化藥口服固體制劑是指片劑、膠囊劑、顆粒劑等經(jīng)口服給藥的化學(xué)藥品固體制劑?；旌虾蛪浩?/span>/填充步驟是化藥口服固體制劑生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵工藝步驟，如何使混合物料的混合均勻度和中控劑量單位均勻度滿足生產(chǎn)需求，確保每個(gè)單位劑量的物料中含有均等的活性物質(zhì)，是實(shí)現(xiàn)成品含量均勻的前提。為進(jìn)一步加強(qiáng)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）質(zhì)量 源于設(shè)計(jì)（QbD）理念在實(shí)際生產(chǎn)中的運(yùn)用，提高化藥口服固體制劑生產(chǎn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)控制水平，明確混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究的技術(shù)要求，制定本指導(dǎo)原則。 本指導(dǎo)原則主要參考國(guó)際相關(guān)技術(shù)文件/指導(dǎo)原則起草制定，旨在解決工業(yè)上關(guān)注的過程控制混合均勻度和中控劑量單位均勻度的問題，提供混合均勻度和中控劑量單位均勻度的一種研究策略，以期為藥物研發(fā)和生產(chǎn)過程中混合均勻度和中控劑量單位均勻度的研究提供參考。

本指導(dǎo)原則適用于化藥口服固體制劑，制劑申請(qǐng)人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則，結(jié)合產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的特1 / 12點(diǎn)，對(duì)混合或壓片/填充工藝步驟評(píng)估為中高風(fēng)險(xiǎn)的品種進(jìn)行研究。例如，中國(guó)藥典要求進(jìn)行含量均勻度測(cè)定的化藥口服固體制劑，其混合不均勻的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)進(jìn)行混合均勻度和中控劑量單位均勻度的研究。應(yīng)對(duì)產(chǎn)品全生命周期中關(guān)鍵批

次進(jìn)行考察，如工藝驗(yàn)證、臨床研究、上市后變更等批次?？疾炫涡杞Y(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估，確保產(chǎn)品質(zhì)量始終如一。根據(jù)研究結(jié)果并結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，評(píng)估建立商業(yè)化生產(chǎn)批

次混合均勻度和中控劑量單位均勻度的有效控制措施的必要性。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)和實(shí)施研究時(shí)，可同時(shí)參考藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (Good Manufacturing Practice，GMP)和其 他國(guó)內(nèi)外相關(guān)的技術(shù)文件。

二、總體考慮

混合均勻度和中控劑量單位均勻度是化藥口服固體制劑生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵考察指標(biāo)，影響混合不均勻的原因，通常與物料的理化性質(zhì)（如物料粒徑及其分布、引濕性等）、工藝特點(diǎn)（如濕法制粒、粉末直壓等）等相關(guān)。制劑申請(qǐng)人/藥品生產(chǎn)企業(yè)作為責(zé)任主體，應(yīng)依據(jù)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念，結(jié)合產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)，對(duì)可能影響混合均勻度或中控劑量單位均勻度的因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，設(shè)計(jì)合理的取2 / 123 / 12樣計(jì)劃，以充分的反映物料的混合效果，建立合理的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，以確保成品含量均勻度滿足擬定目標(biāo)的要求。

本指導(dǎo)原則旨在提供一種混合均勻度和中控劑量單位 均勻度的研究策略，故決策樹（詳附件 1）未明確具體的取樣計(jì)劃和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。制劑申請(qǐng)人/藥品生產(chǎn)企業(yè)在有充分合理理由時(shí)，可靈活的選用優(yōu)選的取樣計(jì)劃和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)論選取何種方法，制劑申請(qǐng)人/藥品生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)充分證明方法的合理性，以確保成品含量均勻性。

三、取樣計(jì)劃

本指導(dǎo)原則推薦采用分層取樣方法，該方法可以在預(yù)定的時(shí)間/位置間隔收集單劑量樣品，或在壓片/填充過程中收集可能造成成品含量均勻度不合格的較高風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)的樣品。這些試驗(yàn)結(jié)果可用于監(jiān)控生產(chǎn)中最有可能引起成品差異的過程，并指導(dǎo)開發(fā)單獨(dú)的控制程序，以確保混合均勻度和中控劑量單位均勻度符合要求，最終保證成品的含量均勻性。

（一）混合階段取樣計(jì)劃

生產(chǎn)過程中的任何混合操作均可進(jìn)行混合均勻度評(píng)估， 其中，壓片或填充操作步驟前的最終混合物均勻度是保證成 品含量均勻度的基礎(chǔ)，也是取樣開展混合均勻度研究的最佳

階段，原則上不應(yīng)跳過該階段的混合均勻度研究而直接進(jìn)行 終產(chǎn)品含量均勻度檢測(cè)。

制定混合階段取樣計(jì)劃時(shí)，取樣點(diǎn)應(yīng)均勻分布且具有代表性。應(yīng)結(jié)合混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，確定混合設(shè)備的死角， 運(yùn)用合適的工具，選取不同位置的取樣點(diǎn)進(jìn)行分析，以考察樣品的混合效果。這些取樣點(diǎn)既應(yīng)涵蓋全部物料，也應(yīng)包括夠代表整個(gè)混合容器中最容易發(fā)生混合不均勻的位置。例 如，對(duì)于滾筒式混合設(shè)備(如方錐型混合機(jī)、V-型混合機(jī)、雙錐型混合機(jī))，取樣點(diǎn)應(yīng)至少分布在混合物料的上、中、下三 層及卸料區(qū)域（總混取樣示意圖可參考附件 2）。

建議在混合設(shè)備和/或中間體物料容器中至少選取 10 個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)至少取 3 份樣品。單份樣品取樣量通常應(yīng)在 1-10 倍單位劑量范圍內(nèi)，樣品應(yīng)全量用于混合均勻度檢測(cè)，應(yīng)避免出現(xiàn)二次取樣情況。建議評(píng)估粉體取樣量的影響，當(dāng)單份樣品取樣量大于 3 倍單位劑量時(shí)，需進(jìn)行論證或科學(xué)說明，并提供相關(guān)依據(jù)，以確保取樣量能夠用于測(cè)定混合物

的真實(shí)混合均勻度。

在混合器和/或中間體容器中廣泛取樣，對(duì)多批次的混合物料進(jìn)行分析，并應(yīng)用合適的統(tǒng)計(jì)分析方法，對(duì)混合物料的混合均勻度進(jìn)行評(píng)估，定量評(píng)估樣品中出現(xiàn)的任何偏差。判斷出現(xiàn)樣品偏差的原因是混合不充分，還是由于取樣誤差。單處取樣點(diǎn)出現(xiàn)了顯著性偏差，可能是由一個(gè)因素引起的，如混合不充分、取樣錯(cuò)誤或物料聚集，或是多個(gè)因素的組合效應(yīng)。不同取樣點(diǎn)之間顯著性偏差則提示混合不充分。

（二）壓片/填充階段取樣計(jì)劃

4 / 12制定壓片/填充階段取樣計(jì)劃時(shí)，應(yīng)根據(jù)壓片/填充工序 的全過程預(yù)設(shè)適宜的取樣位置和取樣間隔，對(duì)劑量單位進(jìn)行取樣和檢測(cè)。取樣點(diǎn)必須覆蓋整個(gè)壓片/填充運(yùn)行過程。取樣

點(diǎn)應(yīng)大致分布均勻，并重點(diǎn)關(guān)注重要事件（例如，儲(chǔ)料罐和 中間體容器的加料過程、生產(chǎn)設(shè)備停機(jī)再啟動(dòng)過程等）對(duì)樣 品的影響，這些取樣點(diǎn)的考察結(jié)果可用于監(jiān)控生產(chǎn)過程中最

有可能影響成品含量均勻度的步驟。 建議對(duì)壓片/填充工序的整個(gè)批次中一般不少于 20 個(gè)取 樣點(diǎn)進(jìn)行在線取樣，每個(gè)取樣點(diǎn)至少取樣 7 個(gè)劑量單位。對(duì) 于部分特殊情況，例如批量較小、工藝時(shí)長(zhǎng)較短等，無(wú)法達(dá) 到建議的取樣點(diǎn)，在提供了充分的科學(xué)說明后，可以適當(dāng)減 少取樣點(diǎn)和取樣劑量單位。

對(duì)比上述混合物料混合均勻度和中控劑量單位數(shù)據(jù)的 結(jié)果。調(diào)查對(duì)比結(jié)果中出現(xiàn)的任何差異，分析產(chǎn)生差異的根 本原因。根據(jù)分析結(jié)果考慮是否需重新進(jìn)行處方開發(fā)以優(yōu)化 粉末的物理性質(zhì)，或進(jìn)行生產(chǎn)工藝的優(yōu)化。

四、驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)

制劑申請(qǐng)人/藥品生產(chǎn)企業(yè)在評(píng)估混合均勻度和中控劑 量單位均勻度時(shí)，應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品含量及含量均勻度的控制范圍， 擬定合理的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)控制的理念，確定適宜的量，以充分評(píng)估產(chǎn)品的含量均勻性。以下為本指導(dǎo)原則 依據(jù)上述第三部分列舉的取樣計(jì)劃提供的一種驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的 5 / 126 / 12 舉例。

（一）混合均勻度驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)

1.在整個(gè)批次中選取至少 10 個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)至少 取 3 份樣品。

2.每個(gè)取樣點(diǎn)檢測(cè)一個(gè)樣品，計(jì)算所有樣品的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn) 偏差（RSD）（n≥10），所有單值在均值的±10.0%（絕對(duì)）以 內(nèi)。

（1）如果 RSD ≤ 5.0％，進(jìn)行中控劑量單位均勻度的測(cè)定。

（2）如果 RSD > 5.0％，則測(cè)定剩余樣品（每個(gè)取樣點(diǎn)所有未檢驗(yàn)的樣品）的混合均勻度。

3.剩余樣品的混合均勻度檢測(cè)：測(cè)定每個(gè)取樣點(diǎn)的其他 樣品，計(jì)算所有樣品的 RSD（n≥30），所有單值在均值的±10.0%（絕對(duì)）以內(nèi)。 （1）如果 RSD ≤ 5.0％，進(jìn)行中控劑量單位均勻度的測(cè) 定（至少測(cè)定 20 個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)至少檢測(cè) 7 個(gè)劑量 單位）；

（2）如果 RSD > 5.0％，則進(jìn)行調(diào)查，以確定變異性是 否是由產(chǎn)品/工藝問題或取樣/含量測(cè)定誤差引起的。 如果高 RSD 歸因于取樣/含量測(cè)定誤差，則進(jìn)行中控劑量單位均勻度（至少測(cè)定 20 個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)至少檢測(cè)7個(gè)劑量單位）；如果高 RSD 歸因于產(chǎn)品/工藝相關(guān)的原因，7 / 12 混合均勻性則是不可接受的。

（二）中控劑量單位均勻度驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)

1. 整個(gè)批次中一般不少于 20 個(gè)取樣點(diǎn)（包括運(yùn)行的開始 點(diǎn)和結(jié)束點(diǎn)；數(shù)值應(yīng)進(jìn)行重量校正）進(jìn)行在線取樣，每個(gè)取樣點(diǎn)至少取樣 7 個(gè)劑量單位。

2.測(cè)定每個(gè)取樣點(diǎn)中至少 3 個(gè)劑量單位，計(jì)算所有樣品的 RSD（n≥60），每個(gè)取樣點(diǎn)的平均值在目標(biāo)劑量的 90.0% －110.0%之間，所有單值在目標(biāo)劑量的 75.0%－125.0%之間。

（1）如果 RSD≤6.0%，則該批次樣品中控劑量單位均勻度可被接受；

（2）如果 RSD＞6.0%，則測(cè)定剩余樣品（每個(gè)取樣點(diǎn)所有未檢驗(yàn)的劑量單位）的中控劑量單位均勻度。

3.剩余樣品的中控劑量單位均勻度檢測(cè)：測(cè)定未檢驗(yàn)的剩余樣品，計(jì)算所有樣品的 RSD（n≥140）。每個(gè)取樣點(diǎn)的平均值在目標(biāo)劑量的 90.0%－110.0%之間。所有單值在目標(biāo)劑量75.0%－125.0%之間。

（1）如果 RSD≤6.0%，則該批次樣品中控劑量單位均勻

度可被接受；

（2）如果 RSD＞6.0%，則該批次樣品含量不均勻。需 對(duì)兩個(gè)階段的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以確定潛在的變異性來(lái)源，從而對(duì)生產(chǎn)工藝加以改進(jìn)。

五、其他考慮本指導(dǎo)原則推薦的取樣計(jì)劃并不適用于所有生產(chǎn)情況， 當(dāng)制劑申請(qǐng)人/藥品生產(chǎn)企業(yè)在執(zhí)行過程中遇到特殊情況時(shí)， 例如，取樣點(diǎn)無(wú)法達(dá)到建議的 20 個(gè)取樣點(diǎn)，或生產(chǎn)工藝經(jīng)風(fēng) 險(xiǎn)評(píng)估需增加取樣點(diǎn)，或取樣量不在建議的單位劑量范圍內(nèi)， 制劑申請(qǐng)人/藥品生產(chǎn)企業(yè)也可以采用其他取樣計(jì)劃，可以對(duì)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。但是，應(yīng)提供替代取樣計(jì)劃的理論依據(jù)及科學(xué)說明，擬定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)合理，以確?；旌暇鶆蚨群椭锌貏┝繂挝痪鶆蚨葷M足擬定目標(biāo)的要求。 對(duì)于窄治療指數(shù)藥物或高活性藥物，由于其單位劑量的準(zhǔn)確性對(duì)藥物有效性、安全性有較大的影響，建議制劑申請(qǐng)人/藥品生產(chǎn)企業(yè)基于對(duì)產(chǎn)品的科學(xué)認(rèn)知和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，制定更加嚴(yán)格的取樣計(jì)劃，進(jìn)行混合均勻度和中控劑量單位均勻度的考察，擬定更嚴(yán)格的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。