一、前言

新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗（簡稱新冠疫苗）是預(yù)防和控制新冠病毒感染所致疾?。–OVID-19）的創(chuàng)新型疫苗。為了積極應(yīng)對新冠肺炎的疫情，加快相關(guān)疫苗的研發(fā)，結(jié)合近期疫苗研發(fā)中出現(xiàn)的新問題、疫苗研發(fā)工作的新需要，特制定本技術(shù)要點，供研究與評價參考。

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目前，新冠疫苗的研發(fā)主要包括病毒滅活疫苗、基因工程重組疫苗、病毒載體類疫苗、核酸類疫苗（DNA、mRNA）等。應(yīng)根據(jù)各類疫苗特性開展相關(guān)藥效學(xué)研究。

本技術(shù)要點是根據(jù)預(yù)防用疫苗相關(guān)非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則，同時考慮當(dāng)前COVID-19病毒疫情的緊急狀態(tài)，經(jīng)過多次專家會議討論，基于現(xiàn)有科學(xué)認(rèn)知水平形成的共識，用于指導(dǎo)應(yīng)急狀態(tài)下新冠疫苗藥效學(xué)的評價。鑒于生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)和基礎(chǔ)免疫學(xué)的迅速發(fā)展，本技術(shù)要點將隨著對新冠病毒生物學(xué)特性和新冠肺炎病理病程認(rèn)知程度的深入、模型建立的進(jìn)展、相關(guān)研究數(shù)據(jù)的積累和疫情形勢的變化，不斷進(jìn)行完善和適時更新。

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二、受試物

非臨床研究用受試物應(yīng)能代表臨床試驗擬用樣品。

原則上應(yīng)在基本生產(chǎn)工藝流程、主要工藝參數(shù)及制劑處方初步確定后進(jìn)行藥效學(xué)研究，對可能影響疫苗質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝（如制劑處方等）應(yīng)盡量不做變更。應(yīng)明確并提供非臨床研究批次與申報臨床樣品的藥學(xué)差異（如，規(guī)模、生產(chǎn)工藝參數(shù)、制劑處方等），并考慮和提供相應(yīng)的考察指標(biāo)證明產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。

若非臨床研究樣品與臨床樣品存在差異，應(yīng)進(jìn)行必要的橋接研究，以評估藥學(xué)改變對受試物有效性和安全性的影響。

三、藥效學(xué)研究

開展臨床試驗前，需提供疫苗免疫原性、體內(nèi)保護(hù)力等藥效學(xué)研究數(shù)據(jù)。

（一）免疫原性

應(yīng)建立適當(dāng)?shù)脑囼灧椒ㄔu價疫苗的免疫原性。

臨床前動物免疫原性試驗不僅可以為疫苗進(jìn)入臨床試驗提供支持，而且可以為安全性評價的試驗方案設(shè)計（如實驗動物選擇、免疫途徑、劑量、頻率等）和臨床試驗方案的制訂提供參考^[1]。

1.試驗設(shè)計

應(yīng)根據(jù)疫苗類別及作用機(jī)理，開展免疫原性研究?？紤]到新冠疫苗的有效性機(jī)制尚不清楚，建議在多種動物種屬中評價疫苗的免疫原性，探索不同免疫劑量、免疫途徑、免疫程序與免疫應(yīng)答水平及持續(xù)時間的關(guān)系，并根據(jù)試驗結(jié)果優(yōu)化免疫程序，確定最低有效劑量。

對于含佐劑疫苗，需對添加佐劑的必要性及劑量的合理性進(jìn)行探索。對于鋁佐劑，可參照2019年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《預(yù)防用含鋁佐劑疫苗技術(shù)指導(dǎo)原則》^[2]進(jìn)行相關(guān)研究。

2.評價指標(biāo)

免疫原性試驗考察疫苗在動物體內(nèi)引起的與人體相關(guān)的免疫應(yīng)答。體液免疫主要測定動物血清結(jié)合抗體和中和抗體效價，對于可同時誘導(dǎo)其他免疫應(yīng)答（細(xì)胞免疫、黏膜免疫等）的疫苗，如核酸疫苗、鼻噴疫苗等，還需對疫苗誘導(dǎo)相應(yīng)反應(yīng)的類型和/或程度進(jìn)行研究。必要時，疫苗在臨床前還應(yīng)進(jìn)行其它與免疫應(yīng)答有關(guān)的研究。

（二）動物保護(hù)力

應(yīng)采用新冠病毒攻擊試驗評價疫苗的保護(hù)效果，建立免疫劑量與生物效價的關(guān)系。

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1.動物種屬選擇

應(yīng)至少采用一種相關(guān)動物評價疫苗的保護(hù)力，病毒感染動物模型的臨床病理特征及進(jìn)展程度應(yīng)與人相似。應(yīng)探討動物模型合理的攻毒時間、攻毒途徑、攻毒劑量及攻毒后觀察時間。

目前可用的動物種屬包括恒河猴/食蟹猴、hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠等，攻毒方式有滴鼻或氣管插管，一般以動物形成中度及以上間質(zhì)性肺炎和一定程度的病毒載量升高為模型建立成功標(biāo)準(zhǔn)。不同實驗室和動物種屬的組織損傷和病毒載量升高程度可能存在差異。

采用動物免疫血清進(jìn)行的攻毒試驗不能替代疫苗免疫攻毒試驗用于說明疫苗的保護(hù)作用。

2.試驗設(shè)計

應(yīng)采用可進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析的動物數(shù)量開展試驗。應(yīng)根據(jù)疫苗自身特點和免疫原性試驗結(jié)果，選擇最佳免疫途徑及免疫程序進(jìn)行免疫，免疫途徑應(yīng)與臨床免疫途徑一致，所用免疫程序應(yīng)能支持臨床擬定試驗方案的有效性。應(yīng)根據(jù)疫苗免疫應(yīng)答特征選擇最佳攻毒時間，并采用臨床分離病毒株進(jìn)行攻毒。攻毒后觀察時間應(yīng)涵蓋病毒載量達(dá)峰和/或疫苗最佳免疫應(yīng)答時間，一般認(rèn)為攻毒后7天達(dá)到病毒復(fù)制和組織損傷高峰，可根據(jù)疫苗免疫應(yīng)答特點和動物毒性表現(xiàn)等具體情況適當(dāng)調(diào)整觀察時間。

3.評價指標(biāo)

一般包括體重、體溫、肺組織病理學(xué)檢查和病毒載量的測定，以肺部病毒載量下降（≥2個log）和肺部病理改善為有效性評價的基本要求。根據(jù)不同實驗室的條件和能力可進(jìn)行其他指標(biāo)檢測，如咽拭子、鼻拭子、肛拭子、肺泡灌洗液病毒載量及肺部影像學(xué)等。建議測定中和抗體水平，探索抗體水平與病毒載量及肺部病理改變的相關(guān)性。

建議攻毒試驗中觀察抗體介導(dǎo)的感染增強(qiáng)作用（antibody dependent enhancement，ADE）、疫苗增強(qiáng)性疾病（vaccine-enhanced disease，VED）相關(guān)指標(biāo)，結(jié)合疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答類型/程度，初步評價疫苗潛在的ADE、VED風(fēng)險。

四、其他

新冠疫苗有效性研究除參照本技術(shù)要點的建議外，同時參考已發(fā)布的預(yù)防用疫苗研究的相關(guān)指導(dǎo)原則和技術(shù)規(guī)范等相關(guān)技術(shù)要求，兼顧科學(xué)認(rèn)知的深入，不斷完善和適時更新有效性研究與評價技術(shù)要點。

來源：國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心