抗體類藥物臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

一、前言

抗體類藥物是指采用各種單克隆抗體篩選技術(shù)、重組DNA 技術(shù)及細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)等生物技術(shù)制備的具有抗體結(jié)構(gòu)的藥物或抗體衍生藥物。按照其功能和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可分為針對單一靶點(diǎn)的單特異性抗體（monospecific antibody）、針對兩個(gè)或兩個(gè)以上靶點(diǎn)的多特異性抗體（multispecific antibody）、前抗體藥物（probody）、抗體片段（antibody fragment）、納米抗體（nanobody）、復(fù)方抗體（或抗體雞尾酒療法，antibody cocktail）、Fc 融合蛋白（Fc fusion protein）、抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates, ADC）等多種類型。

本指導(dǎo)原則適用于抗體類藥物的臨床研發(fā)，旨在為創(chuàng)新型抗體類藥物的臨床藥理學(xué)研究提供建議和指導(dǎo)。需注意的是，隨著生物制藥技術(shù)的發(fā)展和行業(yè)對抗體類藥物的認(rèn)知加深，抗體類藥物的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制等可能更加復(fù)雜和多樣化，申請人在研發(fā)時(shí)應(yīng)根據(jù)新型抗體類藥物分子的具體特性做到具體問題具體分析，采用新技術(shù)新方法開展研究時(shí)，應(yīng)關(guān)注新技術(shù)新方法的可靠性并向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供相應(yīng)支持性依據(jù)。由于 ADC 藥物的特殊性，該類藥物不在本指導(dǎo)原則中討論。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，建議同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）和其他已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

二、研究內(nèi)容

抗體類藥物的臨床藥理學(xué)研究應(yīng)遵循《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的基本要求，可參考《治療性蛋白藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則。相較于傳統(tǒng)小分子化學(xué)藥，抗體類藥物由于其分子量較大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、親水性強(qiáng)、膜通透性較差、存在免疫原性等特性，通常具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics, PK）行為，例如口服吸收差、皮下/肌肉注射時(shí)有淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)、多數(shù)腎臟清除有限、存在 FcγR/FcRn 介導(dǎo)的消除或體內(nèi)循環(huán)、靶向 分 布 及 靶 點(diǎn) 介 導(dǎo) 的 藥 物 處 置 （ target mediated drug disposition, TMDD）等。基于抗體類藥物的特點(diǎn)，在開展臨床藥理學(xué)研究時(shí)應(yīng)對一些特殊因素予以關(guān)注，

本指導(dǎo)原則將闡述這些特殊因素供研發(fā)人員參考。抗體類藥物可能存在 TMDD 效應(yīng)，需要對研究設(shè)計(jì)包括受試者選擇、研究劑量、樣本量估算、風(fēng)險(xiǎn)防控等，以及研究結(jié)果解讀給予充分考慮和評估?？贵w類藥物在體內(nèi)降解為氨基酸或肽，進(jìn)而參與體內(nèi)氨基酸循環(huán)或直接經(jīng)腎臟消除，通常不需要進(jìn)行人體物質(zhì)平衡研究。

抗體類藥物直接與離子通道產(chǎn)生相互作用的可能性較低，通常不需要開展 QT 研究，但如果基于機(jī)制考慮或臨床/非臨床研究的數(shù)據(jù)表明抗體類藥物存在致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則建議進(jìn)行 QT 研究。

（一）藥代動(dòng)力學(xué)研究和藥效動(dòng)力學(xué)研究

1. I期臨床試驗(yàn)中的PK和PD研究

在估算起始劑量、設(shè)定劑量遞增方案、最大暴露量時(shí)，應(yīng) 充 分 考 慮 可 用 的 非 臨 床 信 息 ，例如 PK 、 藥效學(xué)（pharmacodynamics, PD）、毒代動(dòng)力學(xué)（Toxicokinetics, TK）和毒理學(xué)特征，劑量 -暴露-效應(yīng)關(guān)系（Dose-Exposure?Response, D-E-R）等，在試驗(yàn)期間獲得的先前給藥隊(duì)列或個(gè)體的臨床數(shù)據(jù)也需要結(jié)合考慮，例如 PK、PD 和報(bào)告的不良事件等。此外，具有相同或相似作用機(jī)制的抗體藥物分子的非臨床和臨床數(shù)據(jù)也可提供一定參考。應(yīng)在研究方案和/或研究總結(jié)報(bào)告中包含起始劑量、劑量遞增和最大暴露量等要素設(shè)置的科學(xué)依據(jù)。

1.1 首次人體試驗(yàn)起始劑量

抗體類藥物的首次人體試驗(yàn)（first-in-human, FIH）起始劑量估算方法通?？苫诙纠韺W(xué)和藥理學(xué)方法，包括最小預(yù)期生物學(xué)效應(yīng)水平（minimal anticipated biological effect level, MABEL）、藥理學(xué)活性劑量（pharmacologically active dose, PAD）、未見明顯毒性反應(yīng)劑量（no observed adverse effect level, NOAEL）等。采用不同方法計(jì)算獲得不同的首次人體劑量時(shí)，建議參考有效暴露范圍，選擇較低的劑量開展研究。

鼓勵(lì)利用先驗(yàn)知識通過異速放大法或生理藥代動(dòng)力學(xué)模型（physiologically-based pharmacokinetic, PBPK）等多種方法預(yù)測抗體類藥物的人體 PK，從而估算起始劑量。建議根據(jù)藥物的新穎性、分子作用機(jī)制、生物活性、非臨床研究結(jié)果等因素綜合評估風(fēng)險(xiǎn)程度，以控制臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)。對于基于作用機(jī)制判斷可能具有高風(fēng)險(xiǎn)的抗體類藥物，例如對免疫系統(tǒng)或凝血系統(tǒng)有激動(dòng)作用的藥物、全新作用機(jī)制的藥物、靶點(diǎn)參與多信號通路的藥物、有級聯(lián)放大效應(yīng)的藥物、產(chǎn)生不可逆效應(yīng)的藥物等，建議優(yōu)先考慮 MABEL 方法估算起始劑量；若具備體外人類藥理模型或者動(dòng)物模型對風(fēng)險(xiǎn)因素的有效評價(jià)，也可考慮采用其他起始劑量估算方法。

當(dāng)采用 NOAEL方法估算起始劑量時(shí)，應(yīng)結(jié)合藥物風(fēng)險(xiǎn)評估的情況，選擇適當(dāng)?shù)陌踩禂?shù)，具體可參考《健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大推薦起始劑量的估算指導(dǎo)原則》。種屬間差異（例如，人體內(nèi)表達(dá)的受體在動(dòng)物體內(nèi)不表達(dá)，或表達(dá)水平在人與動(dòng)物之間具有較大差異），藥物來源和工藝不同，均可能導(dǎo)致抗體類藥物在動(dòng)物與人體中的生物學(xué)反應(yīng)存在不同程度的差異。基于非臨床 PK 研究結(jié)果預(yù)測人體 PK 或設(shè)計(jì)臨床研究時(shí)，應(yīng)關(guān)注種屬相關(guān)性以及局限性，結(jié)合產(chǎn)品特性科學(xué)合理地評估和應(yīng)用相關(guān)數(shù)據(jù)。建議對抗體類藥物的受體占位（receptor occupancy, RO）等 PD 指標(biāo)進(jìn)行分析（如適用），提前識別安全性風(fēng)險(xiǎn)，并對 PK/PD 結(jié)果進(jìn)行綜合分析。鼓勵(lì)利用早期臨床數(shù)據(jù)快速迭代定量藥理學(xué)模型，使得預(yù)測結(jié)果更好指導(dǎo)后續(xù)研究。

FIH 采用健康受試者時(shí)，起始劑量估算的預(yù)期人體暴露通常應(yīng)低于人體 PAD 下的暴露量，如擬采用更高的起始劑量應(yīng)有科學(xué)合理依據(jù)。FIH 在患者人群中開展時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)期獲益，在風(fēng)險(xiǎn)可控的前提下，選擇預(yù)期暴露不低于 PAD 暴露水平的劑量作為起始劑量。

1.2 劑量遞增

劑量遞增試驗(yàn)的兩個(gè)間隔劑量的遞增幅度以及最大給藥劑量可結(jié)合非臨床研究中的劑量/暴露-毒性或劑量/暴露?效應(yīng)關(guān)系來擬定，臨床研究過程中應(yīng)不斷回顧前序隊(duì)列中獲得的臨床數(shù)據(jù)，進(jìn)行適時(shí)調(diào)整。由于抗體類藥物可能存在非線性 PK 特征和/或非預(yù)期效應(yīng)，進(jìn)行劑量遞增時(shí)應(yīng)予以注意。在充分評估前一劑量組安全耐受的情況下，再遞增至下一劑量組。對于預(yù)期高風(fēng)險(xiǎn)藥物，在劑量遞增時(shí)應(yīng)尤其謹(jǐn)慎，需充分做好風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，可降低遞增幅度、放慢入組速度（如設(shè)置哨兵受試者）。劑量遞增試驗(yàn)可根據(jù)藥物分子、作用機(jī)制、目標(biāo)適應(yīng)癥、安全性和有效性結(jié)果以及研究目的等，綜合考慮選擇健康受試者或患者開展研究。對于安全性風(fēng)險(xiǎn)高的藥物（如毒性較大或不同人群的毒性反應(yīng)存在差異），應(yīng)考慮直接在患者中開展研究。預(yù)期抗體類藥物在健康受試者和患者體內(nèi)的PK/PD 表現(xiàn)可能不同時(shí)，例如體內(nèi) PK 特征或者靶點(diǎn)表達(dá)存在較大差異等情況，采用健康受試者的 PK/PD 數(shù)據(jù)外推患者的 PK/PD 數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

最大暴露量或最大給藥劑量的確定需綜合全部已獲得的臨床前及臨床數(shù)據(jù)，包括 PK、PD、毒性試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)和預(yù)期有效暴露量/劑量范圍等。由于抗體類藥物有抑制或激活作用，可監(jiān)測靶點(diǎn)飽和度（如適用），當(dāng)靶點(diǎn)達(dá)到完全抑制或激活并且通過增加劑量預(yù)期不會有進(jìn)一步的治療效果時(shí)，可考慮視為達(dá)到最大暴露量。一般來說，健康受試者的最大暴露量應(yīng)不超過臨床前動(dòng)物 NOAEL 估算的人體暴露量，在安全性和耐受性可接受的前提下，應(yīng)盡可能覆蓋后續(xù)研究的劑量范圍。對于包含患者的試驗(yàn)，應(yīng)明確規(guī)定最大耐受劑量（maximum tolerated dose, MTD）（如適用）的標(biāo)準(zhǔn)，且通常情況下研究的最高劑量不應(yīng)超過該既定劑量。在預(yù)設(shè)劑量范圍時(shí)，應(yīng)結(jié)合臨床開發(fā)需求，始終考慮潛在的治療/臨床相關(guān)劑量（暴露量）和預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)獲益的平衡。建議盡量收集健康受試者或患者的 PD 數(shù)據(jù)（如適用），將有助于盡早建立藥物的劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系，以支持劑量遞增決策，應(yīng)關(guān)注健康受試者和患者體內(nèi)可能具有不同的 PD特征。PD 數(shù)據(jù)也可能對后續(xù)臨床研究給藥方案的選擇和優(yōu)化提供依據(jù)。

1.3 其他注意事項(xiàng)

多次給藥劑量遞增（multiple ascending dose, MAD）試驗(yàn)可根據(jù)前期單次給藥劑量遞增（single ascending dose, SAD）試驗(yàn)（如適用）已獲得的藥物 PK 和 PD 特征、安全性和耐受性數(shù)據(jù)、擬定目標(biāo)適應(yīng)癥特點(diǎn)等情況設(shè)計(jì)給藥方案，建議在方案中說明每個(gè)隊(duì)列的最長給藥持續(xù)時(shí)間。多次給藥后的預(yù)期暴露量一般應(yīng)小于 SAD 試驗(yàn)中的最大暴露量。但是，如果已完成的 SAD、MAD 試驗(yàn)部分顯示安全性良好且需要繼續(xù)探索有效劑量范圍時(shí)，在充分保障受試者安全、做好處置預(yù)期和非預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)備后，可考慮探索更高的劑量/暴露量，此種情況應(yīng)在方案中預(yù)先明確規(guī)定。多個(gè)劑量組也可以探索不同的給藥方案。

某些抗體類藥物可能與早發(fā)的、嚴(yán)重或危及生命的不良事件相關(guān)，為減輕初始治療時(shí)的不良事件嚴(yán)重程度、增加目標(biāo)劑量的耐受性，可考慮評估其他給藥策略，例如劑量遞增隊(duì)列中采用逐步分次（滴定）給藥。

2. II期和III期臨床試驗(yàn)中的PK和PD研究

相較于I 期臨床試驗(yàn)，II 期和 III 期臨床試驗(yàn)的受試人群、給藥方案等通常有所變化，此時(shí)有必要在 II 期和/或 III期臨床試驗(yàn)中收集目標(biāo)適應(yīng)癥人群的 PK 和 PD 數(shù)據(jù)（如適用），用于進(jìn)行目標(biāo)適應(yīng)癥人群的 PK/PD 研究和 E-R 關(guān)系研究，探索與 PK、PD、臨床安全性、有效性相關(guān)的協(xié)變量，從而為劑量選擇和優(yōu)化提供科學(xué)合理依據(jù)，為整體人群以及特殊人群的用法用量等后續(xù)研究設(shè)計(jì)和決策提供科學(xué)依據(jù)。

II 期和 III 期臨床試驗(yàn)中隨著給藥次數(shù)的增加，體內(nèi)靶點(diǎn)豐度也可能隨著治療或疾病進(jìn)展上調(diào)或下調(diào)，導(dǎo)致人體 PK和安全性/有效性特征發(fā)生改變，因此對于抗體類藥物需特別關(guān)注長期給藥時(shí) PK/PD 關(guān)系及免疫原性的變化。同時(shí)，各個(gè)臨床試驗(yàn)階段的劑量選擇和優(yōu)化的科學(xué)依據(jù)應(yīng)在研究方案和/或研究總結(jié)報(bào)告中予以明確分析闡述。II 期和 III 期臨床試驗(yàn)中的 PK 和 PD 研究的具體設(shè)計(jì)包括受試者樣本量、采樣方案、PK 和 PD 指標(biāo)選擇等，可綜合考量研究目的、目標(biāo)適應(yīng)癥、研究指標(biāo)變異度等進(jìn)行設(shè)計(jì)。群體 PK 分析可參考《群體藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。E-R 關(guān)系研究可參考《藥物暴露-效應(yīng)關(guān)系研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

3. PK和PD影響因素的相關(guān)考慮

3.1 內(nèi)在因素

受試者的生理因素（年齡、體重、性別、種族、白蛋白水平、基因多態(tài)性等）和病理因素（器官損傷、疾病類型、疾病狀態(tài)等）等情況均有可能對抗體類藥物的 PK 和 PD 特征產(chǎn)生影響。例如，健康人群和疾病人群間、不同疾病程度的患者人群間，都可能存在靶點(diǎn)表達(dá)水平的差異。因此，在表征抗體類藥物的 PK 和 PD 時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群 PK 特征不同或者靶點(diǎn)表達(dá)水平不一致引起的藥物 PD 和臨床有效性、安全性特征的不同。對于肝功能不全和腎功能不全的內(nèi)在因素考慮，可參考《治療性蛋白藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)

指導(dǎo)原則》要求。

3.2 藥物相互作用

評估抗體類藥物與小分子化藥之間或其他治療性蛋白藥物間發(fā)生藥物相互作用（drug-drug interaction, DDI）的可能性時(shí)，建議根據(jù)藥物特點(diǎn)考慮 DDI 的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并在必要時(shí)開展相關(guān)研究。藥物相互作用研究相關(guān)問題可參考《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《ICH-M12：藥物相互作用研究》等。除常見的 DDI 機(jī)制（例如，免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān)機(jī)制、影響靶受體表達(dá)或靶點(diǎn)介導(dǎo)處置的作用機(jī)制等）外，抗體類藥物的 DDI 研究還建議注意一些特殊情況。 

（1）有些抗體類藥物自身不屬于促炎細(xì)胞因子或細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑，但其給藥后可能會調(diào)節(jié)細(xì)胞因子釋放，進(jìn)而不同程度地影響 CYP450 酶和/或藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和穩(wěn)定性，應(yīng)評估其作為促變藥的 DDI 潛在風(fēng)險(xiǎn)，分析闡明該影響是一過性還是持續(xù)性的，以及是否具有臨床意義。

（2）靶向胃腸道的抗體類藥物（例如某些治療炎癥性腸病的抗體類藥物），可能會影響胃排空的生理學(xué)過程，間接影響到口服合用藥物的 PK，這種情況下，建議將抗體類藥物作為促變藥進(jìn)行 DDI 評估。 

（3）抗體類藥物可能與其他藥物（包括疫苗）發(fā)生協(xié)同或拮抗的 PD 作用（例如艾美賽珠單抗和活化凝血酶原復(fù)合物（activated prothrombin complex concentrate, aPCC）合用時(shí)可能會增加凝血潛能），建議對相關(guān) PD 影響的程度予以評估。

（4）復(fù)方抗體為已有臨床研究數(shù)據(jù)的單方抗體的組合制劑時(shí)，除了需要關(guān)注與其他藥物的 DDI 潛在風(fēng)險(xiǎn)外，建議在單個(gè)抗體已知的 DDI 研究結(jié)果基礎(chǔ)上，進(jìn)一步評估組合成復(fù)方后抗體間的 DDI 潛在風(fēng)險(xiǎn)；如果復(fù)方抗體中包含未上市或無臨床研究數(shù)據(jù)的單方抗體時(shí)，建議關(guān)注復(fù)方抗體整體的DDI 及其中已上市藥物組成復(fù)方后的 DDI 變化情況，必要時(shí)進(jìn)行 DDI 評價(jià)。

3.3 其他外在因素

抗體類藥物多為注射給藥，食物、吸煙、飲酒等外在因素對其體內(nèi) PK 和 PD 的影響通常有限，但仍應(yīng)基于對抗體類藥物的分子特點(diǎn)、作用機(jī)制、給藥途徑等的充分認(rèn)知基礎(chǔ)上，充分評估可能的外在因素對其體內(nèi) PK 和 PD 的影響，例如對于吸入式抗體類藥物，則建議評估吸煙因素對其 PK和 PD 的可能影響。

（二）免疫原性研究

抗體類藥物的免疫原性可能導(dǎo)致具有臨床意義的 PK 和/或 PD 特征變化、有效性降低、甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的安全性事件。建議對藥物的免疫原性進(jìn)行全生命周期管理。在臨床階段，建議從 FIH 試驗(yàn)（單次給藥和/或多次給藥）即開始關(guān)注并評價(jià)免疫原性。由于抗體類藥物給藥后在體內(nèi)產(chǎn)生抗藥性抗體（anti-drug antibody, ADA）需要一定時(shí)間，因此，應(yīng)根據(jù) ADA的發(fā)生特點(diǎn)確定免疫原性的監(jiān)測時(shí)長。免疫原性結(jié)果應(yīng)與抗體類藥物的 PK、PD、安全性和有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)性分析，應(yīng)關(guān)注一些特殊情況如預(yù)存且治療加強(qiáng)的 ADA 的影響。對于含有多個(gè)結(jié)構(gòu)域的抗體，建議針對多個(gè)結(jié)構(gòu)域分別考慮 ADA 產(chǎn)生的情況及其影響。需要注意的是，不宜直接比較不同藥物的免疫原性結(jié)果，免疫原性結(jié)果受多種因素（例如檢測方法等）影響，即使同類藥物之間也不宜直接比較其免疫原性結(jié)果。免疫原性研究可參考《藥物免疫原性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

（三）暴露-效應(yīng)關(guān)系研究

暴露-效應(yīng)（E-R）關(guān)系研究是支持安全性和有效性的重要證據(jù)，也是支持劑量選擇和劑量優(yōu)化的重要方法。劑量、暴露量、生物標(biāo)志物、臨床終點(diǎn)之間相關(guān)性及變異性的確認(rèn)應(yīng)貫穿臨床開發(fā)的全過程。科學(xué)合理的PK、PD檢測指標(biāo)可建立反映藥物作用機(jī)制的E-R關(guān)系。應(yīng)根據(jù)抗體類藥物與靶點(diǎn)（如可溶性靶點(diǎn)、膜靶點(diǎn)等）的作用方式，選擇科學(xué)合理的PK檢測（如游離或總藥物水平）及PD檢測指標(biāo)。對含有多個(gè)結(jié)構(gòu)域的抗體類藥物，還需考慮對其各組成部分、藥理活性代謝物（如適用）等進(jìn)行安全性和有效性的E-R分析。E-R關(guān)系研究可參考《藥物暴露-效應(yīng)關(guān)系研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

抗體類藥物在患者中的清除率可能不是恒定的，而是隨時(shí)間變化（伴隨治療前后疾病病情的變化），這可能影響到對抗體類藥物 E-R 關(guān)系評估的可靠性，需謹(jǐn)慎分析和判斷。有些抗體類藥物由于作用機(jī)制復(fù)雜，其 E-R 關(guān)系可能并不顯著，在后續(xù) II/III 期臨床研究劑量選擇時(shí)應(yīng)綜合考量，建議對多個(gè)維度的指標(biāo)進(jìn)行綜合分析以獲得劑量推薦的依據(jù)，尤其是與臨床安全性和有效性相關(guān)度較高的指標(biāo)。為避免研究結(jié)果偏倚，建議在 E-R 分析時(shí)盡量采用兩個(gè)及以上的劑量水平進(jìn)行研究。鼓勵(lì)將模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)理念應(yīng)用于抗體類藥物研發(fā)的各個(gè)階段。合理、穩(wěn)健的模型模擬結(jié)果有助于提供起始劑量的選擇依據(jù)、提供臨床研發(fā)決策、指導(dǎo) DDI 研究和/或特殊人群研究以及后續(xù)臨床研究設(shè)計(jì)、優(yōu)化臨床試驗(yàn)給藥方案、對患者亞群體的用法用量調(diào)整提供依據(jù)等。

三、其他考慮

（一）給藥途徑

由于口服生物利用度低，大多數(shù)抗體類藥物通過靜脈注射、皮下注射或肌內(nèi)注射途徑進(jìn)行給藥，也有一些新型抗體類藥物（如納米抗體）由于其分子量小、滲透性好的理化性質(zhì)，可通過吸入式、鞘內(nèi)注射、眼內(nèi)注射等給藥方式治療特定類型的疾?。ㄈ绾粑到y(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼科等疾病），或通過降低蛋白酶水解的分子修飾實(shí)現(xiàn)口服遞送的給藥方式，來治療特定部位的疾?。ㄈ缪装Y性腸病）。抗體類藥物給藥途徑不同時(shí)，其在體內(nèi)進(jìn)入體循環(huán)的方式會有所不同，可能表現(xiàn)出不同的PK特征和免疫原性特征，在探索給藥方式時(shí)應(yīng)結(jié)合藥物特點(diǎn)和作用機(jī)制選擇合適的給藥途徑。有些抗體類藥物在臨床開發(fā)階段會有給藥途徑變更的可能性（例如靜脈注射變更/新增皮下注射的用法），建議對不同給藥途徑的PK特征進(jìn)行充分表征，若可同時(shí)獲得PD特征（若適用），則更有助于提供橋接證據(jù)。如果不同給藥方式的臨床安全性和有效性存在差異時(shí)，可能還需開展進(jìn)一步臨床研究。

對于局部（如眼局部、脊髓鞘內(nèi)）給藥的抗體類藥物，即使全身吸收作用的可能性較低，也建議進(jìn)行單劑量和多劑量給藥后人體安全耐受性、局部和全身PK和PD（如適用）探索，同時(shí)應(yīng)探索免疫原性。在倫理學(xué)允許、臨床實(shí)踐可行的前提下建議盡量收集給藥局部的生物樣品（可通過稀疏采樣），以獲得局部作用的PK和PD特征數(shù)據(jù)，為后續(xù)臨床研究提供支持依據(jù)。

（二）不同適應(yīng)癥

由于抗體類藥物針對的靶點(diǎn)可具有多重生物學(xué)活性和功能，針對同一靶點(diǎn)的抗體類藥物也可能產(chǎn)生不完全相同的體內(nèi)生物效應(yīng)，基于不同作用機(jī)制，往往可用以治療不同的適應(yīng)癥。

不同疾病狀態(tài)下患者體內(nèi)的靶點(diǎn)表達(dá)部位和/或密度可能不同，因此抗體類藥物在不同適應(yīng)癥患者的體內(nèi)分布情況可能不同（例如不同適應(yīng)癥患者體內(nèi)TMDD效應(yīng)及其對藥物PK/PD的影響可能不同），必要時(shí)應(yīng)評估藥物在不同目標(biāo)適應(yīng)癥人群中PK/PD特征差異。同一種抗體類藥物在不同目標(biāo)適應(yīng)癥群體中的給藥點(diǎn)予以針對性考慮。

1. 多特異性抗體由于分子形態(tài)存在多種結(jié)構(gòu)，尤其是非IgG 樣抗體，其體內(nèi) PK 特征可能會與經(jīng)典的具有 IgG 結(jié)構(gòu)的抗體特征有所不同（例如缺少 Fc 區(qū)域可能會導(dǎo)致半衰期縮短，使 PK 線性發(fā)生改變，組織滲透性增加），在 PK、免疫原性研究設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)綜合考量。

2. 對于前抗體藥物，建議關(guān)注抗體“前藥化”前后的體內(nèi) PK 特征變化，盡可能同時(shí)對完整前體和釋放活性位點(diǎn)后的抗體的 PK、PD（安全性和有效性信號相關(guān)）等特征及關(guān)系進(jìn)行充分探索分析。

3. 納米抗體一般具有分子量小和體積小的特點(diǎn)，其半衰期相對較短，不具備 Fc 受體介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)。納米抗體大多可被腎臟濾過，應(yīng)注意其潛在的腎毒性，并視情況對腎功能不全人群的 PK 影響進(jìn)行評估。納米抗體的不同來源及不同程度的人源化可能對免疫原性的影響不同，應(yīng)予以充分研究。

四、生物分析相關(guān)考慮

生物分析方法是進(jìn)行抗體類藥物臨床藥理研究的關(guān)鍵要素之一。應(yīng)針對檢測目標(biāo)選擇適宜的生物分析方法并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。

（一）PK生物分析

抗體類藥物進(jìn)入機(jī)體后有多種存在形式，例如可與體內(nèi)存在的靶點(diǎn)結(jié)合，存在游離形式或結(jié)合形式，或可能形成一種或多種活性代謝產(chǎn)物。應(yīng)根據(jù)藥物分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、作用機(jī)理、研究目的及對臨床安全性和有效性的影響等因素確定合適的藥物檢測對象及檢測模式?？筛鶕?jù)研究目的聯(lián)用多種分析手段，如在單一方法不能滿足要求的情況下，可開發(fā)多個(gè)方法對不同的分子形式進(jìn)行檢測。方法學(xué)驗(yàn)證和樣品檢測應(yīng)遵循《ICH-M10：生物分析方法驗(yàn)證及樣品分析》要求。

（二）免疫原性分析

除PK生物分析外，抗體類藥物的免疫原性分析（ADA和中和抗體（neutralizing antibodies, NAb））也是分析內(nèi)容的重要組成部分。具有多個(gè)活性結(jié)構(gòu)域的抗體類藥物，其不同結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生的免疫原性可能存在相互影響，建議結(jié)合免疫原性風(fēng)險(xiǎn)及臨床評價(jià)需求考慮針對其不同結(jié)構(gòu)域開發(fā)特異性免疫原性分析方法。抗體前藥進(jìn)入體內(nèi)后，部分藥物可能被代謝而產(chǎn)生新的表位，應(yīng)針對藥物原形及活性代謝產(chǎn)物考察免疫原性。免疫原性分析應(yīng)遵循《藥物免疫原性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求。抗體類藥物免疫原性分析還建議注意以下問題：

1. 陽性對照選擇：應(yīng)考慮陽性對照抗體的代表性，建議首先根據(jù)抗體的結(jié)構(gòu)類型（如嵌合、人源化或全人源）評估其在體內(nèi)可能產(chǎn)生的抗體所針對的結(jié)構(gòu)域或抗原表位，然后選擇合適的免疫原針對性地制備陽性對照抗體，陽性對照抗體可以是多克隆抗體或單克隆抗體，或者是針對特異性的亞結(jié)構(gòu)域的多種單克隆抗體的混合物。對于具有雙/多抗藥物在選擇陽性對照時(shí)，需要兼顧針對各個(gè)結(jié)構(gòu)域的反應(yīng)性。由于真實(shí)樣品與相應(yīng)陽性對照抗體的ADA/NAb可能存在差異，陽性對照抗體的ADA響應(yīng)和NAb中和活性有時(shí)不一定能代表真實(shí)的樣品的ADA響應(yīng)和NAb中和活性。

2. 藥物耐受水平：體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)中往往含有較高濃度水平的游離藥物和藥物-ADA的免疫復(fù)合物。在方法學(xué)開發(fā)前需要根據(jù)抗體藥物的臨床給藥方案來推測待測樣品中的實(shí)際藥物濃度以評估藥物耐受水平要求，保證分析結(jié)果的可信性。一般情況下要滿足在臨床應(yīng)用劑量下穩(wěn)態(tài)谷濃度下的藥物耐受要求。 

3. 靶點(diǎn)干擾：ADA檢測中需要關(guān)注藥物靶點(diǎn)對分析方法和結(jié)果的影響，靶點(diǎn)干擾甚至?xí)?dǎo)致假陽性或假陰性的結(jié)果。靶點(diǎn)干擾的影響程度與靶點(diǎn)性質(zhì)、存在形式、濃度水平、與藥物親和力等因素相關(guān)。在方法開發(fā)過程中應(yīng)根據(jù)靶點(diǎn)生物學(xué)性質(zhì)、存在形式、濃度水平及給藥后的生理代償?shù)纫蛩靥崆霸u估相關(guān)靶點(diǎn)對檢測的可能干擾，并基于科學(xué)性及風(fēng)險(xiǎn)考慮選擇適合的去除靶點(diǎn)干擾影響的方法。

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來源:CDE

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