一、背景

傳統(tǒng)臨床實踐主要基于腫瘤原發(fā)部位及病理組織學(xué)分型進(jìn)行診斷、判斷預(yù)后、以及支持治療決策。分子診斷學(xué)的發(fā)展推動了對腫瘤關(guān)鍵驅(qū)動性分子改變（如驅(qū)動基因突變）的發(fā)現(xiàn)，從而改變了醫(yī)學(xué)界對腫瘤的認(rèn)識方式。一些分子改變可能同時存在于不同組織來源的腫瘤中，導(dǎo)致這些腫瘤具有相似的生物學(xué)發(fā)生發(fā)展機(jī)制。因此，“不限組織來源的腫瘤”（Tumor-Agnostic）或“泛腫瘤”（Pan-tumor）（以下簡稱“泛腫瘤”）的概念被提出。泛腫瘤從腫瘤起源和病因的角度，將多種組織來源的腫瘤視為同一種疾病，并尋求治療手段。當(dāng)針對共有的分子改變開發(fā)藥物時，不同腫瘤的患者均有可能從相同的治療藥物中獲益。

針對泛腫瘤的抗腫瘤藥物（以下簡稱“泛腫瘤藥物”）研發(fā)是當(dāng)前新藥研發(fā)的熱點之一。由于泛腫瘤不同于傳統(tǒng)基于病理組織定義的腫瘤，因此泛腫瘤藥物的研發(fā)也有不同于常規(guī)抗腫瘤藥物研發(fā)、需關(guān)注的問題。另一方面，泛腫瘤藥物通常是針對腫瘤驅(qū)動因素的靶向治療手段，因其治療精準(zhǔn)性而往往顯示出突出的療效。通過創(chuàng)新性的科學(xué)設(shè)計，將有利于加速療效突出的抗腫瘤藥物上市，盡早滿足腫瘤患者，特別是伴有罕見突變的罕見腫瘤患者未滿足的臨床需求。本指導(dǎo)原則旨在闡述當(dāng)前針對泛腫瘤藥物臨床研發(fā)中相關(guān)技術(shù)問題的考慮。本指導(dǎo)原則適用于抗腫瘤治療性藥物，不涵蓋細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品。本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點和認(rèn)知，不能涵蓋在抗腫瘤新藥研發(fā)中遇到的所有情況，隨著科學(xué)技術(shù)與試驗方法的發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，還請同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice，GCP）、人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國內(nèi)已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

二、開發(fā)泛腫瘤適應(yīng)癥的立題合理性

隨著分子診斷學(xué)的發(fā)展，腫瘤臨床治療進(jìn)入精準(zhǔn)的靶向治療時代。然而并不是所有靶向治療藥物，都具備開發(fā)泛腫瘤適應(yīng)癥的可行性。當(dāng)計劃開發(fā)泛腫瘤適應(yīng)癥時，申請人需先充分評估立題合理性，建議從以下幾個方面進(jìn)行評估：

（一）以生物學(xué)機(jī)制研究為基礎(chǔ)

腫瘤的生物學(xué)特征是泛腫瘤藥物研發(fā)的關(guān)鍵立題依據(jù)。在開發(fā)靶向治療前，需要了解目標(biāo)分子改變在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。非臨床模型和現(xiàn)有科學(xué)研究證據(jù)可為藥物在不同腫瘤中的作用機(jī)制提供支持。除加強(qiáng)生物學(xué)機(jī)制研究以外，也可通過比較某種腫瘤中攜帶及不攜帶特定分子改變的不同亞型間在疾病自然史方面的差異，提供關(guān)于該分子改變對腫瘤發(fā)生、發(fā)展存在影響的支持性信息。在進(jìn)行泛腫瘤藥物臨床開發(fā)前，需要了解目標(biāo)分子改變在不同類型腫瘤中的分布。目標(biāo)分子改變在不同腫瘤中普遍存在是開發(fā)泛腫瘤藥物的前提。需要關(guān)注的是，即使某一分子改變在不同腫瘤中普遍存在，且參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程，也不代表開發(fā)泛腫瘤藥物一定合理。不同腫瘤可能存在不同的原發(fā)性或獲得性耐藥，這可能導(dǎo)致同一靶向治療藥物療效在這些不同類型腫瘤中存在差異，此時，即使該靶向治療針對的是共有靶點，也不適合進(jìn)行泛腫瘤適應(yīng)癥的開發(fā)。建議在立題之初，盡可能了解不同腫瘤的潛在耐藥機(jī)制是否存在差異。此外，還應(yīng)評估外部生物學(xué)因素。同一靶向藥在患有不同腫瘤的患者中，可能存在有意義的藥代動力學(xué)（pharmacokinetics，PK）或藥效動力學(xué)（pharmacodynamics，PD）差異。腫瘤負(fù)荷或腫瘤所在解剖部位也可能對藥物療效產(chǎn)生影響。建立暴露-效應(yīng)模型將有助于評估藥物在不同腫瘤中的潛在作用差異。當(dāng)藥物在不同腫瘤中存在 PK/PD、或有效性、或安全性差異時，需考慮開發(fā)泛腫瘤適應(yīng)癥的合理性，或合理地將某些腫瘤或特定人群從泛腫瘤研發(fā)項目中排除。 

（二）開發(fā)泛腫瘤適應(yīng)癥的合理時機(jī)

共有的分子改變可能存在于一些罕見的腫瘤中，也可能同時存在于一些常見腫瘤中。因此以這些共有分子改變作為靶向藥物治療目標(biāo)時，可以選擇開發(fā)泛腫瘤適應(yīng)癥，也可能發(fā)伴有該分子改變的某一類腫瘤。是否開發(fā)泛腫瘤適應(yīng)癥需結(jié)合不同腫瘤的發(fā)病率、目標(biāo)分子改變的發(fā)生率、臨床實踐特點、人群特征、對試驗藥物的治療反應(yīng)、藥物的安全性特征等多因素共同決策。如果目標(biāo)分子改變在不同腫瘤中都極為罕見（例如NTRK 基因融合），以不同腫瘤分別進(jìn)行開發(fā)在招募受試者時挑戰(zhàn)較大，且試驗藥物在伴有特定分子改變的不同腫瘤中療效較為一致，此時可考慮開發(fā)泛腫瘤適應(yīng)癥。

如果目標(biāo)分子改變存在于某類常見腫瘤中（例如 RET 陽性肺癌或甲狀腺癌），則建議首先考慮開發(fā)伴有該分子改變的這一類腫瘤適應(yīng)癥。如果目標(biāo)分子改變在不同腫瘤中的發(fā)生率差異較大，且不同腫瘤對試驗藥物的治療反應(yīng)也存在差異，在既往治療背景不同、現(xiàn)有的可獲得的治療不同、生存預(yù)后也可能不同的情況下，此時可能不適合以泛腫瘤作為目標(biāo)適應(yīng)癥開展臨床試驗，建議先選擇較為常見、更具代表性的腫瘤作為適應(yīng)癥進(jìn)行開發(fā)。罕見腫瘤往往難以招募大樣本量的受試者，而在常見腫瘤中更有可能通過大樣本量的隨機(jī)對照研究（randomized controlled trial，RCT）獲得高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在常見腫瘤中獲得的關(guān)鍵性臨床試驗結(jié)果，將為泛腫瘤適應(yīng)癥開發(fā)提供支持性依據(jù)，對有限樣本量的泛腫瘤臨床試驗結(jié)果進(jìn)行補(bǔ)充。

 （三）對藥物作用機(jī)制進(jìn)行驗證

在開發(fā)泛腫瘤藥物時，通常需要通過非臨床研究評估和早期探索性臨床試驗對藥物的作用機(jī)制進(jìn)行驗證。

1. 通過非臨床研究進(jìn)行機(jī)制驗證泛腫瘤藥物的非臨床研究應(yīng)遵循 ICH 相關(guān)指導(dǎo)原則（如 ICH S9）。為了驗證試驗藥物具備開發(fā)泛腫瘤適應(yīng)癥的可行性，非臨床藥理學(xué)研究建議包含攜帶目標(biāo)分子改變的多種腫瘤來源的細(xì)胞系。

2. 通過早期探索性臨床試驗進(jìn)行概念驗證早期探索性臨床的目的在于進(jìn)一步對前期機(jī)制研究的結(jié)論進(jìn)行驗證。除初步驗證試驗藥物在不同腫瘤中的作用機(jī)制以及評估有效性、安全性以外，通過臨床試驗還可以進(jìn)一步評估藥物在不同腫瘤患者中 PK、PD 是否存在差異，以及目標(biāo)分子改變在不同腫瘤中的分布情況差異、潛在的耐藥機(jī)制差異而導(dǎo)致試驗藥物在不同腫瘤中的藥效作用有所差異。早期探索性臨床試驗是確定擬開發(fā)適應(yīng)癥的基礎(chǔ)。泛腫瘤藥物早期探索性臨床試驗的研究人群應(yīng)覆蓋合理數(shù)量的腫瘤類型。由于不同腫瘤的疾病背景、既往治療、可獲得的治療情況不同，因此可能需要分隊列對試驗藥物在不同腫瘤中的安全有效性進(jìn)行探索。針對非常罕見且無標(biāo)準(zhǔn)治療的腫瘤類型，也可以考慮在同一隊列中進(jìn)行安全有效性探索。當(dāng)分子改變復(fù)雜時（例如具有多個融合伴侶的融合基因），臨床試驗中建議盡量包括伴有不同生物標(biāo)志物組合的亞組，從而確保研究人群具有足夠的多樣性和代表性，并避免有效性結(jié)果受到其中某類腫瘤的過度影響，導(dǎo)致臨床試驗出現(xiàn)以偏概全的結(jié)論。有些分子改變在不同腫瘤中的發(fā)生率并不均衡，其中分子改變的發(fā)生率相對較高的腫瘤類型（例如 MSI-H/dMMR 在結(jié)腸癌和子宮內(nèi)膜癌中相對發(fā)生率更高），預(yù)計將對未來的關(guān)鍵研究結(jié)果產(chǎn)生更大的影響，并且藥物上市后，在臨床實踐中也將有更多此類腫瘤的患者接受該試驗藥物的治療，因此在探索性臨床試驗階段建議入組更多的受試者以進(jìn)行更為充分的研究。

三、臨床研發(fā)過程中的關(guān)注要點

（一）關(guān)鍵臨床試驗設(shè)計

在開展泛腫瘤的關(guān)鍵注冊試驗前，應(yīng)全面評估前期臨床試驗數(shù)據(jù)的充分性，評估當(dāng)前的有效性及安全性結(jié)果是否可支持開展關(guān)鍵臨床試驗。開發(fā)泛腫瘤適應(yīng)癥將無法根據(jù)以組織來源定義的腫瘤設(shè)置對照組，從而難以開展 RCT，因此關(guān)鍵臨床試驗可采用單臂臨床試驗設(shè)計（single arm trial，SAT）。須根據(jù)所開發(fā)的泛腫瘤適應(yīng)癥的具體情況，決定采用組合式 SAT 模式先后支持藥物的附條件上市申請及常規(guī)上市申請，或是采用單一SAT 的模式支持藥物的常規(guī)上市申請。

關(guān)于 SAT 的設(shè)計考慮可以參考《單臂臨床試驗設(shè)計用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則》。在開發(fā)泛腫瘤適應(yīng)癥時，需額外關(guān)注的問題是，設(shè)計臨床試驗時應(yīng)根據(jù)目標(biāo)分子改變在不同腫瘤中的發(fā)生率以及不同腫瘤在人群中的發(fā)病率，對擬定入組人群中不同的腫瘤患者的比例進(jìn)行預(yù)設(shè)，一般應(yīng)與臨床實踐中的真實情況相匹配，使試驗結(jié)果更好地代表藥物上市后在患者群體中的獲益。在特殊情況下，部分罕見的腫瘤可能入組人數(shù)極少，導(dǎo)致該亞組的有效性數(shù)據(jù)不穩(wěn)健，且有限的受試者也無法充分代表此類腫瘤患者的臨床獲益。此時在安全性可接受的前提下，如此類腫瘤患者在臨床中缺乏有效治療手段，臨床急需性強(qiáng)，也可能在對獲益風(fēng)險進(jìn)行綜合評估后，批準(zhǔn)藥物用于該類腫瘤。 

（二）關(guān)注伴隨診斷的開發(fā)

生物標(biāo)志物可用于精準(zhǔn)選擇潛在的療效獲益治療人群，以生物標(biāo)志物為基礎(chǔ)開發(fā)伴隨診斷在泛腫瘤藥物研發(fā)中至關(guān)重要，是未來臨床實踐中合理用藥的基礎(chǔ)。因此，建議盡早開展伴隨診斷的評估與開發(fā)工作，并與監(jiān)管機(jī)構(gòu)及早進(jìn)行溝通交流。對于正在開發(fā)過程中的生物標(biāo)志物，建議在臨床試驗中采用中心實驗室進(jìn)行檢測，以保證檢測結(jié)果的一致性與可靠性。如果受試者是基于不同的檢測方式而非申辦方提供的檢測方式入組的，則建議留取組織標(biāo)本，以便后續(xù)開展橋接試驗，確保研究的完整性和科學(xué)性。關(guān)于生物標(biāo)志物的開發(fā)與確認(rèn)，可參考《生物標(biāo)志物在抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)原則》。在開發(fā)伴隨診斷時，需關(guān)注目標(biāo)分子改變在不同腫瘤中的潛在差異，這些差異可能會對檢測的敏感性及特異性產(chǎn)生影響。若要對不同腫瘤采用統(tǒng)一的界值（Cut-off），必須經(jīng)過充分的驗證。

（三）關(guān)注兒童適應(yīng)癥開發(fā)

兒童和成人腫瘤中的起源和組織學(xué)分型即使不同，但可能存在一些相同的分子改變。對于針對兒童、成人腫瘤共有分子改變而開發(fā)的泛腫瘤藥物，鼓勵及早將兒童適應(yīng)癥開發(fā)納入藥物整體臨床開發(fā)計劃（clinical development plan，CDP），科學(xué)、合理、有序地推進(jìn)抗腫瘤藥物兒童適應(yīng)癥的開發(fā)計劃。抗腫瘤藥物兒童適應(yīng)癥的開發(fā)可參考《兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》。對于泛腫瘤藥物，臨床開發(fā)中還需關(guān)注兒童人群的特點，例如目標(biāo)分子改變在兒童群體中的分布與成人可能存在差異，或者分子改變的分布在不同年齡段中存在差異。

四、總結(jié)

泛腫瘤藥物是當(dāng)前抗腫瘤新藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點，是實現(xiàn)精準(zhǔn)抗腫瘤治療的重要手段。泛腫瘤藥物的研發(fā)以生物學(xué)機(jī)制研究為基礎(chǔ)，更要兼顧臨床治療需求，依據(jù)腫瘤特點，科學(xué)、合理、適時地開發(fā)泛腫瘤適應(yīng)癥。鼓勵申請人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)積極溝通，適時開展生物標(biāo)志物、伴隨診斷的開發(fā)，布局兒童人群適應(yīng)癥的開發(fā)。

參考文獻(xiàn)

1、《單臂試驗支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則》

2、《單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創(chuàng)新藥進(jìn)入關(guān)鍵試驗前臨床方面溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》

3、《單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創(chuàng)新藥申請上市前臨床方面溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》

4、《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》

5、《生物標(biāo)志物在抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)原則》

6、《兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》

來源：CDE

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