5302 滴眼劑用塑料瓶及組件

1 范圍

本通則規(guī)定了滴眼劑用塑料瓶及組件在生產(chǎn)和使用時應(yīng)當(dāng)符合的要求。

本通則適用于瓶身以低密度聚乙烯或聚丙烯為主要原料，采用塑料成型工藝生產(chǎn)的用于盛裝滴眼劑的塑料瓶及組件。

2 規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本通則必不可少的條款，其最新版本（包括增補(bǔ)本、勘誤表等形式）適用于本通則。

通則5300 藥品包裝用塑料容器及組件通則（已公示）

通則0841 熾灼殘?jiān)鼨z查法（《中國藥典》已收載）

通則0904 可見異物檢查法（《中國藥典》已收載）

通則4002 包裝材料紅外光譜測定法（《中國藥典》已收載）

通則4010 水蒸氣透過量測定法（《中國藥典》已收載）

通則4012 藥包材密度測定法（《中國藥典》已收載）

通則4028塑料透光率測定法（已上網(wǎng)征求意見）

通則4204 藥包材溶出物測定法（已公示）

通則4205 塑料脫色檢查法（已上網(wǎng)征求意見）

通則4206 藥包材不溶性微粒測定法（已公示）

通則4209 藥包材環(huán)氧乙烷測定法（已公示）

指導(dǎo)原則9652 藥包材檢驗(yàn)規(guī)則指導(dǎo)原則（已上網(wǎng)征求意見）

指導(dǎo)原則9653 藥包材微生物檢測指導(dǎo)原則（已上網(wǎng)征求意見）

3分類

本通則中滴眼劑用塑料瓶按照不同的分類方式，可作以下分類：

按照瓶身材質(zhì)的不同，可分為滴眼劑用低密度聚乙烯瓶和滴眼劑用聚丙烯瓶。

按照所包裝的滴眼劑為一次性使用還是兩次及以上使用，可分為單劑量滴眼劑用塑料瓶和多劑量滴眼劑用塑料瓶。

按照生產(chǎn)工藝不同，可分為采用吹灌封（BFS）一體化工藝生產(chǎn)的滴眼劑用塑料瓶，簡稱為滴眼劑用塑料BFS瓶；采用傳統(tǒng)注吹、注拉吹、擠吹等工藝生產(chǎn)的滴眼劑用塑料瓶，簡稱為滴眼劑用塑料瓶。其中，滴眼劑用塑料BFS瓶又可分為單劑量滴眼劑用塑料BFS瓶和多劑量滴眼劑用塑料BFS瓶。多劑量滴眼劑用塑料BFS瓶通常需要配套瓶蓋以便于臨床使用。滴眼劑用塑料瓶通常為多劑量滴眼劑用塑料瓶，其一般由瓶身、瓶嘴（如有）、瓶蓋組成。

4 要求

滴眼劑用塑料瓶及組件的生產(chǎn)要求、使用要求、鑒別及溶出物試驗(yàn)應(yīng)符合藥品包裝用塑料容器及組件通則（通則5300）的規(guī)定。制劑企業(yè)在開展相容性研究和阻隔性能評價時應(yīng)關(guān)注制劑配方中功能性輔料的變化，如抑菌劑等。

外觀、透光率、熾灼殘?jiān)筛鶕?jù)生產(chǎn)方和使用方對產(chǎn)品質(zhì)量的要求以及風(fēng)險評估結(jié)果進(jìn)行控制，符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議的要求。

應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)方和使用方對產(chǎn)品質(zhì)量的要求以及風(fēng)險評估的結(jié)果進(jìn)行微生物控制，結(jié)合藥包材微生物檢測指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9653）制定產(chǎn)品的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議。

帶附加功能的瓶蓋，如阻菌蓋、防篡改蓋等，需對瓶蓋的附加功能進(jìn)行考察，并應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議的要求。

滴眼劑用塑料瓶及組件的生產(chǎn)方和使用方，應(yīng)以保證藥品質(zhì)量可控、滿足臨床需求和使用安全為目的，根據(jù)生產(chǎn)、使用的實(shí)際情況，結(jié)合本通則及藥品包裝用塑料容器及組件通則（通則5300）、藥包材檢驗(yàn)規(guī)則指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9652）的相關(guān)要求，制定產(chǎn)品的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議。

4.1瓶身/瓶嘴/瓶蓋

4.1.1脫色試驗(yàn)

適用于著色的容器和組件。取樣品，照塑料脫色檢查法（通則4205）檢查，各供試液顏色不得深于空白液。

4.1.2正己烷不揮發(fā)物

適用于瓶身正己烷不揮發(fā)物的測定。取瓶身5.0g，剪成尺寸適宜的小片，如3cm×0.3cm，置圓底燒瓶中，精密加入正己烷50ml，加熱回流4小時，冰浴冷卻后過濾，取濾液轉(zhuǎn)移至已恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干后，置105℃干燥2小時，稱重，并用空白液校正，結(jié)果應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議的要求。

4.2組合性能

4.2.1配合性

適用于帶有螺旋蓋的產(chǎn)品，用于評價瓶身和瓶蓋的配合性。取瓶身及配套瓶蓋、瓶嘴（如有），按企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議中規(guī)定的要求組合旋緊，不得滑牙。

4.2.2瓶身與組件的密封性

用于滴眼劑用塑料瓶的密封性檢查。對于多劑量滴眼劑用塑料BFS瓶，開啟前應(yīng)按4.2.2.2進(jìn)行密封性檢查，按企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議中規(guī)定的開啟方式開啟后應(yīng)按4.2.2.1進(jìn)行密封性檢查。

4.2.2.1適用于帶有瓶蓋的滴眼劑用塑料瓶

取瓶身及配套瓶蓋、瓶嘴（如有），按企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議中規(guī)定的要求組合密封，置于帶有抽氣裝置的容器內(nèi)，加擋板，用水浸沒（可在瓶內(nèi)預(yù)先加入玻璃珠或采用其他適宜方法），抽真空到真空度為20kPa，維持2分鐘，瓶內(nèi)不得有進(jìn)水或冒泡現(xiàn)象。

4.2.2.2適用于滴眼劑用塑料BFS瓶

取樣品，置于帶有抽氣裝置的容器內(nèi)，加擋板，用水浸沒，抽真空到真空度為20kPa，維持2分鐘，瓶內(nèi)不得有進(jìn)水或冒泡現(xiàn)象。

4.2.3水蒸氣透過量

取瓶身及配套瓶蓋、瓶嘴（如有），按企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議中規(guī)定的要求組合，照水蒸氣透過量測定法（通則4010第一法重量法中2減重法）測定，在溫度40℃±2℃，相對濕度25%±5%的條件下，結(jié)果應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議的要求。

對于滴眼劑用塑料BFS瓶，取預(yù)灌裝標(biāo)示裝量水的樣品進(jìn)行試驗(yàn)，照水蒸氣透過量測定法（通則4010第一法重量法中2減重法）測定，在溫度40℃±2℃，相對濕度25%±5%的條件下，結(jié)果應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議的要求。

4.2.4可見異物

適用于不洗即用的產(chǎn)品。取瓶身，加入0.9%氯化鈉溶液或注射用水至標(biāo)示裝量，再取配套瓶蓋、瓶嘴（如有），按企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議中規(guī)定的要求組合密封，振搖1分鐘，照可見異物檢查法（通則0904）檢查，應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議的要求。

對于滴眼劑用塑料BFS瓶，取預(yù)灌裝0.9%氯化鈉溶液或注射用水至標(biāo)示裝量的樣品，振搖1分鐘，照可見異物檢查法（通則0904）檢查，應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議的要求。

4.2.5滴出量

適用于多劑量滴眼劑用塑料瓶。對于多劑量滴眼劑用塑料BFS瓶，試驗(yàn)前應(yīng)按企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議中規(guī)定的開啟方式開啟。取瓶身，加入0.9%氯化鈉溶液至標(biāo)示裝量，如有瓶嘴應(yīng)按企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議中規(guī)定的要求組合，擦干瓶口，先棄去數(shù)滴，以避免氣泡的影響。然后均勻收集50滴（10滴/分鐘），精密稱定所收集的液體質(zhì)量（m），按下式計(jì)算平均滴出量（V），應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議的要求。

式中  V為平均滴出量，ml；

m為滴出溶液的質(zhì)量，g；

ρ為0.9%氯化鈉溶液的密度，以1.0g/ml計(jì)。

注：對于小容量的滴眼劑用塑料瓶樣品可適當(dāng)減少滴數(shù)，公式中50換為相應(yīng)的滴數(shù)。

4.2.6不溶性微粒

取試樣，照藥包材不溶性微粒測定法（通則4206）測定，結(jié)果應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議的要求。

4.2.7環(huán)氧乙烷殘留量

適用于環(huán)氧乙烷滅菌的容器和組件。如采用環(huán)氧乙烷滅菌，取樣品照藥包材環(huán)氧乙烷測定法（通則4209）測定，不得過0.6μg/ml。

5 包裝與貯藏

對于無菌供應(yīng)的產(chǎn)品，其包裝應(yīng)滿足滅菌、提供物理保護(hù)、保持使用前的無菌狀態(tài)以及無菌取用的要求。瓶身、瓶嘴、瓶蓋宜分別包裝，保存于干燥、清潔處。

起草單位：山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗(yàn)研究院          聯(lián)系電話：0531-82682912

參與單位：山西省檢驗(yàn)檢測中心、江西省藥品檢驗(yàn)檢測研究院、沈陽興齊眼藥股份有限公司、山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司、參天制藥（中國）有限公司、格雷斯海姆塑料包裝（常州）有限公司、深圳博納精密給藥系統(tǒng)股份有限公司、江西珍視明藥業(yè)有限公司、江西科倫藥業(yè)有限公司

滴眼劑用塑料瓶及組件通則起草說明

一、制修訂的總體思路

遵循國家藥典委對藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系的架構(gòu)思路，在通則5300藥品包裝用塑料容器及組件的基礎(chǔ)之上制定滴眼劑用塑料瓶及組件通則，主要用于滴眼劑用塑料瓶及組件的質(zhì)量控制。

二、需重點(diǎn)說明的內(nèi)容

1. 本通則適用于瓶身以低密度聚乙烯或聚丙烯為主要原料，采用塑料成型工藝生產(chǎn)的用于盛裝滴眼劑的塑料瓶及組件。對于PET、HDPE等其他材質(zhì)的滴眼劑瓶尚且缺乏檢驗(yàn)及研究數(shù)據(jù)積累，因此標(biāo)準(zhǔn)適用范圍暫僅包含瓶身為LDPE和PP材質(zhì)的滴眼劑用塑料瓶。

2. 滴眼劑用塑料瓶及組件的生產(chǎn)要求、使用要求、鑒別及溶出物試驗(yàn)應(yīng)符合藥品包裝用塑料容器及組件通則（通則5300）的規(guī)定。外觀、透光率、熾灼殘?jiān)?、微生物可根?jù)生產(chǎn)方和使用方對產(chǎn)品質(zhì)量的要求以及風(fēng)險評估結(jié)果進(jìn)行控制，符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議的要求。帶附加功能的瓶蓋，需對瓶蓋的附加功能進(jìn)行考察，并應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議的要求。

3. 本通則未對檢驗(yàn)規(guī)則進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)定，供需雙方應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)和使用的風(fēng)險管理要求，結(jié)合藥包材檢驗(yàn)規(guī)則指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9652）制定產(chǎn)品檢驗(yàn)規(guī)則。

4. 正己烷不揮發(fā)物僅適用于瓶身，原YBB標(biāo)準(zhǔn)中要求加熱回流后，須“放冷，過濾”，但正常室溫放冷后溶液渾濁，難以過濾。經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證與討論，修改為“冰浴冷卻后過濾”。

5. 不同材質(zhì)、不同生產(chǎn)工藝的滴眼劑用塑料瓶的瓶身與瓶蓋在旋緊時所需的扭矩不同，因此在配合性部分未給出瓶蓋旋緊時的具體要求，生產(chǎn)方和使用方可根據(jù)產(chǎn)品情況在企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議中進(jìn)行規(guī)定。

6. 由于滴眼劑的滴出量不僅受滴眼劑用塑料瓶的影響，同時還受滴眼劑本身特性，如密度、粘度等多種因素的影響。因此，本標(biāo)準(zhǔn)僅給出了滴出量測定的試驗(yàn)方法，未規(guī)定其指標(biāo)要求。生產(chǎn)方和使用方可根據(jù)質(zhì)量控制需求，在企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議中規(guī)定滴出量應(yīng)符合的要求。

7. 依據(jù)GB/T 16886.7-2015中關(guān)于眼用器械人工晶狀體的環(huán)氧乙烷殘留量要求，即每個人工晶狀體EO殘留量每天不應(yīng)超過0.5μg，結(jié)合滴眼劑的每日臨床最大接觸量0.8ml（按每天滴8次，每次2滴，每滴體積為0.05ml計(jì)），推導(dǎo)出環(huán)氧乙烷殘留量限值為0.6μg/ml。

三、尚存在的問題

《中國藥典》眼用制劑通則（通則0105）中規(guī)定，包裝容器應(yīng)無菌、不易破裂，其透明度應(yīng)不影響可見異物檢查?！度毡舅幍洹分?/span>G7-2-162部分亦有相關(guān)要求，即當(dāng)需要通過目視檢查藥品的外來不溶物和/或渾濁度時，容器應(yīng)具有所需的透明度。而《美國藥典》和《歐洲藥典》對滴眼劑用塑料瓶的透明度未有類似要求，且《美國藥典》中明確眼用制劑可采用不透明容器包裝。據(jù)悉，眼用制劑通則（通則0105）及相關(guān)通則也正在修訂中。本通則將根據(jù)眼用制劑等通則的修訂情況，對透明度進(jìn)行相應(yīng)的規(guī)定。

來源：國家藥典委員會