新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)（Q1A R2）

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根據(jù) ICH 進(jìn)程，本指導(dǎo)原則由相關(guān) ICH 專家工作組提出， 并已提交給管理當(dāng)局征詢意見(jiàn)。在進(jìn)程的第四階段，最終的草案被推薦給歐盟、日本和美國(guó)管理當(dāng)局采納。

本注釋的目的旨在闡述該指導(dǎo)原則 Q1A（ R） 因采納 ICH Q1F“在氣候帶Ⅲ和Ⅳ地區(qū)注冊(cè)申請(qǐng)的穩(wěn)定性研究要求”這一指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容而產(chǎn)生的變化，變化的內(nèi)容包括：

1、在下列章節(jié)中，中間放置條件由 30℃±2 ℃/60%RH±5%RH

變更為 30℃±2 ℃/65%RH±5%RH ：

2.1.7.1 原料藥-放置條件-一般情況

2.2.7.1 制劑-放置條件-一般情況

2.2.7.3 貯藏在半滲透包裝容器中的制劑

3 術(shù)語(yǔ)-“中間條件試驗(yàn)”

2、在下列章節(jié)中，30℃±2 ℃/65%RH±5%RH 可作為長(zhǎng)期試驗(yàn)放置條件 25℃±2 ℃/60%RH±5%RH 的合適替代條件：

2.1.7.1 原料藥-放置條件-一般情況

2.2.7.1 制劑-放置條件-一般情況

3、在下列章節(jié)中，增加 30℃±2 ℃/35%RH±5%RH 作為長(zhǎng)期試驗(yàn)放置條件 25℃±2 ℃/40%RH±5%RH 的合適替代條件，相應(yīng)的計(jì)算失水率比值的例子已包括在內(nèi)：

2.2.7.3 采用半滲透包裝容器包裝的制劑

中間放置條件可從 30℃±2 ℃/60%RH±5%RH 切換為 30℃±2 ℃

/65%RH±5%RH ，但必須清楚記錄切換前后的放置條件和切換日期，并在注冊(cè)申請(qǐng)中進(jìn)行說(shuō)明。

至本修訂版指導(dǎo)原則公布三年后，建議在 ICH 三方區(qū)域的注冊(cè)申請(qǐng)中包含有在中間放置條件 30℃±2 ℃/65%RH±5%RH 進(jìn)行的完整試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1993 年 10 月 27 日首次推薦進(jìn)入 ICH 進(jìn)程第四階段。

1999 年 10 月 7 日于 ICH 進(jìn)程第二階段被修訂，并于 2000 年 11 月 8 日進(jìn)入 ICH 進(jìn)程第四階段被推薦使用。

2003 年 2 月 6 日在 ICH 指導(dǎo)委員會(huì)會(huì)議上，本指導(dǎo)原則被進(jìn)行第二次修訂，并進(jìn)入第四階段，推薦給 ICH 三方管理當(dāng)局采納。

3. 前言 1

? 指導(dǎo)原則的目的 1

? 指導(dǎo)原則的范圍 1

? 一般原則 2

4. 指導(dǎo)原則 2

? 原料藥 2

? 總則 2

? 強(qiáng)力試驗(yàn) 2

? 批次的選擇 3

? 容器密封系統(tǒng) 3

? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 4

? 試驗(yàn)頻率 4

? 放置條件 5

? 穩(wěn)定性研究承諾 7

? 評(píng)價(jià) 8

? 說(shuō)明/標(biāo)簽 9

2.2 制劑 10

2.2.1 總則 10

? 光穩(wěn)定性試驗(yàn) 10

? 批次的選擇 10

? 容器密封系統(tǒng) 11

? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 11

? 試驗(yàn)頻率 12

? 放置條件 12

? 穩(wěn)定性研究承諾 18

2.2.9 評(píng)價(jià) 19

2.2.10 說(shuō)明/標(biāo)簽 20

3．術(shù)語(yǔ) 22

4．參考文獻(xiàn) 29

1 前言

 指導(dǎo)原則的目的

本指導(dǎo)原則是 ICH Q1A 指導(dǎo)原則的修訂版，它規(guī)定了在歐盟、日本和美國(guó)三個(gè)地區(qū)注冊(cè)申請(qǐng)新原料藥或制劑所需的一整套穩(wěn)定性資料的要求，它并不適用于在世界其他國(guó)家和地區(qū)注冊(cè)或出口至世界其他國(guó)家的新原料藥和制劑。

本指導(dǎo)原則旨在列舉新原料藥及制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的主要研究?jī)?nèi)容，它對(duì)需基于特定科學(xué)考慮和具有特殊性的藥物而引起的實(shí)際情況的多變性保留了充分的靈活性。當(dāng)有足夠的科學(xué)依據(jù)時(shí)，也可使用其他方法。

 指導(dǎo)原則的范圍

本指導(dǎo)原則主要闡述新分子實(shí)體及其制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)要提交的穩(wěn)定性資料，目前尚不包括簡(jiǎn)略申請(qǐng)、變更申請(qǐng)及臨床試驗(yàn)申請(qǐng)等。

本指南未涵蓋密閉容器中特定劑型的取樣和測(cè)試的具體細(xì)節(jié)。新劑型和生物技術(shù)/生物制品的具體指導(dǎo)原則，分別見(jiàn) ICH

Q1C 和 Q5C。

 一般原則

穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素如溫度、濕度和光等條件的影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間的變化情況，并由此確定原料藥的復(fù)檢期、制劑的貨架期和建議的貯藏條件。

本指導(dǎo)原則是根據(jù)歐盟、日本和美國(guó)的氣候條件來(lái)選擇試驗(yàn)條件的。世界上任何地區(qū)的平均動(dòng)力學(xué)溫度可從氣候資料獲得，可分成Ⅰ~Ⅳ四個(gè)氣候帶。本指導(dǎo)原則僅對(duì)氣候帶Ⅰ和Ⅱ進(jìn)行闡述。已達(dá)成以下共識(shí)：即對(duì)于歐盟、日本和美國(guó)任何一方提供的穩(wěn)定性資料，只要其符合本指導(dǎo)原則的要求，且其標(biāo)簽符合國(guó)家/地區(qū)的規(guī)定，則該資料可被其他兩方接受。

指導(dǎo)原則

 原料藥

總則

原料藥穩(wěn)定性研究是系統(tǒng)性的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)內(nèi)容的一個(gè)組成部分。

強(qiáng)力試驗(yàn)

原料藥的強(qiáng)力試驗(yàn)有助于確定可能的降解產(chǎn)物，而這些降解產(chǎn)物又可幫助了解降解途徑和分子內(nèi)在的穩(wěn)定性，并論證使用的分析方法是否能反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。強(qiáng)力試驗(yàn)的類型將取決于各種原料藥的性質(zhì)及其所包含的制劑類型。

強(qiáng)力試驗(yàn)通常僅需對(duì)一批原料藥進(jìn)行試驗(yàn)，它包括溫度（高于加速試驗(yàn)溫度 10℃，如 50℃、60℃等）、濕度（如 RH 75%或更大）、氧化、光照對(duì)原料藥的影響；該試驗(yàn)也應(yīng)評(píng)估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時(shí)，在較寬 pH 值范圍內(nèi)對(duì)水解的敏感程度。光穩(wěn)定性試驗(yàn)是強(qiáng)力試驗(yàn)的一部分，關(guān)于它的標(biāo)準(zhǔn)條件在 ICH Q1B 中講述。

在強(qiáng)力條件下檢查降解產(chǎn)物，有助于了解降解途經(jīng)和開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證所使用的分析方法的有效性。但是，如果已經(jīng)證明強(qiáng)力試驗(yàn)條件下的某些降解產(chǎn)物不會(huì)在加速或長(zhǎng)期放置條件下形成，則可不必對(duì)該降解產(chǎn)物進(jìn)行專門(mén)檢查。

這些研究的結(jié)果將成為向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供的資料的組成部分。

批次的選擇

至少應(yīng)提供三個(gè)注冊(cè)批原料藥的正式穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。這三批的批量至少應(yīng)達(dá)到中試規(guī)模，其合成路線應(yīng)與最終生產(chǎn)工藝相同， 并應(yīng)模擬最終生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)。用于正式穩(wěn)定性研究的各批次的樣品質(zhì)量應(yīng)能代表規(guī)?；a(chǎn)時(shí)的產(chǎn)品的質(zhì)量。

容器密封系統(tǒng)

進(jìn)行穩(wěn)定性研究的原料藥應(yīng)放置在與所建議的貯藏和銷售相同的或模擬的容器密封系統(tǒng)中。

 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一系列的試驗(yàn)、參考分析方法和建議認(rèn)可的限度要求，在 ICH 的 Q6A 和 Q6B 中闡述。此外，對(duì)原料藥降解產(chǎn)物的控制要求在 Q3A 中闡述。

穩(wěn)定性研究應(yīng)檢驗(yàn)?zāi)切┰谫A藏期間易發(fā)生變化、可能影響其質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)目。檢驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)包括物理、化學(xué)、生物和微生物特性。應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證能指示穩(wěn)定性的分析方法。穩(wěn)定性研究是否需重復(fù)及重復(fù)程度取決于驗(yàn)證研究的結(jié)果。

 試驗(yàn)頻率

對(duì)于長(zhǎng)期試驗(yàn)，試驗(yàn)的頻率應(yīng)足以確定原料藥的穩(wěn)定性狀況。對(duì)建議復(fù)檢期至少為 12 個(gè)月的原料藥，在長(zhǎng)期放置條件下的試驗(yàn)頻率一般為：第一年每 3 個(gè)月一次，第二年每 6 個(gè)月一次，以后每年一次，直到建議的復(fù)檢期。

在加速試驗(yàn)放置條件下為期六個(gè)月的研究中，至少進(jìn)行包括初次和末次的 3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如 0、3、6 月）的試驗(yàn)。根據(jù)研究開(kāi)發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，預(yù)計(jì)加速試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)接近顯著變化限度，則應(yīng)在最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)增加樣本數(shù)或在研究設(shè)計(jì)中增加第 4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

當(dāng)加速試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間放置條件試驗(yàn)。建議進(jìn)行為期 12 個(gè)月的研究，其中至少包括初次和末次的四個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如 0、6、9、12 個(gè)月）的試驗(yàn)。

? 放置條件

通常，原料藥應(yīng)在一定的放置條件下（在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)）進(jìn)行考察，以考察其熱穩(wěn)定性，必要時(shí)也考察其對(duì)濕度的敏感性。選擇的放置條件和研究時(shí)間的長(zhǎng)短要充分考慮到藥物的貯藏、運(yùn)輸及其使用的整個(gè)過(guò)程。注冊(cè)申報(bào)時(shí)，長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)至少包括三個(gè)批次至少 12 個(gè)月的試驗(yàn)，并應(yīng)繼續(xù)考察足夠的時(shí)間以涵蓋建議的復(fù)檢期。當(dāng)管理當(dāng)局要求時(shí)，在注冊(cè)申請(qǐng)?jiān)u價(jià)期間積累的其他資料也應(yīng)呈報(bào)。從加速試驗(yàn)和必要時(shí)進(jìn)行的中間試驗(yàn)放置條件下得到的數(shù)據(jù)可用于評(píng)價(jià)短期偏離標(biāo)簽上所建議的貯藏條件的影響（如在運(yùn)輸途中可能發(fā)生的情況）。原料藥長(zhǎng)期試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及必要時(shí)的中間試驗(yàn)放置條件在下節(jié)中詳細(xì)列出，除另有規(guī)定外，原料藥應(yīng)采用下述“一般情況”的放置條件，如果合理，也可使用其他替代的放置條件。

? 一般情況

★ 長(zhǎng)期試驗(yàn)在 25℃ ±2 ℃/60%RH±5%RH 還是在 30℃±2 ℃

/65%RH±5%RH 條件下進(jìn)行，由申請(qǐng)者決定。

★★ 如果把 30℃±2 ℃/65%RH±5%RH 作為長(zhǎng)期試驗(yàn)條件，則無(wú)中間試驗(yàn)條件。

如果在 25℃±2 ℃/60%RH±5%RH 條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，而在加速放置條件下的 6 個(gè)月期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生“顯著變化”，則應(yīng)增加中間放置條件試驗(yàn)，并對(duì)顯著變化的限度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。除非另有規(guī)定，中間試驗(yàn)應(yīng)包括所有試驗(yàn)項(xiàng)目。初次申報(bào)應(yīng)包括在中間試驗(yàn)條件下進(jìn)行的 12 個(gè)月研究中的至少 6 個(gè)月的數(shù)據(jù)。

原料藥“顯著變化”即指不符合規(guī)定。

? 擬冷藏的原料藥

除以下情況外，應(yīng)根據(jù)本指導(dǎo)原則評(píng)價(jià)冷藏條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

在加速試驗(yàn)條件下，如果在 3 個(gè)月到 6 個(gè)月之間出現(xiàn)了顯著變化，則應(yīng)根據(jù)在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)來(lái)確定建議的復(fù)檢期。

在加速試驗(yàn)條件下，如果在前 3 個(gè)月內(nèi)產(chǎn)生顯著變化，則應(yīng)討論短期偏離標(biāo)簽上貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)中）對(duì)藥物的影響。必要時(shí)，可對(duì)一批原料藥進(jìn)行少于 3 個(gè)月但取樣更頻繁的試驗(yàn)

來(lái)論證。如果前 3 個(gè)月已產(chǎn)生顯著變化，就不必再繼續(xù)進(jìn)行 6 個(gè)月的試驗(yàn)了。

? 擬冷凍貯藏的原料藥

對(duì)于擬冷凍貯藏的原料藥，應(yīng)根據(jù)在長(zhǎng)期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)來(lái)確定復(fù)檢期。雖然沒(méi)有加速試驗(yàn)放置條件，但應(yīng)取一批樣品，在略高的溫度（如：5℃±3 ℃或 25℃±2 ℃）下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽上的所建議的貯藏條件（如在運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對(duì)藥物的影響。

? 擬在-20℃以下貯藏的原料藥

擬在-20℃以下貯藏的原料藥應(yīng)酌情處理。

 穩(wěn)定性研究承諾

當(dāng)注冊(cè)批次的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在批準(zhǔn)時(shí)還無(wú)法涵蓋所建議的復(fù)檢期時(shí)，應(yīng)承諾在批準(zhǔn)后繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，以建立確切的復(fù)檢期。

當(dāng)申報(bào)的三批生產(chǎn)批次的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了所建議的復(fù)檢期，則認(rèn)為不需進(jìn)行批準(zhǔn)后的承諾。否則，有下列情況之一的也應(yīng)承諾：

1. 如果遞交資料包含了至少三批生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)但未至復(fù)驗(yàn)日期，應(yīng)承諾繼續(xù)這些研究直到建議的復(fù)驗(yàn)日期。

2. 如果遞交資料包含的生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)少于三批， 應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行這些長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究直到建議的復(fù)驗(yàn)日期，并補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模的批次至少到三批，進(jìn)行直到所建議的復(fù)檢期的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究。

3. 如果遞交的資料不包含生產(chǎn)批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則應(yīng)承諾對(duì)生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前三批樣品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究，直到所建議的復(fù)驗(yàn)日期。

除非另有充分的科學(xué)依據(jù)，用于研究承諾批次的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究方案應(yīng)與研究注冊(cè)批次的方案相同。

 評(píng)價(jià)

穩(wěn)定性研究的目的是通過(guò)對(duì)至少三批原料藥的試驗(yàn)和對(duì)穩(wěn)定性資料（包括物理、化學(xué)、生物和微生物等試驗(yàn)結(jié)果）的評(píng)價(jià)，建立適合將來(lái)所有在相似條件下生產(chǎn)出來(lái)的原料藥的復(fù)檢期。批次間變異的程度將會(huì)影響將來(lái)生產(chǎn)的產(chǎn)品在復(fù)驗(yàn)日期內(nèi)質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)的可靠程度。

有時(shí)數(shù)據(jù)表明降解和變異非常小，則從數(shù)據(jù)上就可以明顯看出所申請(qǐng)的復(fù)檢期是合理的，這時(shí)通常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)分析，只要提供省略的理由即可。

分析那些可能會(huì)隨時(shí)間變化的定量參數(shù)的一個(gè)方法是：將平均曲線的 95%單側(cè)置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的相交點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)作為復(fù)檢期。如果分析表明批間變異較小，最好將數(shù)據(jù)合并進(jìn)行整體評(píng)

估。具體做法是：先對(duì)每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)（如 P 值＞0.25 表示無(wú)顯著性差異）。如果不能合并，總的復(fù)檢期可以根據(jù)其中復(fù)檢期最短的批次時(shí)間來(lái)定。

降解關(guān)系的性質(zhì)將決定是否可將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析。通常這種關(guān)系可表示為算術(shù)或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（適當(dāng)時(shí)）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行檢驗(yàn)。

如果合理，在報(bào)批階段，可依據(jù)長(zhǎng)期貯藏條件下獲得的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，有限外推得到超出觀察時(shí)間范圍外的復(fù)檢期。其合理性應(yīng)基于已知的降解機(jī)制、加速試驗(yàn)的結(jié)果、數(shù)學(xué)模型的良好的擬合度、批次規(guī)模及所獲得的支持性的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等。然而，外推法的應(yīng)用建立在確信“在觀察范圍外也存在著相同的降解關(guān)系”的基礎(chǔ)上的。

任何評(píng)價(jià)不僅應(yīng)考慮含量，還應(yīng)考慮降解產(chǎn)物的量和其他有關(guān)的屬性。

說(shuō)明/標(biāo)簽

應(yīng)按照相應(yīng)的國(guó)家/地區(qū)的要求，在標(biāo)簽上說(shuō)明貯藏條件。該說(shuō)明應(yīng)建立在原料藥穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上。必要時(shí)，應(yīng)有特殊說(shuō)明， 尤其是對(duì)不能冷凍的原料藥。應(yīng)避免使用如“環(huán)境條件”或“室溫”這一類術(shù)語(yǔ)。

從穩(wěn)定性資料中可得出復(fù)驗(yàn)日期，如必要，應(yīng)在容器的標(biāo)簽上注明復(fù)驗(yàn)日期。

制劑

總則

制劑正式穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)對(duì)原料藥性質(zhì)和特點(diǎn)的了解、原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)和從臨床處方研究中獲得的結(jié)果而定。應(yīng)說(shuō)明在貯藏時(shí)可能產(chǎn)生的變化和在正式穩(wěn)定性試驗(yàn)中試驗(yàn)項(xiàng)目的選擇原則。

 光穩(wěn)定性試驗(yàn)

如必要，至少應(yīng)用一批注冊(cè)批樣品進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)，其標(biāo)準(zhǔn)條件在 ICH Q1B 項(xiàng)下有專述。

 批次的選擇

應(yīng)提供至少三個(gè)批次樣品的穩(wěn)定性資料，注冊(cè)批次的處方和容器密封系統(tǒng)應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同，其生產(chǎn)工藝應(yīng)模擬上市產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，其質(zhì)量應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同，符合相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如證明合理，其中兩批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另一批可在較小規(guī)模下生產(chǎn)?？赡艿脑?，生產(chǎn)不同批次的制劑應(yīng)采用不同批號(hào)的原料。

制劑的每一種規(guī)格和包裝規(guī)格都應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，除非應(yīng)用了括號(hào)法和矩陣化設(shè)計(jì)。

容器密封系統(tǒng)

應(yīng)對(duì)采用擬上市容器密封系統(tǒng)（必要時(shí)，包括次級(jí)包裝和容器上的標(biāo)簽）包裝的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。除去內(nèi)包裝的制劑或裝在其他包裝材料中的制劑所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究，可以作為制劑強(qiáng)力試驗(yàn)的一部分或其它支持性資料。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)即一系列的試驗(yàn)、參考分析方法和建議認(rèn)可的限度要求，包括兩種：放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)，在 ICH 的 Q6A 和 Q6B 中闡述。此外，制劑中降解產(chǎn)物的控制要求在 Q3B 中闡述。

穩(wěn)定性研究應(yīng)檢驗(yàn)?zāi)切┰谫A藏期間易變化的、可能影響質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)目。檢驗(yàn)應(yīng)包括適當(dāng)?shù)奈锢怼⒒瘜W(xué)、生物、微生物學(xué)特性、保護(hù)劑含量（如：抗氧劑、抑菌劑）和功能性測(cè)試

（如定量給藥系統(tǒng)）。應(yīng)采用充分驗(yàn)證的、能指示穩(wěn)定性的分析方法。穩(wěn)定性研究是否需重復(fù)及重復(fù)程度將取決于驗(yàn)證研究的結(jié)果。

根據(jù)所有穩(wěn)定性資料來(lái)制定貨架期標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)穩(wěn)定性結(jié)果和貯藏期觀察到的變化，允許貨賀期標(biāo)準(zhǔn)和放行標(biāo)準(zhǔn)存在差異。放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)中抑菌劑含量限度的任何不同，都應(yīng)該在藥物研發(fā)階段中，對(duì)擬上市的最終處方（除保護(hù)劑含量外）中化合物含量與保護(hù)劑有效性之間的相互關(guān)系進(jìn)行驗(yàn)證，以支持這兩種標(biāo)準(zhǔn)中限度的制定。不管放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)中保護(hù)劑含量限度是否不同，

都需取一批進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的申報(bào)制劑，在建議的貨架期測(cè)定和證實(shí)抑菌劑的有效性（除測(cè)定抑菌劑含量外）。

試驗(yàn)頻率

對(duì)長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究，應(yīng)有足夠的試驗(yàn)頻率，以了解制劑穩(wěn)定性的總體情況。對(duì)于建議貨架期至少為 12 個(gè)月的制劑，在長(zhǎng)期試驗(yàn)

放置條件下的試驗(yàn)頻率一般為第一年每 3 個(gè)月 1 次，第二年每 6 個(gè)

月 1 次，以后每年一次，直到建議的貨架期期滿。

在加速試驗(yàn)放置條件下，為期 6 個(gè)月的研究中至少進(jìn)行包括初次和末次的 3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如：0、3、6 月）的試驗(yàn)。根據(jù)開(kāi)發(fā)研究的經(jīng)驗(yàn)，預(yù)計(jì)加速試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)接近顯著變化的限度，就應(yīng)在最后一次時(shí)間點(diǎn)增加樣本數(shù)或在研究設(shè)計(jì)中增加第 4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

如果在加速試驗(yàn)放置條件下產(chǎn)生顯著變化，則要增加中間放置條件試驗(yàn)。建議進(jìn)行為期 12 個(gè)月的研究，其中至少進(jìn)行包括初次和末次的 4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如：0、6、9、12 月）的試驗(yàn)。

合理的情況下，可采用減少試驗(yàn)次數(shù)的設(shè)計(jì)，如：采用矩陣設(shè)計(jì)或括號(hào)法，試驗(yàn)次數(shù)可減少或不對(duì)某些因素的組合進(jìn)行試驗(yàn)。

 放置條件

通常，制劑應(yīng)在一定的放置條件下（在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)）進(jìn)行考察，以考察其熱穩(wěn)定性，必要時(shí)考察其對(duì)濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。選擇的放置條件和研究時(shí)間長(zhǎng)短應(yīng)充分考慮貯藏、運(yùn)輸和使用的整個(gè)過(guò)程。

必要時(shí)，對(duì)配制或稀釋后使用的制劑應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，可為標(biāo)簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。應(yīng)在穩(wěn)定性初始時(shí)間點(diǎn)和末期對(duì)配制和稀釋后的產(chǎn)品進(jìn)行使用中的穩(wěn)定性試驗(yàn)，作為正式穩(wěn)定性試驗(yàn)的一部分。如果申報(bào)時(shí)不能提供整個(gè)貨架期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)提供第 12 個(gè)月或最近一次測(cè)定的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。通常，對(duì)承諾的批次不必重復(fù)這項(xiàng)試驗(yàn)。

申報(bào)時(shí)的長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)至少包括三個(gè)批次的至少連續(xù) 12 個(gè)月的試驗(yàn)，并應(yīng)繼續(xù)試驗(yàn)至足以涵蓋建議的貨架期。注冊(cè)申報(bào)考察期間積累的其他數(shù)據(jù)，如有關(guān)管理當(dāng)局需要，也要呈報(bào)。由加速試驗(yàn)和中間試驗(yàn)放置條件所得到的數(shù)據(jù)，可用于評(píng)價(jià)短期偏離標(biāo)簽貯藏條件的影響（如運(yùn)輸途中可能發(fā)生的情況）。

制劑長(zhǎng)期試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及必要時(shí)中間試驗(yàn)的放置條件在下節(jié)詳述，除另有規(guī)定外，可采用下節(jié)所述的“一般情況”的放置條件。如果合理，可以使用替代的放置條件。

? 一般情況

★ 長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究在 25℃±2 ℃/60%RH±5%RH 或 30℃±2 ℃

/65%RH±5%RH 條件下進(jìn)行，由申請(qǐng)人決定。

★ ★ 如果把 30℃±2 ℃/65%RH±5%RH 作為長(zhǎng)期試驗(yàn)條件，則無(wú)中間試驗(yàn)條件。

如果在 25℃±2 ℃/60%RH±5%RH 條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，而在加速放置條件下的 6 個(gè)月期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生“顯著變化”，則增加中間放置條件試驗(yàn)，并對(duì)顯著性變化的情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。初次申報(bào)應(yīng)包括在中間放置條件下進(jìn)行 12 個(gè)月研究中的至少 6 個(gè)月數(shù)據(jù)。

通常制劑的“顯著性變化”定義為：

? 含量與初始值相差 5%；或采用生物或免疫法測(cè)定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定；

? 任何降解產(chǎn)物超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)限度要求；

? 外觀、物理常數(shù)、功能試驗(yàn)（如顏色、相分離、再分散性、粘結(jié)、硬度、每撳劑量）不符合標(biāo)準(zhǔn)要求。然而，一些物理性能

（如：栓劑的變軟、霜?jiǎng)┑娜刍┑淖兓深A(yù)料到會(huì)在加速試驗(yàn)條件下出現(xiàn)；

另外，對(duì)于某些劑型：

? pH 值不符合規(guī)定；

5.12 個(gè)劑量單位的溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

? 包裝在非滲透容器中的制劑

對(duì)包裝在非滲透容器中的藥物制劑可不考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失，因?yàn)檫@種容器具有防止潮濕和溶劑通過(guò)的永久屏障。因此，包裝在非滲透容器中的制劑穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進(jìn)行。

? 包裝在半滲透容器中的制劑

包裝在半滲透容器中的水溶液制劑，除物理、化學(xué)、生物和微生物穩(wěn)定性考察外，應(yīng)考察潛在的失水性。這種考察可在如下所述的低相對(duì)濕度條件下進(jìn)行，以證明其可以放在低相對(duì)濕度的環(huán)境中。

對(duì)于非水性溶媒的藥物，可建立其他可比較的方法并報(bào)告。

★ 長(zhǎng)期試驗(yàn)在 25 ℃ ±2 ℃/40%RH±5%RH 還是在 30 ℃ ±2 ℃

/35%RH±5%RH 條件下進(jìn)行，由申請(qǐng)者決定。

★★ 如果把 30℃±2 ℃/35%RH±5%RH 作為長(zhǎng)期試驗(yàn)條件，則無(wú)中間試驗(yàn)條件。

如果在 25℃±2 ℃/40%RH±5%RH 條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，而在加速放置條件下的 6 個(gè)月期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生除失水外的顯著變化，應(yīng)增加按“一般情況”下所述的中間試驗(yàn)，以考察 30℃時(shí)溫度的影響。在加速試驗(yàn)放置條件下，僅失水一項(xiàng)發(fā)生顯著性變化，不必進(jìn)行中間試驗(yàn)。然而，應(yīng)有數(shù)據(jù)證明制劑在建議的貨架期貯藏在25℃，40%RH 時(shí)無(wú)明顯失水。

包裝在半滲透容器中的制劑，在 40℃、不超過(guò) 25%RH 的條件下放置 3 個(gè)月，失水量與原始值相差 5%，可認(rèn)為有顯著性變化。但是，對(duì)于小容器（≤1ml）或單劑量包裝容器，只要說(shuō)明理由， 40℃不超過(guò) 25%RH 放置 3 個(gè)月失水 5%或以上是可以接受的。

可用另一種方法來(lái)進(jìn)行上表推薦的參比相對(duì)濕度條件下的研究

（無(wú)論是長(zhǎng)期還是加速試驗(yàn)），即在高濕情況下進(jìn)行穩(wěn)定性研究， 然后通過(guò)計(jì)算得出參比相對(duì)濕度時(shí)的失水率。具體方法是通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)定容器密封系統(tǒng)的滲透因子，或如下例所示，利用計(jì)算得到的同一溫度下不同濕度的失水率之比得出。一個(gè)容器密封系統(tǒng)的滲透因子可以用擬包裝的制劑在最差的情況下（如：系列濃度中最稀的一種）經(jīng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定而得。

測(cè)定失水的例子：

對(duì)于包裝在一定容器密封系統(tǒng)、一定大小尺寸、一定裝量的制劑，計(jì)算其在參比相對(duì)濕度下的失水率的方法，是用在相同溫度下和實(shí)測(cè)相對(duì)濕度下測(cè)得的失水率與下表中的失水率之比相乘。但應(yīng)證明在貯藏過(guò)程中，實(shí)測(cè)時(shí)的相對(duì)濕度與失水率之間呈線性關(guān)系。

例如，在溫度 40℃下，計(jì)算放置在不超過(guò) 25%RH 時(shí)的失水率， 就是將 75%RH 時(shí)測(cè)得的失水率乘以 3（ 相應(yīng)的失水率之比）。

除表中所列之外，其他相對(duì)濕度條件下有充分根據(jù)的失水率之比也可采用。

? 擬冷藏的制劑

如果制劑包裝在半滲透容器中，應(yīng)提供適當(dāng)?shù)男畔⒁钥疾焓潭取?/span>

除以下情況外，應(yīng)根據(jù)本指導(dǎo)原則評(píng)價(jià)部分考察冷藏條件下的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

如果加速試驗(yàn) 3 至 6 個(gè)月期間發(fā)生顯著變化，建議的貨架期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)中實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)而定。

如果加速試驗(yàn)前三個(gè)月發(fā)生顯著性變化，應(yīng)討論短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)中）對(duì)藥物的影響。必要時(shí)可對(duì)一批制劑進(jìn)行少于 3 個(gè)月但更頻繁的測(cè)試來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。如果前 3

個(gè)月已發(fā)生了顯著變化，就不必繼續(xù)進(jìn)行 6 個(gè)月的試驗(yàn)。

? 擬冷凍貯藏的制劑

對(duì)擬冷凍貯藏的制劑，貨架期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)而定。雖然沒(méi)有加速試驗(yàn)放置條件，但應(yīng)對(duì)一批樣品在略高的溫度下（如：5℃±3 ℃或 25℃±2 ℃）放置適當(dāng)時(shí)間進(jìn)行考察，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件對(duì)該制劑的影響。

? 擬在-20℃以下貯藏的制劑

對(duì)于擬在-20℃以下貯藏的制劑應(yīng)酌情處理。

? 穩(wěn)定性研究承諾

當(dāng)注冊(cè)批次的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在批準(zhǔn)時(shí)還無(wú)法涵蓋所建議的貨架期時(shí)，應(yīng)承諾在批準(zhǔn)后繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，以建立確切的貨架期。

當(dāng)申報(bào)的三批生產(chǎn)批次長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了所建議的貨架期，則認(rèn)為不需進(jìn)行批準(zhǔn)后的承諾。否則，有下列情況之一的也應(yīng)承諾：

2 如果遞交資料包含了至少三批生產(chǎn)規(guī)模批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)但未至貨架期，應(yīng)承諾繼續(xù)這些研究直到建議的貨架期和進(jìn)行六個(gè)月的加速試驗(yàn)。

3 如果遞交的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)資料包含的生產(chǎn)批次少于三批，應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行這些長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究直到建議的貨架期和進(jìn)行六個(gè)月的加速試驗(yàn)，并補(bǔ)充試驗(yàn)的批次到至少三批，進(jìn)行直到所建議的貨架期的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)和進(jìn)行六個(gè)月的加速試驗(yàn)。

4 如果遞交的資料不包含生產(chǎn)批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則應(yīng)承諾對(duì)生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前三批進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究直到所建議的貨架期和進(jìn)行六個(gè)月的加速試驗(yàn)。

除非有其他的科學(xué)依據(jù)，用于研究承諾批次的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究方案應(yīng)與研究注冊(cè)批次的方案相同。

當(dāng)注冊(cè)批次的加速試驗(yàn)有顯著變化而需進(jìn)行中間試驗(yàn)時(shí)，承諾批次可進(jìn)行中間試驗(yàn)，也可進(jìn)行加速試驗(yàn)。然而，如果承諾批次的加速試驗(yàn)有顯著性變化，也要進(jìn)行中間試驗(yàn)。

? 評(píng)價(jià)

申報(bào)時(shí)應(yīng)采用系統(tǒng)評(píng)估方法來(lái)評(píng)價(jià)穩(wěn)定性資料，包括物理、化學(xué)、生物和微生物測(cè)定等的結(jié)果，以及制劑的特殊性能指標(biāo)（如： 固體口服制劑的溶出度）。

穩(wěn)定性研究的目的是根據(jù)至少三批制劑的測(cè)定結(jié)果，確定將來(lái)所有在相似條件下生產(chǎn)和包裝的制劑的貨架期和標(biāo)簽上的貯藏條件。批次間變異的程度有可能產(chǎn)生產(chǎn)品質(zhì)量的差異，但產(chǎn)品在貨架期內(nèi)應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。有時(shí)數(shù)據(jù)表明降解和變異非常小，以至于從數(shù)據(jù)上就可以明顯看出所申請(qǐng)的貨架期是合理的，這時(shí)通常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)分析，只要提供省略的理由即可。

分析那些可能會(huì)隨時(shí)間變化的定量參數(shù)的一個(gè)方法是：將平均曲線的 95%單側(cè)置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的相交點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)作為貨架期。如果分析表明批間變異較小，最好將數(shù)據(jù)合并進(jìn)行整體評(píng)

估。具體做法是：先對(duì)每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)（如 P 值＞0.25 表示無(wú)顯著性差異）。如果不能合并，總的貨架期可以根據(jù)其中那批貨架壽命最短的時(shí)間來(lái)定。

降解關(guān)系的性質(zhì)將決定是否可將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析。通常這種關(guān)系可表示為算術(shù)或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（如有必要）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行檢驗(yàn)。

如果合理，在報(bào)批階段，可依據(jù)長(zhǎng)期貯藏條件下獲得的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，有限外推得到超出觀察時(shí)間范圍外的貨架期。其合理性應(yīng)基于已知的降解機(jī)制、加速試驗(yàn)的結(jié)果、數(shù)學(xué)模型的良好的擬合度、批次規(guī)模、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持程度等。然而，外推法的應(yīng)用是建立在確信“在觀察范圍外也存在著相同的降解關(guān)系”的基礎(chǔ)上的。

任何評(píng)價(jià)不僅要考慮含量，還要考慮降解產(chǎn)物和其他有關(guān)的性能指標(biāo)。如有必要，應(yīng)注意考察質(zhì)量平衡情況和不同的穩(wěn)定性及降解特性。

? 說(shuō)明/標(biāo)簽

應(yīng)按照相應(yīng)的國(guó)家/地區(qū)的要求，在標(biāo)簽上說(shuō)明貯藏條件。該說(shuō)明應(yīng)建立在制劑穩(wěn)定性研究的基礎(chǔ)上。必要時(shí)，應(yīng)有特殊說(shuō)明，尤其是對(duì)不能冷凍的制劑。應(yīng)避免使用如“環(huán)境條件”或“室溫”這一類術(shù)語(yǔ)。

標(biāo)簽上的貯藏條件直接反映制劑穩(wěn)定性。失效日期應(yīng)標(biāo)在容器標(biāo)簽上。

1. 術(shù)語(yǔ)

下面的術(shù)語(yǔ)是為便于理解本指導(dǎo)原則而提供的。加速試驗(yàn)（Accelerated Testing）

加速試驗(yàn)是通過(guò)使用超常的貯藏條件來(lái)加速原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化。它是正式的穩(wěn)定性研究的一部分。

除了長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究外，從這些研究中得到的數(shù)據(jù)也可以評(píng)估在非加速條件下更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的化學(xué)變化以及評(píng)價(jià)在短期偏離標(biāo)簽上所注明的貯藏條件，如運(yùn)輸過(guò)程中可能遇到的情況時(shí)的影響，加速試驗(yàn)研究的結(jié)果有時(shí)不能預(yù)示物理變化。

括號(hào)法（Bracketing）

這是一種穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)方法，它僅針對(duì)某些設(shè)計(jì)因素（如：規(guī)格、包裝）極端點(diǎn)的樣品進(jìn)行考察，與完整穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)一樣，需對(duì)所用試驗(yàn)點(diǎn)進(jìn)行考察。這種設(shè)計(jì)假定中間條件下樣品的穩(wěn)定性可用這些極端條件下樣品的穩(wěn)定性來(lái)代表。在試驗(yàn)一個(gè)系列規(guī)格的某制劑時(shí)，如果其組成相同或非常相近（如將相似的顆粒壓成不同片重的系列，或?qū)⑾嗤M份填充于不同體積的空膠囊中所得到的不同填充量的膠囊系列），即可用括號(hào)法。括號(hào)法也適用于盛裝在不同大小的容器或相同容器密封系統(tǒng)但填充量不同的制劑系列。

氣候帶（Climatic Zones）

根據(jù)常規(guī)的年度的氣候條件，將全球分為 4 個(gè)氣候帶。依據(jù)是W.Grimm 提 出 的 概 念 (Drugs Made in Germany28:196-202 ， 1985and29:39-47.1986)。

承諾批次（Commitment batches）

在注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，承諾在獲得批準(zhǔn)后，開(kāi)始進(jìn)行或繼續(xù)完成穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑的生產(chǎn)規(guī)模批次。

容器密封系統(tǒng)（Container closure system）

用于盛裝和保護(hù)制劑的包裝總和，包括內(nèi)包裝和次級(jí)包裝，次級(jí)包裝是為了給制劑提供進(jìn)一步的保護(hù)。一個(gè)包裝系統(tǒng)視為容器密封系統(tǒng)。

劑型（Dosage Form）

通常含有一種藥物活性成分及各種輔料（但不一定必須有輔料）制成的藥物制劑形式（如片劑、膠囊、溶液劑、乳膏劑）。

制劑（Drug Product）

置于擬上市內(nèi)包裝中的藥物制劑。原料藥（Drug substance）

可與輔料一起生產(chǎn)制劑的未經(jīng)配方的藥物。輔料（Excipient）

在劑型配方中除原料藥以外的其他成分。失效日期（Expiration Date）

這是制劑容器標(biāo)簽上的一個(gè)日期，在此日期前，某一批制劑只要貯藏于規(guī)定的條件下，將保持符合其批準(zhǔn)的貨架期標(biāo)準(zhǔn)的要求， 在此日期以后該藥不能使用。

正式穩(wěn)定性研究（Formal stability Studies）

按照呈報(bào)的穩(wěn)定性方案對(duì)申報(bào)和/或承諾的批次的樣品進(jìn)行的長(zhǎng)期和加速（和中間）試驗(yàn)，以建立或確定原料藥的復(fù)檢期或制劑的貨架期。

非滲透性容器（Impermeable containers）

能對(duì)氣體或溶劑通透設(shè)置永久性屏障的容器，如半固體（制劑）的密封鋁管，溶液劑的密封玻璃安瓿。

中間試驗(yàn)（Intermediate testing）

為擬在 25 ℃下長(zhǎng)期貯藏的原料藥和制劑所設(shè)計(jì)的在 30 ℃

/65%RH 條件下的試驗(yàn)，以適當(dāng)加速其化學(xué)降解或物理變化。長(zhǎng)期試驗(yàn)（Long-Term Testing）

為確立標(biāo)簽上建議（或批準(zhǔn)）的復(fù)檢期和貨架期、在推薦的貯

藏條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性研究。質(zhì)量平衡（Mass Balance）

在充分考慮了分析方法誤差的情況下，將含量和降解產(chǎn)物測(cè)定值相加，以考察其是否接近初始值的 100％。

矩陣設(shè)計(jì)（Matrixing）

這是穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的一種簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)方法。據(jù)此方法，在指定的取樣時(shí)間點(diǎn)，只需從所有因素組合的總樣品數(shù)中取出一組進(jìn)行測(cè)定。在隨后的取樣時(shí)間點(diǎn)，則測(cè)定所有因素組合的總體樣品中的另一組樣品。此設(shè)計(jì)假定在特定時(shí)間點(diǎn)被測(cè)定的每一組樣品的穩(wěn)定性具有代表性。同一種制劑中樣品的各種差異應(yīng)作為因素加以考，如不同的批號(hào)、規(guī)格、大小不同的相同容器密封系統(tǒng)，在某些情況可能連容器密封系統(tǒng)也不同。

平均動(dòng)力學(xué)溫度（Mean Kinetic Temperature）

單一的推導(dǎo)溫度。如果在相同特定的時(shí)期將原料藥或制劑維持在該溫度下，和同時(shí)經(jīng)歷較高和較低溫度的情況相比，該推導(dǎo)溫度可以對(duì)原料藥或制劑提供相同的熱挑戰(zhàn)。平均動(dòng)力學(xué)溫度比算術(shù)平均溫度高，其考慮了 Arrhenius 方程。

在為一個(gè)特定的時(shí)期估計(jì)平均動(dòng)力學(xué)溫度時(shí)， 可用 J. D.

Haynes (J. Pharm. Sci.，?60：927—929， l971)的公式來(lái)計(jì)算。新分子實(shí)體（New Molecular Entity）

在有關(guān)國(guó)家或地區(qū)的藥品管理機(jī)構(gòu)注冊(cè)過(guò)的任何藥品中從未出現(xiàn)過(guò)的一種活性藥物成分。在本指導(dǎo)原則中，一種已批準(zhǔn)原料藥的新的鹽、酯或非共價(jià)結(jié)合的衍生物也認(rèn)為是一種需進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的新分子實(shí)體。

中試規(guī)模批次（Pilot Scale batch）

按照模擬生產(chǎn)規(guī)模所生產(chǎn)的原料藥或制劑批次。對(duì)固體口服制劑， 中試生產(chǎn)規(guī)模一般至少是生產(chǎn)規(guī)模的十分之一或至少生產(chǎn)100000 片或粒的規(guī)模，取較大者。

注冊(cè)批次（Primary batch）

用于正式穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑批次，其穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在注冊(cè)申報(bào)時(shí)可分別用于建立復(fù)檢期或貨架期。原料藥的注冊(cè)批次至少是中試生產(chǎn)規(guī)模批次。對(duì)于制劑，三批中至少兩批是中試規(guī)模批次，第三批規(guī)模可小一些，只要它代表了關(guān)鍵生產(chǎn)步驟。然而，一個(gè)注冊(cè)批次也可以是生產(chǎn)規(guī)模的批次。

生產(chǎn)批次（Production batch）

使用在申報(bào)時(shí)規(guī)定的生產(chǎn)設(shè)備和場(chǎng)所，以生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的原料藥或制劑批次。

復(fù)驗(yàn)日期（Re-Test Date）

在這一日期以后必須對(duì)原料藥進(jìn)行再測(cè)試，以保證其仍符合標(biāo)準(zhǔn)并適合用于生產(chǎn)規(guī)定的制劑。

復(fù)檢期（Re-Test Period）

在這段時(shí)間內(nèi)，只要原料藥保存于規(guī)定的條件下就被認(rèn)為其質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求，可用于生產(chǎn)相應(yīng)的制劑。在此期限以后，這批藥物必須再檢測(cè)以考察其是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，如符合就立刻使用。一批原料藥可進(jìn)行多次再測(cè)試，每次再測(cè)試后，只要符合標(biāo)準(zhǔn)要求，

該批原料藥即可用來(lái)投料。對(duì)已知不穩(wěn)定的生物技術(shù)/生物制品，建立貨架期比建立復(fù)檢期更合適，對(duì)某些抗生素也一樣。

半滲透性容器（Semi-permeable containers）

可防止溶質(zhì)損失，但能允許溶劑尤其是水通過(guò)的容器。溶劑滲透的機(jī)制為：被容器的內(nèi)一側(cè)表面吸收、擴(kuò)散進(jìn)入容器材料，再?gòu)牧硪粋?cè)表面解吸附。滲透是通過(guò)分壓梯度來(lái)完成的。半滲透性容器的例子有塑料袋和用于大輸液制劑（LVPs）的半硬性的低密度聚乙烯（LDPE）袋及低密度聚乙烯安瓿、瓶、小瓶。

貨架期（也指有效期） （ Shelf life; also referred to as

expiration Dating Period）

在這段時(shí)間內(nèi)，只要制劑在容器標(biāo)簽指定的條件下貯藏，就能符合經(jīng)批準(zhǔn)的貨架期標(biāo)準(zhǔn)。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（Specification）

見(jiàn) Q6A 和 Q6B。

放行標(biāo)準(zhǔn)（Specification-Release）

包括物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)試驗(yàn)和認(rèn)可的限度要求。在放行時(shí)，用于判斷制劑是否合格。

貨架期標(biāo)準(zhǔn)（Specification-Shelf life）

包括物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)試驗(yàn)和認(rèn)可的限度要求。在整個(gè)復(fù)檢期限內(nèi)，用于判斷原料藥是否合格?；蛟谡麄€(gè)貨架期內(nèi)制劑必須符合其標(biāo)準(zhǔn)的要求。

放置條件偏差（Storage condition tolerances）

在正式穩(wěn)定性研究中，對(duì)放置設(shè)備的溫度和相對(duì)濕度的可接受的偏差。該設(shè)備應(yīng)能將放置條件控制在本指導(dǎo)原則規(guī)定的范圍內(nèi)。在穩(wěn)定性放置期間應(yīng)監(jiān)控溫度和濕度（當(dāng)需控制時(shí)）。由于開(kāi)啟放置設(shè)備的門(mén)而導(dǎo)致的短期偏離認(rèn)為是不可避免的。應(yīng)記錄設(shè)備失控而導(dǎo)致的偏離的影響，如已證明影響穩(wěn)定性結(jié)果，則需報(bào)告。超過(guò)允許偏差 24 小時(shí)的偏離，應(yīng)在研究報(bào)告中說(shuō)明并評(píng)估其影響。

強(qiáng)力試驗(yàn)（原料藥）（Stress Testing（Drug Substance））

為了揭示原料藥內(nèi)在穩(wěn)定性而進(jìn)行的研究，它是開(kāi)發(fā)研究的一部分。這些試驗(yàn)通常是在比加速試驗(yàn)更劇烈的條件下進(jìn)行。

強(qiáng)力試驗(yàn)（制劑）（Stress Testing（Drug Product））

為評(píng)估劇烈的條件對(duì)制劑的影響而進(jìn)行的研究。包括光穩(wěn)定性研究（見(jiàn) ICHQ1B）和對(duì)特定制劑（如定量吸入劑、乳膏、乳劑和需冷藏的水性液體制劑）的特殊試驗(yàn)。

支持性數(shù)據(jù)（Supporting Data）

除了正式穩(wěn)定性研究資料外，其他支持分析方法、復(fù)檢期或貨架期和貯藏條件的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)資料包括（1）最初合成路線生產(chǎn)的原料藥，小試規(guī)模生產(chǎn)的原料藥，不作為上市用的研究性處方，相關(guān)的其他處方及非市售容器包裝的藥品所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)；（2）對(duì)容器進(jìn)行的試驗(yàn)資料；（3）其他科學(xué)原理的試驗(yàn)資料。

2. 參考文獻(xiàn)

ICH Q1B 穩(wěn)定性試驗(yàn)：新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)

ICH Q1C 穩(wěn)定性試驗(yàn)：新劑型的要求

ICH Q3A 新原料藥中的雜質(zhì)

ICH Q3B 新藥制劑中的雜質(zhì)

ICH Q5C 生物技術(shù)/生物制品質(zhì)量：生物技術(shù)/生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)

ICH Q6A 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新原料藥和新藥制劑的測(cè)試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)

ICH Q6B 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的測(cè)試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)