的治療被認(rèn)為有效的結(jié)論）的可能性。常見(jiàn)的方法是采用頻率學(xué)派方法來(lái)限制試驗(yàn)中假陽(yáng)性療效結(jié)論的可能性，此類方法將主要估計(jì)目標(biāo)假設(shè)檢驗(yàn)中的I類錯(cuò)誤概率控制在預(yù)先設(shè)定的閾值內(nèi)（ICH E9）。對(duì)于大多數(shù)適應(yīng)性設(shè)計(jì)，有必要使用特定的方法來(lái)控制I類錯(cuò)誤概率。例如，若試驗(yàn)設(shè)計(jì)包含可能因有效性而提前終止的期中分析，則需預(yù)先設(shè)定合適的終止規(guī)則。當(dāng)適應(yīng)性設(shè)計(jì)包含采用多重檢驗(yàn)方法來(lái)控制多個(gè)主要和/或次要終點(diǎn)的 I 類錯(cuò)誤概率時(shí)，這些方法還應(yīng)額外考慮因適應(yīng)性調(diào)整可能導(dǎo)致 I 類錯(cuò)誤概率增加的可能性。

盡管臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析的主要方法基于頻率學(xué)派統(tǒng)計(jì)方法，但如果其他方法的使用理由明確且所得結(jié)論足夠可靠時(shí)，也可被采用（ICH E9）。第 5.3 章節(jié)描述了在使用貝葉斯學(xué)派方法的適應(yīng)性設(shè)計(jì)中，限制假陽(yáng)性療效結(jié)論可能性的重要考慮。理解擬采取的適應(yīng)性設(shè)計(jì)如何影響其他類型錯(cuò)誤結(jié)論的可能性也很重要。這包括要求試驗(yàn)需要提供關(guān)于安全性、重要的次要療效終點(diǎn)和相關(guān)患者亞組的充分信息，以確保能夠進(jìn)行可靠的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。例如，當(dāng)計(jì)劃一項(xiàng)可能因有效性結(jié)論而提前終止的試驗(yàn)時(shí)，需證明期中分析時(shí)的樣本量和隨訪時(shí)間能夠充分支持可靠的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。還包括評(píng)估適應(yīng)性設(shè)計(jì)對(duì)期中分析結(jié)論的影響，以及適應(yīng)性設(shè)計(jì)可能無(wú)法實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)?zāi)康牡娘L(fēng)險(xiǎn)。例如，申辦者應(yīng)基于療效和獲益-風(fēng)險(xiǎn)考慮，評(píng)估適應(yīng)性劑量選擇設(shè)計(jì)在期中分析時(shí)從兩個(gè)劑量中選擇更優(yōu)劑量的能力。最后，適應(yīng)性調(diào)整可以影響假陰性療效結(jié)論的發(fā)生概率（即缺乏證明真實(shí)有效治療的證據(jù)），因此評(píng)估試驗(yàn)是否具有足夠的檢驗(yàn)效能非常重要。 

3.4 估計(jì)的可靠性

在確證性臨床試驗(yàn)中，需要控制假陽(yáng)性療效結(jié)論的可能性（第 3.3 章節(jié)）。此外，對(duì)主要有效性終點(diǎn)的療效與其他關(guān)鍵有效性和安全性結(jié)局進(jìn)行可靠的估計(jì)，對(duì)于促進(jìn)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和為監(jiān)管決策提供信息至關(guān)重要。因此，適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)的主要分析應(yīng)提供可靠且與估計(jì)目標(biāo)一致的療效估計(jì)。申辦者應(yīng)評(píng)估療效估計(jì)的偏倚和變異性，包括均方誤差等指標(biāo)。在偏倚和方差的權(quán)衡中，通常期望主要療效估計(jì)中偏倚有限或沒(méi)有偏倚。主要分析還應(yīng)支持對(duì)不確定性的準(zhǔn)確度量的計(jì)算，如目標(biāo)覆蓋概率的置信區(qū)間。如果適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)在主要分析中采用的估計(jì)方法未考慮設(shè)計(jì)本身的適應(yīng)性特征，則可能會(huì)出現(xiàn)不可靠的療效估計(jì)和對(duì)不確定性不正確的估計(jì)（比如置信區(qū)間覆蓋率不正確）。例如，在期中分析時(shí)，從多個(gè)治療組中選擇估計(jì)效應(yīng)量最大的治療，一般而言，會(huì)導(dǎo)致該治療效應(yīng)的過(guò)高估計(jì)。即使選擇是基于預(yù)期可預(yù)測(cè)療效的終點(diǎn)而非主要終點(diǎn)本身，這一偏倚依然存在。同理，在存在適應(yīng)性調(diào)整的情況下，次要終點(diǎn)的療效估計(jì)也可能存在偏倚。因此，采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)應(yīng)評(píng)估療效估計(jì)的偏倚和變異性，并為其可靠性提供支持。在部分情況下，可以解析計(jì)算偏倚和變異性。在其他情況下，必須依賴于模擬進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于某些設(shè)計(jì)，應(yīng)采用已得出的可靠性更高的特定估計(jì)方法。以成組序貫設(shè)計(jì)為例，現(xiàn)有方法可通過(guò)調(diào)整估計(jì)量來(lái)減少或消除與早期終止可能相關(guān)的偏倚，并提升均方誤差等指標(biāo)的性能。

除了確保主要分析中療效的可靠估計(jì)外，還需保證期中分析的估計(jì)結(jié)果能夠支持促進(jìn)可靠的適應(yīng)性調(diào)整決策。例如，在適應(yīng)性劑量選擇設(shè)計(jì)中，若過(guò)早進(jìn)行期中分析，可能導(dǎo)致估計(jì)結(jié)果變異過(guò)大，從而選擇較差劑量。因此，申辦者應(yīng)評(píng)估設(shè)計(jì)的整體操作特征（比如選擇更優(yōu)劑量的概率），以便慎重確定期中分析的時(shí)間節(jié)點(diǎn)和調(diào)整規(guī)則。 

3.5 試驗(yàn)完整性的保持

保持試驗(yàn)完整性對(duì)于確保試驗(yàn)可靠、符合倫理且及時(shí)的達(dá)成既定目標(biāo)非常重要。第 3.3章節(jié)和第 3.4章節(jié)已對(duì)試驗(yàn)適應(yīng)性調(diào)整對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)有效性可能帶來(lái)的影響進(jìn)行了討論。保持試驗(yàn)完整性還依賴于試驗(yàn)的恰當(dāng)執(zhí)行以及關(guān)于設(shè)想的調(diào)整對(duì)試驗(yàn)實(shí)施的潛在影響進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估，這是本章節(jié)的重點(diǎn)。申辦者、研究者或試驗(yàn)參與者對(duì)個(gè)體治療分配、累積數(shù)據(jù)或某些試驗(yàn)變更的知曉會(huì)以難以預(yù)測(cè)且無(wú)法調(diào)整的方式影響期望和行為，從而影響試驗(yàn)完整性。

對(duì)此類信息的知曉可能會(huì)對(duì)試驗(yàn)實(shí)施造成不易察覺(jué)的變化，例如入組試驗(yàn)參與者的速度和特征、研究治療藥物或其他藥物給藥的具體細(xì)節(jié)，或終點(diǎn)評(píng)估等的變化，這些都可能影響對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的解讀。例如，研究者和試驗(yàn)參與者根據(jù)正在進(jìn)行的試驗(yàn)期間累積的數(shù)據(jù)了解到治療的估計(jì)療效較低甚至呈負(fù)向趨勢(shì)，可能會(huì)將此誤解為治療無(wú)效的可靠證據(jù)，導(dǎo)致試驗(yàn)參與者的入組率下降、依從性減弱和脫落率上升，最終導(dǎo)致結(jié)果不可靠，并在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)難以解讀。推薦的方法是使試驗(yàn)參與者、研究者和申辦者不僅對(duì)個(gè)體治療分配保持盲態(tài)，同時(shí)也對(duì)累積的匯總數(shù)據(jù)的分組標(biāo)簽（使用實(shí)際治療或標(biāo)簽如 A 和 B）保持盲態(tài)，此舉有助于最大程度避免此類信息對(duì)試驗(yàn)實(shí)施造成有意或無(wú)意的干擾。許多類型的適應(yīng)性設(shè)計(jì)的一個(gè)基本要素是需要獲取一定程度的非盲態(tài)期中分析結(jié)果。能夠接觸累積的非盲態(tài)數(shù)據(jù)的人員應(yīng)保持獨(dú)立性，即不應(yīng)存在利益沖突、不參與試驗(yàn)相關(guān)活動(dòng)，并且應(yīng)為獨(dú)立于申辦者的外部人員。為實(shí)現(xiàn)這一要求，當(dāng)適應(yīng)性設(shè)計(jì)需要獲取非盲態(tài)期中數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)設(shè)立 IDMC 來(lái)對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行審核。在確證性試驗(yàn)中，通常已經(jīng)預(yù)先設(shè)立 IDMC 以確保試驗(yàn)參與者的安全并保護(hù)試驗(yàn)的科學(xué)完整性。

此時(shí)，IDMC 可承擔(dān)額外的職責(zé)，即審查期中數(shù)據(jù)，以對(duì)是否實(shí)施預(yù)先計(jì)劃的適應(yīng)性調(diào)整做出建議。若尚未計(jì)劃設(shè)立 IDMC，也可根據(jù)適應(yīng)性設(shè)計(jì)的實(shí)施組建一個(gè)新的 IDMC，其設(shè)立目標(biāo)和成員專業(yè)背景應(yīng)與設(shè)計(jì)要求相匹配。此外，應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)操作程序和保密協(xié)議，以限制 IDMC 以外人員訪問(wèn)非盲態(tài)期中分析結(jié)果。關(guān)于 IDMC 和其他數(shù)據(jù)監(jiān)查考慮的更多討論內(nèi)容，見(jiàn)第 5.1 章節(jié)。即使僅知曉試驗(yàn)中發(fā)生了適應(yīng)性調(diào)整這一信息，也可能導(dǎo)致研究者或試驗(yàn)參與者出現(xiàn)非預(yù)期的行為改變，甚至可能泄露非盲態(tài)期中分析結(jié)果的有關(guān)信息。例如，如果實(shí)施非盲態(tài)樣本量調(diào)整，其中修改后的樣本量是期中療效估計(jì)量的函數(shù)，那么了解調(diào)整規(guī)則并知道修改后樣本量的人可以推測(cè)出期中療效的估計(jì)。因此，在確保符合倫理標(biāo)準(zhǔn)（比如提供充分的知情同意書）和操作可行性（比如保障充足的藥品供應(yīng)）的前提下，應(yīng)采取相應(yīng)措施，最大限度減少可被推測(cè)的信息內(nèi)容；有關(guān)操作性考慮的進(jìn)一步討論內(nèi)容，見(jiàn)第 5.6章節(jié)。為降低試驗(yàn)過(guò)程中信息被推測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)，可以采用特定的調(diào)整規(guī)則，將期中分析估計(jì)值劃分為較大的區(qū)間范圍，在同一區(qū)間內(nèi)，無(wú)論估計(jì)值具體如何，都會(huì)觸發(fā)相同的調(diào)整措施（比如樣本量調(diào)整規(guī)則中，事先預(yù)設(shè)了一小部分可供選擇的潛在樣本量水平）。調(diào)整規(guī)則的細(xì)節(jié)可以保留在特定文件而非方案中，例如 IDMC章程的機(jī)密附錄，該文件僅限獨(dú)立于臨床試驗(yàn)管理和執(zhí)行團(tuán)隊(duì)的申辦者指定人員查閱。此外，可對(duì)申辦者人員、研究者及試驗(yàn)參與者實(shí)施屏蔽，使其不獲知特定的適應(yīng)性變化。例如，在樣本量調(diào)整后，可告知試驗(yàn)中心目標(biāo)招募人數(shù)尚未達(dá)到，或僅告知試驗(yàn)中心或地區(qū)特定的入組目標(biāo)，而非告知總體樣本量目標(biāo)。 

申辦者應(yīng)在計(jì)劃階段與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論適應(yīng)性調(diào)整對(duì)試驗(yàn)實(shí)施的潛在影響，包括入組試驗(yàn)參與者的類型，以及試驗(yàn)結(jié)束時(shí)對(duì)結(jié)果的解讀。討論內(nèi)容還應(yīng)包括試驗(yàn)階段的規(guī)模是否足以用來(lái)評(píng)估適應(yīng)性調(diào)整的影響。申辦者應(yīng)建立保持試驗(yàn)完整性的方法。應(yīng)記錄流程以提高對(duì)這些方法的依從性并向利益相關(guān)者（比如監(jiān)管機(jī)構(gòu)和研究者）保持透明。為此需開(kāi)展適當(dāng)培訓(xùn)并制定周密計(jì)劃，盡可能降低試驗(yàn)完整性受損風(fēng)險(xiǎn)。由于即使是最嚴(yán)格的流程也可能無(wú)法完全確保試驗(yàn)完整性，因此試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的結(jié)果解讀應(yīng)考慮不同階段試驗(yàn)結(jié)果之間的異質(zhì)性、適應(yīng)性設(shè)計(jì)的性質(zhì)（比如調(diào)整次數(shù)、類型以及試驗(yàn)階段的規(guī)模）、現(xiàn)行的流程及試驗(yàn)期間各類數(shù)據(jù)和信息的訪問(wèn)人員和權(quán)限，以及期中分析前后任何試驗(yàn)執(zhí)行方面的顯著變化（比如入組試驗(yàn)參與者類型變化）。若發(fā)現(xiàn)了非預(yù)期的異質(zhì)性，申辦者應(yīng)進(jìn)行討論，因其可能影響對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的解讀。

上述保持試驗(yàn)完整性的原則，在開(kāi)放性試驗(yàn)中尤為關(guān)鍵，因?yàn)樵谠擃愒囼?yàn)中，試驗(yàn)參與者和/或研究者已知曉每例試驗(yàn)參與者的個(gè)體治療分配情況。需要強(qiáng)調(diào)的是，盡管這些試驗(yàn)中個(gè)體試驗(yàn)參與者的治療分配信息已知，確保試驗(yàn)參與者、研究者及申辦者無(wú)法獲取按治療組別累積的匯總數(shù)據(jù)依然是可行的，也是強(qiáng)烈建議的。 

4. 適應(yīng)性設(shè)計(jì)類型

本章節(jié)將討論常見(jiàn)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)類型，并重點(diǎn)關(guān)注與第 3 章節(jié)所述原則相關(guān)的具體考慮，同時(shí)闡述第 2 章節(jié)中概述的適應(yīng)性設(shè)計(jì)的一些優(yōu)勢(shì)和挑戰(zhàn)。本章節(jié)的討論聚焦于使用頻率學(xué)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的適應(yīng)性設(shè)計(jì)，有關(guān)使用貝葉斯方法的適應(yīng)性設(shè)計(jì)的特殊考慮，請(qǐng)參見(jiàn)第 5.3 章節(jié)。

4.1 提前終止試驗(yàn)

在臨床試驗(yàn)進(jìn)行期間，累積的數(shù)據(jù)可能提示繼續(xù)開(kāi)展試驗(yàn)已不再合適。為解決這一問(wèn)題，申辦者可以考慮采用一種包含前瞻性計(jì)劃的序貫分析的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)累積的非盲態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行序貫分析，并按照預(yù)設(shè)的終止規(guī)則，在出現(xiàn)充分的有效性證據(jù)時(shí)終止試驗(yàn)（因有效性而終止），或在試驗(yàn)不太可能證明有效性時(shí)終止試驗(yàn)（因無(wú)效性而終止）。這種允許在試驗(yàn)過(guò)程中，基于預(yù)設(shè)時(shí)間點(diǎn)累積的各組試驗(yàn)參與者數(shù)據(jù)，通過(guò)序貫分析提前因療效而終止試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，稱為成組序貫設(shè)計(jì)。 

在設(shè)計(jì)允許因療效而提前終止的試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)為序貫分析設(shè)置適當(dāng)?shù)慕K止邊界，以控制類錯(cuò)誤概率。期中分析的時(shí)間點(diǎn)及具體的終止規(guī)則應(yīng)基于多個(gè)因素進(jìn)行確定，例如，終止試驗(yàn)所需的早期結(jié)果的說(shuō)服力、提前終止的概率，以及可能累積的預(yù)期和最大樣本量或事件數(shù)。可考慮采用允許偏離預(yù)設(shè)期中分析時(shí)間點(diǎn)的方法。這種方法有助于配合 IDMC 在特定日歷時(shí)間召開(kāi)會(huì)議，使得期中分析時(shí)的實(shí)際樣本量可以與預(yù)設(shè)的目標(biāo)略有差異。此外，應(yīng)預(yù)設(shè)校正期中分析影響的主要療效估計(jì)及其置信區(qū)間的計(jì)算方法，以控制偏倚并提高在均方誤差等指標(biāo)上的性能（第 3.4 章節(jié)）。 

因有效性而提前終止的試驗(yàn)，為安全性、重要次要療效終點(diǎn)及相關(guān)患者亞組評(píng)估提供的信息較少（比如樣本量較小和/或隨訪期較短），而這些信息對(duì)整體獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估十分重要。因此，期中分析時(shí)點(diǎn)的選擇應(yīng)考慮樣本量足夠大且隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng)，以確保有充分的信息用于決策。 一般情況下，由于充分的安全性評(píng)估需要最低樣本量和/或最短隨訪時(shí)間，這會(huì)限制期中分析的最早實(shí)施時(shí)間或是否應(yīng)該設(shè)置期中分析。這通常是一個(gè)相關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)，例如，在預(yù)防性疫苗試驗(yàn)中，以及用于非危及生命疾病的長(zhǎng)期治療藥物需滿足人群暴露程度的監(jiān)管要求（ICH E1）時(shí)。此外，當(dāng)存在充分的倫理依據(jù)時(shí)（比如生存期為主要終點(diǎn)），更常考慮設(shè)置具有提前終止可能的期中分析，且有效性終止規(guī)則通常要求在療效的估計(jì)大小和證據(jù)強(qiáng)度兩方面均需具有高度說(shuō)服力的結(jié)果。若符合期中分析終止規(guī)則并決定因有效性提前終止試驗(yàn)，在最終數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定之前，試驗(yàn)可能會(huì)繼續(xù)收集除納入期中分析之外的試驗(yàn)參與者數(shù)據(jù)。這可能是由于數(shù)據(jù)收集與期中分析之間存在時(shí)間差，期間需完成數(shù)據(jù)裁決和清理工作所致。申辦者應(yīng)確保這些額外的信息被恰當(dāng)?shù)挠涗?，并?bào)告期中分析結(jié)果和基于所有可用數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，兩種結(jié)果對(duì)監(jiān)管決策均具有重要意義。例如，若兩次分析之間的療效估計(jì)變化可能會(huì)影響獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，則需調(diào)查潛在原因，并可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的解釋存在挑戰(zhàn)。

當(dāng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)包含無(wú)效性終止可能性時(shí)，雖然預(yù)期的無(wú)效規(guī)則應(yīng)該預(yù)先設(shè)定和論證，但通常建議采用非約束性無(wú)效性規(guī)則。這意味著無(wú)效性終止標(biāo)準(zhǔn)僅作為參考，根據(jù)期中分析結(jié)果進(jìn)行偏離時(shí)不會(huì)增加I類錯(cuò)誤概率。這種靈活性至關(guān)重要，因?yàn)槭欠褚驘o(wú)效性而終止或繼續(xù)試驗(yàn)的決策過(guò)程通常并非純粹的算法化過(guò)程，可能需要考慮除主要有效性終點(diǎn)以外的信息，如安全性或其他療效數(shù)據(jù)。相比之下，雖然有建議采用約束性無(wú)效性規(guī)則，并根據(jù)預(yù)設(shè)的無(wú)效性標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整有效性決策標(biāo)準(zhǔn)，但此類方法的弊端在于要求申辦者必須遵守預(yù)設(shè)的無(wú)效性終止標(biāo)準(zhǔn)，否則將無(wú)法控制住I類錯(cuò)誤概率并影響對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的解讀。 

4.2 樣本量調(diào)整

即使經(jīng)過(guò)精心策劃和實(shí)施的早期開(kāi)發(fā)計(jì)劃，影響臨床試驗(yàn)樣本量計(jì)算的參數(shù)假設(shè)中仍可能存在較大的不確定性。其中一個(gè)不確定性的來(lái)源是關(guān)于干擾參數(shù)的假設(shè)，這些參數(shù)并非主要關(guān)注參數(shù)，但可能會(huì)影響試驗(yàn)的樣本量。干擾參數(shù)的示例包括連續(xù)結(jié)局的標(biāo)準(zhǔn)差和二分類結(jié)局中對(duì)照組的發(fā)生率，這些參數(shù)在某些疾病領(lǐng)域的不同試驗(yàn)中可能存在巨大差異。當(dāng)干擾參數(shù)存在較大不確定性，且有合理理由的情況下，申辦者可能會(huì)考慮根據(jù)干擾參數(shù)的期中分析估計(jì)結(jié)果來(lái)調(diào)整初始樣本量，以確保試驗(yàn)具有足夠的檢驗(yàn)效能。參數(shù)假設(shè)中的另一個(gè)不確定性來(lái)源是對(duì)預(yù)期治療效應(yīng)大小的假設(shè)。當(dāng)有合理依據(jù)認(rèn)為仍存在不確定性（比如經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)奶剿餍栽囼?yàn)后；見(jiàn)第 3.1 章節(jié)）的情況下，申辦者可能會(huì)考慮根據(jù)期中分析的療效估計(jì)進(jìn)行樣本量調(diào)整。其目的是確保在一系列合理且具有臨床意義的療效范圍內(nèi)，試驗(yàn)均能保持足夠的檢驗(yàn)效能。在設(shè)計(jì)包含樣本量調(diào)整的試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)預(yù)先設(shè)定和論證潛在樣本量的最小值與最大值、預(yù)期的樣本量調(diào)整決策規(guī)則以及統(tǒng)計(jì)分析方法。需注意的是，最小樣本量須仍能夠?yàn)?/span>獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（比如安全性、次要終點(diǎn)和亞組分析的評(píng)估）提供充分依據(jù)，這與早期終止試驗(yàn)時(shí)的考慮相一致（第 4.1 章節(jié)）。 

基于干擾參數(shù)估計(jì)值進(jìn)行樣本量調(diào)整時(shí)應(yīng)使用盲態(tài)數(shù)據(jù)，該方法不包含試驗(yàn)分組信息，可最大限度降低破壞試驗(yàn)完整性的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)預(yù)先設(shè)定預(yù)期的樣本量調(diào)整規(guī)則，以確保調(diào)整的樣本量不受非盲態(tài)數(shù)據(jù)的影響。預(yù)先設(shè)定的規(guī)則也有助于評(píng)估試驗(yàn)的操作特征（比如把握度和預(yù)期樣本量）。申辦者應(yīng)提出一種能控制 I 類錯(cuò)誤概率的檢驗(yàn)方法并論證該方法的合理性。在某些情況下（比如采用連續(xù)終點(diǎn)且有合理樣本量的雙臂優(yōu)效性試驗(yàn)），若依據(jù)充分，可采用適用于非適應(yīng)性設(shè)計(jì)的常規(guī)分析方法進(jìn)行主要分析。在其他情況下（比如采用連續(xù)終點(diǎn)的雙臂非劣效性試驗(yàn)），使用這些常規(guī)方法可能會(huì)導(dǎo)致 I 類錯(cuò)誤概率膨脹，此時(shí)需采用不同的分析方法。對(duì)于基于非盲態(tài)數(shù)據(jù)的期中分析療效估計(jì)進(jìn)行樣本量調(diào)整的試驗(yàn)，應(yīng)建立 IDMC 和充分的控制措施來(lái)保持試驗(yàn)的完整性，包括最大限度降低從樣本量調(diào)整中反推療效信息的措施（第 3.5 章節(jié)）。由于此類設(shè)計(jì)通常會(huì)使樣本量有所增加（相對(duì)于初始計(jì)劃樣本量），故而即使觀察到的療效弱于初始計(jì)劃值仍有可能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。因此，在計(jì)劃此類設(shè)計(jì)時(shí)，需判斷具有臨床意義的療效大小、論證額外試驗(yàn)參與者暴露的合理性，并確保在該適應(yīng)性設(shè)計(jì)下的潛在樣本量從臨床角度來(lái)看仍是合理的。

通常建議采用無(wú)需嚴(yán)格遵循預(yù)設(shè)調(diào)整規(guī)則的樣本量調(diào)整方法，例如采用基于預(yù)先設(shè)定的權(quán)重加權(quán)合并各試驗(yàn)階段信息的假設(shè)檢驗(yàn)方法。但盡管如此，仍需預(yù)先設(shè)定預(yù)期調(diào)整規(guī)則，以便評(píng)估試驗(yàn)操作特征（比如預(yù)期樣本量和檢驗(yàn)效能），并確保 IDMC 理解并認(rèn)同該調(diào)整規(guī)則。 

對(duì)于大多數(shù)基于期中分析療效估計(jì)進(jìn)行樣本量調(diào)整的試驗(yàn)設(shè)計(jì)而言，用于非適應(yīng)性設(shè)計(jì)的常規(guī)檢驗(yàn)方法并不適用，需要使用特定的統(tǒng)計(jì)方法來(lái)控制I類錯(cuò)誤概率。此外，療效大小的常規(guī)點(diǎn)估計(jì)可能存在偏倚，常規(guī)的置信區(qū)間也可能無(wú)法達(dá)到預(yù)期的覆蓋率。因此，建議在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段進(jìn)行估計(jì)值的可靠性評(píng)估。該評(píng)估將有助于判斷提出的適應(yīng)性設(shè)計(jì)的可接受性，或指導(dǎo)試驗(yàn)結(jié)果的解讀。在某些情況下，可采用調(diào)整估計(jì)值的方法來(lái)減少或消除適應(yīng)性調(diào)整帶來(lái)的偏倚，通常此類方法在該情況下更為可取。

4.3 人群選擇

在某些情況下，對(duì)于哪些患者應(yīng)該接受新療法，可能仍然存在不確定性。例如，某種療法可能會(huì)使整體人群中的某個(gè)目標(biāo)亞群獲益，而非目標(biāo)（補(bǔ)充）亞群的獲益可能尚不明確。此類目標(biāo)亞群可通過(guò)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、或假定與治療作用機(jī)制相關(guān)的基因/病理生理學(xué)標(biāo)志物等來(lái)界定。如果治療對(duì)目標(biāo)亞群確實(shí)有效，但對(duì)補(bǔ)充亞群無(wú)效或療效甚微，則在整體人群中進(jìn)行試驗(yàn)可能因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)效能不足而無(wú)法確定療效，并且可能使試驗(yàn)參與者不必要地暴露于對(duì)他們無(wú)效的治療。反之，如果治療對(duì)整體人群均有效，則僅針對(duì)目標(biāo)亞群進(jìn)行的試驗(yàn)將無(wú)法獲得補(bǔ)充亞群的療效數(shù)據(jù)，并將導(dǎo)致治療適應(yīng)癥僅限于可獲益的整體人群中的一個(gè)亞群。此類不確定性通?？梢酝ㄟ^(guò)探索性試驗(yàn)進(jìn)行研究。然而，在某些情況下，也可考慮在整體人群中進(jìn)行確證性試驗(yàn)，并制定包含目標(biāo)亞群有效性評(píng)價(jià)的分析計(jì)劃（比如采用多重檢驗(yàn)方法來(lái)控制整體人群和亞群分析中的 I 類錯(cuò)誤概率）?；蛘撸咝У目赡茏龇ㄊ强紤]采用帶有適應(yīng)性人群調(diào)整選項(xiàng)的確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即可根據(jù)非盲態(tài)的期中分析結(jié)果調(diào)整患者人群的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。試驗(yàn)可能會(huì)在期中分析前從整體人群中招募試驗(yàn)參與者，在期中分析時(shí)將決定是否繼續(xù)在整體人群中招募，或者將后續(xù)的招募限制在目標(biāo)亞群中。如果繼續(xù)在整體人群中招募，則需要決定在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的分析中僅評(píng)估整體人群的療效，還是同時(shí)評(píng)估整體人群和目標(biāo)亞群的療效。如果后續(xù)招募僅限于目標(biāo)亞群，則試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的分析將重點(diǎn)關(guān)注該亞群的療效。在這種情況下，應(yīng)適當(dāng)合并期中分析前后累積的數(shù)據(jù)，以推斷選定人群的療效。 

對(duì)此類設(shè)計(jì)的充分計(jì)劃應(yīng)包括：預(yù)先設(shè)定在期中分析中可能被選為后續(xù)招募目標(biāo)的候選人群，在期中分析時(shí)需做出的關(guān)于統(tǒng)計(jì)推斷目標(biāo)人群的決策及其在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的分析方式，以及預(yù)期的適應(yīng)性調(diào)整規(guī)則。還應(yīng)制定相應(yīng)計(jì)劃，用于管理那些基于期中分析而停止進(jìn)一步招募和評(píng)估的人群中已參與試驗(yàn)的人群。在根據(jù)期中療效估計(jì)選擇人群進(jìn)行后續(xù)招募和分析的設(shè)計(jì)中，通常需要采用特定的統(tǒng)計(jì)方法來(lái)控制I類錯(cuò)誤概率。通常建議采用允許靈活偏離預(yù)期適應(yīng)性調(diào)整規(guī)則的方法，因?yàn)樵谄谥蟹治鰰r(shí)綜合考慮所有的可用信息有助于確保人群選擇的適當(dāng)性。申辦者還應(yīng)確保期中估計(jì)有助于進(jìn)行可靠的人群選擇，包括在合適的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行期中分析。此外，鑒于此類設(shè)計(jì)傾向于選擇期中結(jié)果更有利的人群，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)常規(guī)的療效估計(jì)可能存在偏倚。應(yīng)評(píng)估不同人群中療效估計(jì)的可靠性，并考慮采用可減少或消除偏倚的調(diào)整后的估計(jì)。 

值得注意的是，帶有適應(yīng)性人群調(diào)整的試驗(yàn)必須有合理的科學(xué)依據(jù)。例如，在整體人群中進(jìn)行的試驗(yàn)包括期中分析，且可能將后續(xù)的招募和分析集中在特定亞群上，那么這種設(shè)計(jì)應(yīng)基于既往試驗(yàn)結(jié)果和/或生物學(xué)證據(jù)，證明獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征在目標(biāo)亞群中可能表現(xiàn)更優(yōu)。對(duì)于此類試驗(yàn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)還需確保能夠在期中分析后繼續(xù)對(duì)整體人群進(jìn)行招募，為可靠的決策提供支持。包括確保試驗(yàn)?zāi)軌蛱峁╆P(guān)于評(píng)估補(bǔ)充亞群獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征的足夠信息；也包括制定具體標(biāo)準(zhǔn)（包含補(bǔ)充亞群中估計(jì)療效的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)），以支論證整體人群是否獲益的結(jié)論。如果用于定義亞群的基線特征非二分類變量，則應(yīng)在計(jì)劃階段對(duì)用于界定亞群的閾值進(jìn)行合理論證。 

4.4 治療選擇

部分試驗(yàn)旨在評(píng)估多種治療方案，這些方案可能涉及不同藥物或同一藥物的不同劑量水平。例如，在藥物開(kāi)發(fā)的探索性階段結(jié)束時(shí)，某藥物的兩種潛在有效劑量的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征可能仍存在不確定性，此時(shí)可在確證性試驗(yàn)中將這兩種劑量與對(duì)照組進(jìn)行比較，以確認(rèn)其療效并在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)選擇最合適的劑量。在這種情況下，可考慮能基于期中分析累積的非盲態(tài)數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行劑量選擇的試驗(yàn)設(shè)計(jì)：試驗(yàn)參與者最初將被隨機(jī)分配到兩個(gè)劑量組或?qū)φ战M；在期中分析時(shí)，選擇一種或兩種劑量進(jìn)入第二階段繼續(xù)隨機(jī)；最終分析旨在根據(jù)兩個(gè)階段的數(shù)據(jù)確認(rèn)所選劑量的療效并評(píng)估其獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征。

采用適應(yīng)性治療選擇設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行充分計(jì)劃，包括明確待評(píng)估的治療、在期中分析時(shí)需作出的決策、以及治療選擇的預(yù)期規(guī)則，同時(shí)包括對(duì)隨機(jī)化方案和總樣本量的影響。此外，還應(yīng)制定方案以妥善管理那些正在接受治療的參與者，而這些治療在期中分析后決定停止后續(xù)評(píng)估。在基于期中療效估計(jì)選擇一種（或多種）治療的設(shè)計(jì)中，需要采用特定的統(tǒng)計(jì)方法來(lái)控制I類錯(cuò)誤概率。通常建議使用允許靈活偏離預(yù)期調(diào)整規(guī)則的方法，這種靈活性使得在期中分析時(shí)能夠綜合考慮所有可用信息，從而幫助支持更明智、更合理的治療選擇決策。申辦者還應(yīng)確保期中分析結(jié)果能夠支持進(jìn)行可靠的治療選擇，包括計(jì)劃合適的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行期中分析。鑒于此類設(shè)計(jì)傾向于選擇期中分析結(jié)果更優(yōu)的治療，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)常規(guī)的療效估計(jì)可能存在偏倚。因此，應(yīng)對(duì)估計(jì)的可靠性進(jìn)行評(píng)估，并考慮采用可減少或消除偏倚的調(diào)整后的估計(jì)。 

4.5 試驗(yàn)參與者分配調(diào)整

在隨機(jī)試驗(yàn)中，通常根據(jù)固定的隨機(jī)分配概率將試驗(yàn)參與者分配至各治療組。或者也可以考慮采用其他的適應(yīng)性分配方案，即根據(jù)早期入組試驗(yàn)參與者的數(shù)據(jù)動(dòng)態(tài)調(diào)整分配。這些方法包括協(xié)變量適應(yīng)性隨機(jī)分配，即分配情況取決于累積的基線協(xié)變量數(shù)據(jù)，以及應(yīng)答適應(yīng)性隨機(jī)分配，即分配情況取決于累積的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。本章節(jié)重點(diǎn)討論應(yīng)答適應(yīng)性隨機(jī)分配（Response-Adaptive Randomization, RAR），即根據(jù)先前非盲狀態(tài)下結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)調(diào)整隨機(jī)分配概率。其核心思想在于，將新試驗(yàn)參與者以更高概率分配至比當(dāng)前其他組結(jié)局更佳的治療組。

RAR 對(duì)試驗(yàn)參與者的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在例如減少暴露于療效較差治療的試驗(yàn)參與者數(shù)量，或在二分類療效終點(diǎn)試驗(yàn)中減少預(yù)期的試驗(yàn)參與者治療失敗事件數(shù)。然而，RAR 在確保有效統(tǒng)計(jì)推斷方面也帶來(lái)諸多挑戰(zhàn)。其中最值得關(guān)注的是，順時(shí)間趨勢(shì)下 RAR 設(shè)計(jì)容易產(chǎn)生偏倚并導(dǎo)致I類錯(cuò)誤概率膨脹。例如，如果早期入組試驗(yàn)參與者比晚期入組試驗(yàn)參與者更有可能被分配至對(duì)照組，且預(yù)后較差（比如由于背景治療或試驗(yàn)參與者特征隨時(shí)間變化），則 RAR 設(shè)計(jì)更有可能出現(xiàn)假陽(yáng)性療效結(jié)論。此外，采用基于療效的算法修改隨機(jī)化方案，可能會(huì)導(dǎo)致樣本量不足，無(wú)法支持對(duì)療效較弱但獲益-風(fēng)險(xiǎn)比更優(yōu)的治療進(jìn)行決策。

任何采用 RAR 的建議都應(yīng)解決這些潛在問(wèn)題。需預(yù)先明確具體的 RAR 方法并論證其合理性。應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明能控制I類錯(cuò)誤概率并提供可靠估計(jì)的分析方法。還需解決由于時(shí)間趨勢(shì)而造成混雜的可能性，這種混雜的程度可能取決于諸如試驗(yàn)預(yù)期持續(xù)時(shí)間、背景治療或預(yù)后因素隨時(shí)間變化的可能性（比如在快速演變的傳染病場(chǎng)景中更為常見(jiàn)）?？刂?I 類錯(cuò)誤概率的一種方法是僅允許在單次或少數(shù)幾次期中分析時(shí)調(diào)整隨機(jī)分配比例，同時(shí)利用基于預(yù)設(shè)權(quán)重的適應(yīng)性假設(shè)檢驗(yàn)來(lái)整合各試驗(yàn)階段的信息。針對(duì)時(shí)間趨勢(shì)問(wèn)題也可采用特定方法（比如重隨機(jī)化檢驗(yàn)）來(lái)處理，但使用此類檢驗(yàn)的 RAR 設(shè)計(jì)可能不如固定隨機(jī)化方案的設(shè)計(jì)強(qiáng)大。

為降低對(duì)試驗(yàn)完整性的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)預(yù)先制定一種無(wú)需申辦者干預(yù)即可隨時(shí)間推移實(shí)現(xiàn)隨機(jī)化方案變更的方法。鑒于 RAR 方法和適應(yīng)性選擇的隨機(jī)化比例可能泄露關(guān)于期中療效估計(jì)的信息，應(yīng)采取措施最大限度減少?gòu)恼{(diào)整中可推斷出的內(nèi)容（第 3.5 章節(jié)）。最后，該方法還可能面臨其他挑戰(zhàn)，例如確保持續(xù)及時(shí)獲取高質(zhì)量的期中數(shù)據(jù)，并將算法集成至隨機(jī)化系統(tǒng)中。

此外，還存在某些非隨機(jī)化的、確定性的調(diào)整，例如在雙臂試驗(yàn)中，若試驗(yàn)參與者出現(xiàn)治療應(yīng)答，則下一例試驗(yàn)參與者繼續(xù)接受相同治療，若無(wú)應(yīng)答則接受替代治療。由于存在較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)以及可能預(yù)測(cè)后續(xù)治療分配的問(wèn)題，此類確定性調(diào)整方法不推薦使用（ICH E9）。

5. 專題討論與注意事項(xiàng)

本章節(jié)將擴(kuò)展探討適應(yīng)性設(shè)計(jì)中的其他若干專題，包括數(shù)據(jù)監(jiān)查、模擬、貝葉斯方法的應(yīng)用、至事件發(fā)生時(shí)間的終點(diǎn)指標(biāo)、探索性試驗(yàn)及操作實(shí)施等。

5.1 關(guān)于數(shù)據(jù)監(jiān)查的特別考慮

本章節(jié)重點(diǎn)探討在基于累積非盲態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行期中分析的適應(yīng)性設(shè)計(jì)確證性試驗(yàn)中，數(shù)據(jù)監(jiān)查需特別考慮的事項(xiàng)。對(duì)于采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，IDMC 除履行常規(guī)職責(zé)（即在維護(hù)試驗(yàn)完整性的同時(shí)保障試驗(yàn)參與者個(gè)體安全）外，還應(yīng)具備提出調(diào)整建議所需的全部專業(yè)能力。IDMC 應(yīng)至少包含一名在期中監(jiān)查及相關(guān)適應(yīng)性設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析方法方面具備專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)人員。IDMC 通常有權(quán)限獲取非盲態(tài)有效性和安全性數(shù)據(jù)。應(yīng)在指定的章程中明確操作規(guī)范，包括但不限于：擬提交報(bào)告的內(nèi)容與提交頻率、會(huì)議日程與后勤保障、保密程序、監(jiān)查計(jì)劃的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，以及形成建議的具體流程。申辦者需提前與IDMC就以下事項(xiàng)達(dá)成共識(shí)：試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)與設(shè)計(jì)方案、對(duì)IDMC的履職要求（包括超出常規(guī)職責(zé)的部分）、適應(yīng)性調(diào)整的類型及影響，以及預(yù)設(shè)的適應(yīng)性調(diào)整規(guī)則。應(yīng)設(shè)立一個(gè)獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)團(tuán)隊(duì)，負(fù)責(zé)對(duì)累積的非盲態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并為 IDMC 生成期中分析報(bào)告。該團(tuán)隊(duì)不得包含監(jiān)查委員會(huì)成員，且不應(yīng)參與試驗(yàn)的其他相關(guān)工作。當(dāng)有權(quán)限訪問(wèn)非盲態(tài)數(shù)據(jù)的該統(tǒng)計(jì)團(tuán)隊(duì)獨(dú)立于申辦者時(shí)，最能有效的維護(hù)試驗(yàn)的完整性。組成該團(tuán)隊(duì)的統(tǒng)計(jì)人員和程序員應(yīng)具備實(shí)施適應(yīng)性設(shè)計(jì)所需分析以及為 IDMC 提供支持的專業(yè)能力，并有權(quán)限訪問(wèn)履行其職責(zé)所需的全部試驗(yàn)數(shù)據(jù)。強(qiáng)烈建議非盲態(tài)的期中數(shù)據(jù)和分析結(jié)果僅由獨(dú)立統(tǒng)計(jì)團(tuán)隊(duì)和 IDMC 掌握，同時(shí)需建立完善的保密流程比如標(biāo)準(zhǔn)操作程序和保密協(xié)議）。

IDMC 在審查非盲態(tài)期中分析結(jié)果后，應(yīng)將調(diào)整建議提交給與試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)隔離的申辦者指定人員。在 IDMC 建議提前終止試驗(yàn)的特定情況下，可向申辦者披露相關(guān)充分信息（比如關(guān)鍵有效性和安全性結(jié)果）以支持其決定是否終止試驗(yàn)。但通常情況下，試驗(yàn)方案應(yīng)設(shè)計(jì)為：申辦者無(wú)需訪問(wèn)任何非盲態(tài)期中分析結(jié)果，即可實(shí)施 IDMC 關(guān)于試驗(yàn)調(diào)整的建議，例如在成組序貫設(shè)計(jì)中 IDMC 建議繼續(xù)試驗(yàn)，或在樣本量調(diào)整設(shè)計(jì)中確定具體樣本量時(shí)。這要求申辦者與 IDMC 在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段進(jìn)行充分討論和計(jì)劃，就監(jiān)查流程和預(yù)期調(diào)整規(guī)則達(dá)成共識(shí)。

最大限度降低試驗(yàn)完整性風(fēng)險(xiǎn)的方式是完全限制申辦者訪問(wèn)非盲態(tài)期中分析結(jié)果。但在特定情況下，申辦者可能會(huì)提出有限訪問(wèn)非盲態(tài)數(shù)據(jù)。這一點(diǎn)應(yīng)在試驗(yàn)計(jì)劃階段明確說(shuō)明，且任何申辦者的訪問(wèn)申請(qǐng)都需要提供令人信服的依據(jù)。若允許申辦者接觸數(shù)據(jù)，則應(yīng)制定周密的措施來(lái)維護(hù)試驗(yàn)完整性，例如嚴(yán)格限制有訪問(wèn)權(quán)限的人數(shù)，確保有訪問(wèn)權(quán)限的人員完全獨(dú)立于試驗(yàn)實(shí)施人員，并建立完善的保密流程。所有關(guān)于“何人接觸何種數(shù)據(jù)”的信息都應(yīng)被詳細(xì)記錄，以便監(jiān)管機(jī)構(gòu)在試驗(yàn)結(jié)束后評(píng)估適應(yīng)性調(diào)整前后的結(jié)果時(shí)，能夠確信試驗(yàn)完整性未受到損害。

5.2 模擬研究的計(jì)劃、實(shí)施和報(bào)告

模擬研究通常在適應(yīng)性設(shè)計(jì)的試驗(yàn)計(jì)劃中發(fā)揮重要作用。模擬指重復(fù)執(zhí)行大量的假設(shè)性臨床試驗(yàn)，以了解在一系列特定配置的假設(shè)（場(chǎng)景）下試驗(yàn)設(shè)計(jì)的操作特征。模擬可用于探究擬定適應(yīng)性設(shè)計(jì)在不同場(chǎng)景下的操作特征，這些場(chǎng)景包括：基于不同療效和干擾參數(shù)假設(shè)、存在不同脫落率或入組率、或者當(dāng)分析方法的分析特性依賴于大樣本量而采用特定樣本量時(shí)的情況。例如，在假設(shè)無(wú)治療獲益的情況下模擬數(shù)據(jù)時(shí)，可通過(guò)計(jì)算導(dǎo)致得出“治療有效”的錯(cuò)誤陽(yáng)性結(jié)論的模擬臨床試驗(yàn)比例，來(lái)估計(jì)假陽(yáng)性結(jié)論的概率。模擬有助于比較適應(yīng)性和非適應(yīng)性設(shè)計(jì)、不同適應(yīng)性設(shè)計(jì)方案以及不同藥物開(kāi)發(fā)計(jì)劃的差異（即比較一系列試驗(yàn)的差異）。模擬還可以為申辦者關(guān)于試驗(yàn)后勤（比如研究中心選擇和藥物供應(yīng)）的內(nèi)部決策提供依據(jù)。

本節(jié)重點(diǎn)介紹模擬的計(jì)劃、實(shí)施和報(bào)告應(yīng)遵循的原則，這些原則對(duì)于理解適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)的操作特征至關(guān)重要。明確定義并聚焦模擬研究的關(guān)鍵目標(biāo)非常重要。這些目標(biāo)應(yīng)具備明確性、相關(guān)性，并與模擬研究結(jié)果所做出的決策直接相關(guān)。為達(dá)成目標(biāo)，需審慎選擇一系列臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析方案，其中應(yīng)包括基準(zhǔn)設(shè)計(jì)和分析方法，即具有易于理解的操作特征的設(shè)計(jì)，比如非適應(yīng)性設(shè)計(jì)或成組序貫設(shè)計(jì)。該設(shè)計(jì)范圍可能還包括：期中分析次數(shù)與時(shí)點(diǎn)的選擇、分階段樣本量設(shè)置、適應(yīng)性調(diào)整類型、終止與調(diào)整規(guī)則以及假設(shè)檢驗(yàn)和參數(shù)估計(jì)的統(tǒng)計(jì)方法等。設(shè)計(jì)方案的選擇可能是一個(gè)隨著操作特征的探索而調(diào)整的迭代過(guò)程，并且應(yīng)足夠廣泛，以便對(duì)選定的適應(yīng)性設(shè)計(jì)進(jìn)行全面評(píng)估。評(píng)估模擬研究中所有設(shè)計(jì)方案的優(yōu)勢(shì)和局限性，對(duì)于理解設(shè)計(jì)選定時(shí)的權(quán)衡至關(guān)重要。

同時(shí)，還需定義和評(píng)估與模擬研究旨在解決的問(wèn)題相匹配的關(guān)鍵操作特征。這些操作特征通常應(yīng)包括：I 類錯(cuò)誤概率、預(yù)期樣本量、預(yù)期試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間、把握度、置信區(qū)間覆蓋率以及療效估計(jì)的偏倚和均方誤差。根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和應(yīng)用場(chǎng)景，可能還需要關(guān)注其他操作特征，如期中分析時(shí)因無(wú)效性或有效性而提前終止試驗(yàn)的概率。采用貝葉斯方法的適應(yīng)性設(shè)計(jì)的操作特征考慮見(jiàn)第 5.3章節(jié)。在某些情況下，還需關(guān)注單次試驗(yàn)以外的操作特征，比如選擇合適劑量并隨后確證其療效的概率。雖然匯總模擬試驗(yàn)（重復(fù)）結(jié)果的平均值很重要，但評(píng)估結(jié)果分布的變異性、最小值、最大值或其他方面（比如具有提前終止或樣本量調(diào)整可能性的試驗(yàn)中的樣本量分布）也可能很重要。

模擬研究中包含的場(chǎng)景應(yīng)涵蓋合理的假設(shè)范圍，以確保對(duì)擬定適應(yīng)性設(shè)計(jì)的性能進(jìn)行穩(wěn)健評(píng)估。其中包括對(duì)療效和干擾參數(shù)的假設(shè)（比如連續(xù)型結(jié)局的標(biāo)準(zhǔn)差），以及申辦者可能有更大控制權(quán)的操作假設(shè)（比如入組率或脫落率）。假設(shè)的充分性應(yīng)基于臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮進(jìn)行論證，并需提供支持性文件證明。這些信息可來(lái)源于多種渠道，包括既往試驗(yàn)數(shù)據(jù)、出版物、外推結(jié)果和專家意見(jiàn)等。申辦者應(yīng)使用所有可獲取的相關(guān)信息，并嘗試量化不確定性、識(shí)別潛在偏倚。使用假設(shè)網(wǎng)格（比如特定范圍內(nèi)的離散假設(shè)集）應(yīng)基于現(xiàn)有臨床知識(shí)進(jìn)行論證，即證明網(wǎng)格中評(píng)估的范圍涵蓋所有可能的合理情況。此外，還需證明（比如基于單調(diào)性論證）網(wǎng)格足夠精細(xì)（即范圍內(nèi)包含足夠數(shù)量的不同假設(shè)），以對(duì)相關(guān)操作特征進(jìn)行可靠估計(jì)?；诳煽孔C據(jù)且符合臨床認(rèn)知的信息來(lái)源，將使模擬研究結(jié)果更具可解釋性和說(shuō)服力。模擬場(chǎng)景必須全面涵蓋干擾參數(shù)配置的合理范圍。例如，在采用模擬來(lái)考察I類錯(cuò)誤概率時(shí)，即使在最簡(jiǎn)單的試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，也不可能在符合無(wú)治療獲益的每種干擾參數(shù)設(shè)定下進(jìn)行模擬。因此，對(duì)于依賴模擬來(lái)確定 I 類錯(cuò)誤概率的設(shè)計(jì)，會(huì)存在額外的不確定性?？紤]到這種額外的不確定性，預(yù)計(jì)需要提供更多的論證依據(jù)來(lái)支持此類設(shè)計(jì)。應(yīng)說(shuō)明模擬研究的實(shí)施細(xì)節(jié)并論證其合理性，包括明確說(shuō)明數(shù)據(jù)生成過(guò)程。在多數(shù)情況下，簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)模型可能適用，例如基于既往試驗(yàn)獲得均值和方差的正態(tài)分布模型。在其他情況下，可以考慮基于早期試驗(yàn)結(jié)果（比如縱向患者特征）進(jìn)行更復(fù)雜的模型擬合。同時(shí)，還需確定所需模擬重復(fù)次數(shù)，以達(dá)到關(guān)鍵操作特征的估計(jì)精度。對(duì)于某些操作特征或場(chǎng)景，可能需要達(dá)到更高的精度。例如，為達(dá)到I類錯(cuò)誤概率的估計(jì)精度，每個(gè)情景可能需要進(jìn)行 10 萬(wàn)次或更多次重復(fù)模擬；而對(duì)于把握度等操作特征，較少重復(fù)次數(shù)即可滿足需求。所有算法均需進(jìn)行記錄，并采用可復(fù)現(xiàn)的方式生成隨機(jī)數(shù)，如使用已記錄的隨機(jī)種子。

最后，必須詳細(xì)記錄模擬研究的設(shè)計(jì)、結(jié)果和結(jié)論。在進(jìn)行試驗(yàn)之前，應(yīng)在向監(jiān)管提交的文件中納入一份全面和結(jié)構(gòu)化的模擬報(bào)告（第 6.1 章節(jié)）。臨床和統(tǒng)計(jì)假設(shè)與模擬結(jié)果之間應(yīng)有明確的聯(lián)系。報(bào)告應(yīng)符合本章節(jié)概述的考慮因素，并包含以下內(nèi)容：

1. 模擬研究旨在解決的關(guān)鍵問(wèn)題。

2. 模擬研究中評(píng)估的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析方案。

3. 模擬研究中評(píng)估的操作特性的選擇。

4. 現(xiàn)有知識(shí)以及任何支持?jǐn)?shù)據(jù)或參考資料，為模擬場(chǎng)景的設(shè)置提供信息。

5. 用于模擬場(chǎng)景的參數(shù)組合配置，以及基于現(xiàn)有知識(shí)的臨床論證，證明該組合能充分覆蓋各參數(shù)合理的取值范圍。

6. 實(shí)施細(xì)節(jié)，包括數(shù)據(jù)生成過(guò)程和每個(gè)場(chǎng)景的重復(fù)次數(shù)，及其選擇的依據(jù)。

7. 用于模擬的軟件包，如果使用定制軟件需提供模擬代碼。提供代碼時(shí)，應(yīng)包含充分的注釋及詳細(xì)的代碼執(zhí)行說(shuō)明（比如調(diào)用示例和起始種子）。

8. 提供總體結(jié)果、解讀和結(jié)論的摘要。摘要中應(yīng)詳細(xì)討論擬定適應(yīng)性設(shè)計(jì)及其在各種情況下的估計(jì)操作特征。盡可能以交互式圖表的形式匯總結(jié)果以提升可閱讀性。

9. 存在不同調(diào)整方案及結(jié)論的單次模擬臨床試驗(yàn)的相關(guān)示例說(shuō)明。例如，在具有樣本量調(diào)整的設(shè)計(jì)中，可能包括在期中分析時(shí)采用不同的樣本量調(diào)整方案、并獲得陽(yáng)性或陰性主要分析結(jié)果的情況，以便更好地理解潛在期中決策及其對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。

10. 對(duì)限制模擬結(jié)果解讀的任何方面的說(shuō)明（比如假設(shè)或外推的不確定性）。

11. 關(guān)于模擬結(jié)果是否以及在何種程度上解決關(guān)鍵問(wèn)題的臨床討論。仔細(xì)記錄模擬研究非常重要，因?yàn)槟M和相關(guān)結(jié)論的有效性將是試驗(yàn)結(jié)束時(shí)對(duì)結(jié)果進(jìn)行監(jiān)管審查的一部分。

5.3 采用貝葉斯方法的適應(yīng)性設(shè)計(jì)

ICH E9 指出，當(dāng)采用貝葉斯方法的理由明確且所得結(jié)論足夠穩(wěn)健時(shí)，可以考慮在臨床試驗(yàn)中使用貝葉斯方法。貝葉斯方法是指結(jié)合先驗(yàn)概率分布和當(dāng)前試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)獲取感興趣的參數(shù)（比如療效或估計(jì)目標(biāo)）的后驗(yàn)概率分布的一系列統(tǒng)計(jì)方法。貝葉斯方法可能適用于多種類型的適應(yīng)性設(shè)計(jì)。無(wú)論采用何種統(tǒng)計(jì)方法，都應(yīng)遵循第 3 章節(jié)中概本章節(jié)關(guān)于適應(yīng)性設(shè)計(jì)中貝葉斯方法的應(yīng)用尚未完全達(dá)成共識(shí)。廣泛運(yùn)用貝葉斯方法于監(jiān)管決策并非在所有情況下都是合理的。如 ICH E9 和本指導(dǎo)原則草案所述，只有當(dāng)采用貝葉斯方法的理由明確且所得結(jié)論足夠穩(wěn)健時(shí)，方可在臨床試驗(yàn)中考慮使用貝葉斯方法?，F(xiàn)就以下方面公開(kāi)征求意見(jiàn)：貝葉斯方法在哪些情況下符合適應(yīng)性設(shè)計(jì)的核心原則，以及在哪些情況下可以考慮使用貝葉斯方法。

上述的原則。貝葉斯方法在臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)中的應(yīng)用形式多樣，各自需考慮的要點(diǎn)也有所不同。貝葉斯方法可用于指導(dǎo)試驗(yàn)中的適應(yīng)性調(diào)整，同時(shí)應(yīng)確保主要分析的決策標(biāo)準(zhǔn)能實(shí)現(xiàn)控制I類錯(cuò)誤概率。例如，某項(xiàng)試驗(yàn)可以在期中分析時(shí)包含一個(gè)有預(yù)設(shè)的非約束性無(wú)效中止試驗(yàn)規(guī)則， 這一規(guī)則可基于治療無(wú)效的后驗(yàn)概率或試驗(yàn)結(jié)束時(shí)拒絕原假設(shè)的預(yù)測(cè)概率，而試驗(yàn)的主要療效分析仍采用基于預(yù)設(shè)顯著性水平下的頻率學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)。對(duì)于此類設(shè)計(jì)，其操作特征應(yīng)與不使用貝葉斯方法的適應(yīng)性設(shè)計(jì)保持一致的預(yù)期表現(xiàn)。申辦者應(yīng)論證其所設(shè)定的先驗(yàn)分布、決策標(biāo)準(zhǔn)以及適應(yīng)性設(shè)計(jì)要素（比如期中分析的次數(shù)和時(shí)間點(diǎn)以及適應(yīng)性調(diào)整規(guī)則）可以實(shí)現(xiàn)預(yù)期的操作特征（比如效能、預(yù)期樣本量、適應(yīng)性調(diào)整決策的可靠性），同時(shí)控制 I 類錯(cuò)誤概率。 

一個(gè)特殊應(yīng)用場(chǎng)景是在采用貝葉斯方法的臨床試驗(yàn)中引入適應(yīng)性設(shè)計(jì)要素，通過(guò)信息性先驗(yàn)分布借用外部信息，并基于相關(guān)估計(jì)目標(biāo)的后驗(yàn)分布（比如有效性后驗(yàn)概率的閾值）設(shè)定主要分析的決策標(biāo)準(zhǔn)。借用外部數(shù)據(jù)輔助推斷時(shí)，必須提供充分的科學(xué)依據(jù)，既要考慮不借用外部數(shù)據(jù)的替代方法的可行性（比如在不使用外部數(shù)據(jù)的條件下設(shè)計(jì)和開(kāi)展有完全把握度的試驗(yàn)），又要確保外部數(shù)據(jù)的相關(guān)性和質(zhì)量。先驗(yàn)分布設(shè)定不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致無(wú)法控制假陽(yáng)性結(jié)論的概率。確保先驗(yàn)分布準(zhǔn)確反映相關(guān)可用信息并解決先驗(yàn)分布和當(dāng)前試驗(yàn)數(shù)據(jù)之間沖突的潛在問(wèn)題，會(huì)引入使用不借用外部信息的頻率論推斷時(shí)所不存在的額外不確定性。

對(duì)于此類設(shè)計(jì)，申辦者應(yīng)在方案中討論并記錄用于生成先驗(yàn)分布的外部信息來(lái)源、外部信息與試驗(yàn)設(shè)計(jì)的相關(guān)性（比如人群和伴隨治療是否足夠相似、終點(diǎn)是否相同）、所有潛在相關(guān)信息來(lái)源的列表，以及為何使用選定的信息來(lái)源而丟棄其他潛在相關(guān)來(lái)源。 臨床專業(yè)領(lǐng)域?qū)＜业囊庖?jiàn)對(duì)于評(píng)估外部信息的相關(guān)性至關(guān)重要。在考慮外部信息來(lái)源時(shí)，通常優(yōu)先考慮隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)和近期數(shù)據(jù)。通常要求提供患者層面的數(shù)據(jù)，因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)有助于在計(jì)劃階段對(duì)外部信息的相關(guān)性進(jìn)行全面評(píng)估，并有助于制定策略，在評(píng)估階段解決先驗(yàn)和當(dāng)前試驗(yàn)數(shù)據(jù)之間的潛在沖突。申辦者應(yīng)預(yù)先說(shuō)明并論證擬定先驗(yàn)分布的細(xì)節(jié)，包括外部數(shù)據(jù)的借用程度，以及試驗(yàn)成功的判定標(biāo)準(zhǔn)。該先驗(yàn)分布與決策標(biāo)準(zhǔn)須確保設(shè)計(jì)符合第 3.3章節(jié)中的原則，包括控制出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)論的幾率。對(duì)于先驗(yàn)分布的合理性說(shuō)明，應(yīng)包括討論先驗(yàn)分布與試驗(yàn)數(shù)據(jù)之間的平衡，并提出應(yīng)對(duì)方案，以降低當(dāng)前觀察到的數(shù)據(jù)可能與先驗(yàn)分布產(chǎn)生沖突的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)有足夠數(shù)量的當(dāng)前試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)支持獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。需進(jìn)行模擬分析，以評(píng)估在先驗(yàn)分布與觀察數(shù)據(jù)存在沖突的不同情景下，得出錯(cuò)誤結(jié)論（包括假陽(yáng)性結(jié)論）的可能性。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段，還應(yīng)就以下內(nèi)容展開(kāi)討論：最大可借用的數(shù)據(jù)量，以及實(shí)際觀察到的沖突程度與借用強(qiáng)度之間的關(guān)系，包括在何種情況下應(yīng)質(zhì)疑外部數(shù)據(jù)的適用性，進(jìn)而選擇不借用數(shù)據(jù)。此外，還應(yīng)計(jì)劃進(jìn)行敏感性分析，以評(píng)估試驗(yàn)結(jié)論在使用不同的合理先驗(yàn)分布設(shè)定下的穩(wěn)健性。評(píng)估當(dāng)前試驗(yàn)數(shù)據(jù)在不借用外部信息情形下所得到的結(jié)論，也同樣重要。

5.4 以至事件發(fā)生時(shí)間為終點(diǎn)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)

對(duì)于主要終點(diǎn)為至某一事件發(fā)生時(shí)間的試驗(yàn)，還需注意額外的考慮。在此類以至事件發(fā)生時(shí)間為終點(diǎn)的試驗(yàn)中，試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)把握度取決于事件數(shù)，而非試驗(yàn)參與者人數(shù)。因此，此類試驗(yàn)在計(jì)劃階段計(jì)算樣本量時(shí)，通常以固定的事件數(shù)為目標(biāo)。此外，試驗(yàn)參與者的隨訪時(shí)間通常不明確指定，這意味著試驗(yàn)沒(méi)有固定的觀察期，所有試驗(yàn)參與者均隨訪直至發(fā)生一定數(shù)量的事件。因此，對(duì)于以至事件發(fā)生時(shí)間為終點(diǎn)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)，期中分析通常按目標(biāo)事件數(shù)而非目標(biāo)樣本量來(lái)計(jì)劃。此外，在以至事件發(fā)生時(shí)間為終點(diǎn)的試驗(yàn)中，基于期中療效估計(jì)進(jìn)行的樣本量調(diào)整可能需要修改最初計(jì)劃的事件數(shù)。例如，只需等待更長(zhǎng)的時(shí)間讓事件發(fā)生（允許更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間），而保持最初計(jì)劃的試驗(yàn)參與者人數(shù)，即可實(shí)現(xiàn)比最初計(jì)劃更多的事件數(shù)目標(biāo)，或者增加試驗(yàn)參與者人數(shù)，亦或者二種方法兼用。在考慮增加試驗(yàn)參與者人數(shù)相較于增加事件數(shù)時(shí)，申辦者應(yīng)確保有足夠的數(shù)據(jù)可用于獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（比如理解藥物的長(zhǎng)期療效以及評(píng)估患者人群的相關(guān)亞組，包括具有較低的基礎(chǔ)事件風(fēng)險(xiǎn)的亞組人群）。當(dāng)每個(gè)試驗(yàn)參與者僅參與試驗(yàn)的一個(gè)階段時(shí)，適應(yīng)性設(shè)計(jì)最為直接。若期中分析前后收集的數(shù)據(jù)完全獨(dú)立，則合并所有信息的統(tǒng)計(jì)分析可相對(duì)簡(jiǎn)單地進(jìn)行。然而在以至事件發(fā)生時(shí)間為終點(diǎn)的試驗(yàn)中，部分試驗(yàn)參與者可能在某一階段入組且未發(fā)生事件，但在后續(xù)階段可能貢獻(xiàn)事件數(shù)據(jù)。在期中分析中，利用已入組但尚未發(fā)生事件的試驗(yàn)參與者的信息（比如關(guān)于次要終點(diǎn)的信息）來(lái)指導(dǎo)潛在試驗(yàn)調(diào)整將違背獨(dú)立性假設(shè)，并可能導(dǎo)致 I 類錯(cuò)誤概率升高（即使采用適應(yīng)性檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量亦如此）。因此，制定具有控制I類錯(cuò)誤概率統(tǒng)計(jì)方法的計(jì)劃很重要。一種方案是完全預(yù)先設(shè)定一個(gè)僅基于主要終點(diǎn)的調(diào)整規(guī)則，并且不允許有任何偏離。另一種方案是采用特殊方法，即根據(jù)期中分析前后入組試驗(yàn)參與者劃分試驗(yàn)階段，并預(yù)先設(shè)定各階段的固定隨訪時(shí)間或固定事件數(shù)?；蛘呱贽k者可考慮采用設(shè)定更大目標(biāo)事件數(shù)并包含期中分析時(shí)提前終止試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，而非調(diào)整事件數(shù)。類似的概念問(wèn)題及相應(yīng)的考慮同樣適用于縱向結(jié)局的適應(yīng)性設(shè)計(jì)。這是因?yàn)?，在期中分析時(shí)，若使用尚未完成所有隨訪的試驗(yàn)參與者的替代終點(diǎn)或中間結(jié)局信息會(huì)增加 I 類錯(cuò)誤概率，除非采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ā?/span> 

5.5 探索性試驗(yàn)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)

本指導(dǎo)原則重點(diǎn)介紹適應(yīng)性設(shè)計(jì)在確證性臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用。如果一項(xiàng)試驗(yàn)旨在確認(rèn)有效性并支持獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，那么遵循第 3 章節(jié)中的原則就至關(guān)重要。適應(yīng)性設(shè)計(jì)也可用于藥物開(kāi)發(fā)早期的探索性試驗(yàn)，旨在獲得治療使用的廣泛信息（比如劑量、用藥方案、人群、終點(diǎn)的選擇）。這一階段的試驗(yàn)可能包含大量調(diào)整，以生成支持后續(xù)開(kāi)發(fā)階段重要決策的信息。本指導(dǎo)原則中所述原則也適用于早期探索性試驗(yàn)階段，以確保試驗(yàn)結(jié)果的可靠性和可解釋性，并支持基于此類試驗(yàn)的后續(xù)決策。由于探索性試驗(yàn)的結(jié)果通常需要通過(guò)一項(xiàng)或多項(xiàng)單獨(dú)試驗(yàn)進(jìn)行獨(dú)立驗(yàn)證，因此可能需要進(jìn)行額外考慮。例如，方案可能只需闡明試驗(yàn)調(diào)整的一般原則即可，而無(wú)需詳細(xì)規(guī)定具體的調(diào)整規(guī)則。比如在劑量遞增試驗(yàn)中，需結(jié)合其他新出現(xiàn)的信息（比如不符合劑量限制性毒性標(biāo)準(zhǔn)的毒性反應(yīng)信息）來(lái)綜合考慮基于模型的劑量推薦。此外，采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)的探索性試驗(yàn)?zāi)軌驗(yàn)槠漕A(yù)期支持的決策提供可靠的信息，這一點(diǎn)非常關(guān)鍵。例如，為確證性試驗(yàn)中待研究的目標(biāo)劑量的決策提供有力依據(jù)至關(guān)重要，因?yàn)榈贸龅牟磺‘?dāng)結(jié)論可能會(huì)對(duì)后續(xù)的開(kāi)發(fā)計(jì)劃產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。在采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)的探索性試驗(yàn)中，保持試驗(yàn)完整性同樣重要，但申辦者在期中決策過(guò)程中的作用可能需要額外的考慮。例如，對(duì)適應(yīng)性劑量探索試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)查，旨在為后續(xù)確證性試驗(yàn)確定合適劑量，可能需要做出多方面的調(diào)整決策，而這些決策需要來(lái)自申辦者內(nèi)部各學(xué)科領(lǐng)域的深度參與。申辦者隨后應(yīng)當(dāng)考慮試驗(yàn)擬解決的問(wèn)題及其在開(kāi)發(fā)計(jì)劃中的定位，以及申辦者參與監(jiān)查過(guò)程與限制接觸非盲結(jié)果以保持試驗(yàn)完整性之間的權(quán)衡。任何監(jiān)查計(jì)劃都應(yīng)確保能夠保護(hù)試驗(yàn)參與者的安全。 

5.6 操作性考慮

適應(yīng)性設(shè)計(jì)的應(yīng)用可能會(huì)給臨床試驗(yàn)的操作執(zhí)行帶來(lái)挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)應(yīng)在試驗(yàn)計(jì)劃階段予以解決。例如，應(yīng)采取措施最大限度減少可從期中分析中推斷的信息，以保持試驗(yàn)完整性（第 3.5 章節(jié)）。再例如，知情同意書應(yīng)說(shuō)明試驗(yàn)中進(jìn)行適應(yīng)性變更的可能性。試驗(yàn)參與者應(yīng)了解此類變更的原因（比如在期中分析時(shí)從多種劑量中選擇具有最佳獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征的劑量），明白這些變更反映了對(duì)研究治療的認(rèn)知提升，并且其權(quán)益與安全仍受保障。此外，適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)所需的基礎(chǔ)設(shè)施，如數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，可能不同于非適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)。適應(yīng)性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)通常使用交互式語(yǔ)音或網(wǎng)絡(luò)隨機(jī)化系統(tǒng)來(lái)管理隨機(jī)化，將試驗(yàn)參與者分配至治療組。此類系統(tǒng)應(yīng)與臨床試驗(yàn)操作流程及藥品供應(yīng)鏈機(jī)制充分整合。系統(tǒng)應(yīng)內(nèi)置預(yù)先設(shè)定的算法，以確保能夠在最少申辦者投入的情況下處理可預(yù)見(jiàn)的情況（比如治療組或隨機(jī)化比例的變更）。此外，對(duì)樣本量、治療組或試驗(yàn)參與者分配的調(diào)整可能會(huì)帶來(lái)藥物供應(yīng)方面的挑戰(zhàn)。其中一項(xiàng)挑戰(zhàn)是藥品生產(chǎn)周期，因?yàn)榭焖僬{(diào)整可能會(huì)給藥品供應(yīng)鏈帶來(lái)壓力，如果無(wú)法及時(shí)獲得充足的藥品供應(yīng)，則會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)參與者的治療延誤。當(dāng)一項(xiàng)適應(yīng)性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)跨越多個(gè)國(guó)家甚至區(qū)域時(shí)，這些挑戰(zhàn)可能會(huì)更加嚴(yán)峻，因?yàn)樾枰獙⑺幤芳皶r(shí)分發(fā)到這些地區(qū)。模擬可能有助于支持試驗(yàn)計(jì)劃和執(zhí)行階段與供應(yīng)有關(guān)的決策。最后，應(yīng)在計(jì)劃階段建立流程，以確保相關(guān)期中數(shù)據(jù)能夠得到適當(dāng)驗(yàn)證和及時(shí)清理，為調(diào)整決策提供高質(zhì)量的期中數(shù)據(jù)支持。這可能包括要求正式的期中數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定，以確保完成數(shù)據(jù)驗(yàn)證和清理活動(dòng)。 

6. 文檔管理

6.1 適應(yīng)性設(shè)計(jì)確證性試驗(yàn)開(kāi)展前的文檔記錄

文檔記錄是確證性試驗(yàn)充分計(jì)劃的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，有助于對(duì)擬定的適應(yīng)性設(shè)計(jì)進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估。除臨床試驗(yàn)方案或其他文件中通常包含的信息外，在適當(dāng)?shù)那闆r下，文檔記錄還應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1. 擬定的適應(yīng)性設(shè)計(jì)的理論依據(jù)：該理論依據(jù)應(yīng)同時(shí)包含臨床與統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮，論證在確證性試驗(yàn)中采用適應(yīng)設(shè)計(jì)的合理性，以及擬定的試驗(yàn)設(shè)計(jì)在臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃中的充分性。討論與替代設(shè)計(jì)（包括非適應(yīng)性設(shè)計(jì)）相比的優(yōu)勢(shì)和局限性，將有助于監(jiān)管機(jī)構(gòu)評(píng)估擬定的適應(yīng)性要素帶來(lái)的額外不確定性的可接受程度。

2. 擬進(jìn)行的適應(yīng)性調(diào)整的描述：應(yīng)包括試驗(yàn)中可能調(diào)整的各個(gè)方面、期中分析的次數(shù)和時(shí)間點(diǎn)，以及預(yù)期的調(diào)整決策規(guī)則（比如在樣本量調(diào)整設(shè)計(jì)中，需說(shuō)明根據(jù)期中療效估計(jì)確定目標(biāo)樣本量的公式，包括潛在樣本量的最小值和最大值）。如果涉及在期中分析時(shí)選擇估計(jì)目標(biāo)（比如通過(guò)治療或人群選擇），則應(yīng)對(duì)所有候選估計(jì)目標(biāo)進(jìn)行精確定義。

3. 統(tǒng)計(jì)分析方法的描述：應(yīng)包括生成期中分析結(jié)果和指導(dǎo)調(diào)整決策的方法、主要和次要分析的統(tǒng)計(jì)方法（比如用于假設(shè)檢驗(yàn)、估計(jì)療效及相應(yīng)不確定性）、以及重要的敏感性和補(bǔ)充分析。

4. 適應(yīng)性設(shè)計(jì)實(shí)施的描述：應(yīng)包括期中分析的執(zhí)行人；審閱期中分析結(jié)果和提出調(diào)整建議和/或決策的負(fù)責(zé)人；相關(guān)委員會(huì)的成員、角色、職責(zé)和操作內(nèi)容。

5. 保持期中分析結(jié)果的保密性和試驗(yàn)完整性的措施描述，以及操作執(zhí)行的其他細(xì)節(jié)：應(yīng)包括信息傳輸和訪問(wèn)流程；有權(quán)訪問(wèn)非盲態(tài)期中分析結(jié)果的人員；非盲態(tài)期中分析結(jié)果的訪問(wèn)控制；做出調(diào)整決策后發(fā)布信息的類型，信息發(fā)布人以及信息接受人；關(guān)于信息訪問(wèn)和發(fā)布的記錄的保存位置。 

6. 適應(yīng)性設(shè)計(jì)重要操作特征的描述：如果模擬對(duì)于理解操作特征至關(guān)重要，則應(yīng)包括一份描述模擬研究目的、設(shè)計(jì)、實(shí)施和結(jié)果的報(bào)告（第 5.2 章節(jié)）。根據(jù)不同國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管要求及慣例，這些信息應(yīng)在試驗(yàn)開(kāi)始前記錄并將其納入提交給監(jiān)管的文件中。方案應(yīng)涵蓋試驗(yàn)設(shè)計(jì)所有的核心要素，包括：試驗(yàn)?zāi)康暮拖鄳?yīng)的估計(jì)目標(biāo)，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和統(tǒng)計(jì)分析的主要特征（包括所有適應(yīng)性設(shè)計(jì)要素及其理論依據(jù)）。部分信息（比如 IDMC 操作和數(shù)據(jù)訪問(wèn)過(guò)程的詳細(xì)信息）可記錄在單獨(dú)的文件中，如 IDMC 章程。在某些情況下，預(yù)設(shè)調(diào)整規(guī)則的詳細(xì)信息應(yīng)記錄在具有訪問(wèn)限制的特定文件（而非方案）中，以保持試驗(yàn)完整性（第 3.5 章節(jié)）。 

6.2 適應(yīng)性設(shè)計(jì)確證性試驗(yàn)完成后在上市申請(qǐng)中應(yīng)包含的文檔

基于適應(yīng)性設(shè)計(jì)確證性臨床試驗(yàn)進(jìn)行上市申請(qǐng)，應(yīng)包括充足的文檔，以便對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行全面審查。除了常規(guī)內(nèi)容外，上市申請(qǐng)還應(yīng)包括：

1. 第 6.1 章節(jié)中所述的所有前瞻性計(jì)劃。

2. 適應(yīng)性設(shè)計(jì)的實(shí)施信息，包括：期中分析的實(shí)際次數(shù)和時(shí)間、試驗(yàn)實(shí)施方面（比如基線特征、入組率、依從性、試驗(yàn)參與者保持率）在期中分析前后的顯著變化評(píng)估、用于作出調(diào)整決策的期中分析結(jié)果、試驗(yàn)不同階段間結(jié)果的任何顯著異質(zhì)性、實(shí)際作出的調(diào)整決策、預(yù)設(shè)的調(diào)整規(guī)則的遵循情況以及申辦者揭盲日期。如果實(shí)際執(zhí)行與預(yù)設(shè)計(jì)劃存在任何偏離（比如期中分析的次數(shù)或時(shí)間方面，或預(yù)設(shè)調(diào)整規(guī)則的遵循方面），則應(yīng)對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行分析討論：偏離原因、采取的任何以最大限度減少對(duì)試驗(yàn)完整性影響的措施、對(duì)試驗(yàn)結(jié)果解讀的其他潛在影響。

3. 關(guān)于數(shù)據(jù)訪問(wèn)計(jì)劃流程的遵守和保持試驗(yàn)完整性的所有信息，比如：任何審計(jì)結(jié)果，任何已知流程偏離的報(bào)告及其對(duì)潛在影響的討論。

4. IDMC 的審議記錄（比如所有閉門和開(kāi)放的 IDMC 會(huì)議記錄），包括任何與調(diào)整決策相關(guān)的討論記錄。

5. 對(duì)適應(yīng)性設(shè)計(jì)進(jìn)行恰當(dāng)分析的結(jié)果報(bào)告（比如經(jīng)適當(dāng)調(diào)整后的估計(jì)量、置信區(qū)間和P值）。

來(lái)源：CDE

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