《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》原料藥變更的問答

一、概述

《藥品上市后變更管理辦法（試行）》要求原料藥變更實施前，原料藥登記人應(yīng)當(dāng)將有關(guān)情況及時通知相關(guān)制劑持有人，制劑持有人接到上述通知后應(yīng)當(dāng)及時就相應(yīng)變更對影響藥品制劑質(zhì)量的風(fēng)險情況進(jìn)行評估或研究，根據(jù)有關(guān)規(guī)定提出補(bǔ)充申請、備案或報告。

《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡稱變更指導(dǎo)原則）鼓勵藥品上市許可持有人與各物料供應(yīng)商和/或生產(chǎn)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，及時掌握相關(guān)信息，當(dāng)原輔包發(fā)生各項變更時，藥品上市許可持有人根據(jù)原輔包變更情況對制劑進(jìn)行必要的研究。

本問答對變更指導(dǎo)原則中原料藥變更時相關(guān)制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作進(jìn)行詳細(xì)的解讀。通常原料藥的微小變更對制劑的影響較小，因此，建議制劑持有人重點評估原料藥的中等變更、重大變更以及生產(chǎn)場地變更對制劑的影響并進(jìn)行相應(yīng)的研究。

另外，變更指導(dǎo)原則“六、變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商”規(guī)定變更前后原料藥與制劑質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵理化性質(zhì)應(yīng)保持一致，未明確當(dāng)變更前后原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)發(fā)生變更時，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作，也未對變更前后原料藥雜質(zhì)譜的變化情況進(jìn)行區(qū)分，本問答一并解讀。因特殊原因未在平臺登記，隨制劑一并提供研究資料的原料藥，在關(guān)聯(lián)制劑批準(zhǔn)后，原料藥的變更應(yīng)由制劑持有人提出，參考變更指導(dǎo)原則進(jìn)行原料藥的變更研究，參考本問答進(jìn)行制劑的變更研究，當(dāng)原料藥和制劑的變更類別不同時，應(yīng)按照較高的變更類別進(jìn)行管理。

本問答的藥學(xué)研究，建議參考變更指導(dǎo)原則中藥學(xué)變更研究工作的基本原則進(jìn)行，制劑變更前后的溶出曲線對比研究建議參考《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉溶出曲線研究的問答》進(jìn)行。

本問答列出的研究驗證工作不能涵蓋某些變更情形所需要的全部研究工作，或部分研究工作可能不適用于某些變更情形，制劑持有人需根據(jù)原料藥變更的具體情形、原料藥及制劑的性質(zhì)、變更對制劑的影響程度等綜合考慮，設(shè)計并開展相關(guān)研究工作。

二、原料藥發(fā)生上市后變更或制劑所用原料藥供應(yīng)商發(fā)生變更時，相關(guān)制劑應(yīng)結(jié)合原料藥的變更情況，評估原料藥變更前后的一致性。

原料藥批準(zhǔn)上市后可能發(fā)生多種變更，如變更生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場地、生產(chǎn)批量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料和容器、貯藏條件、有效期等。當(dāng)原料藥發(fā)生變更時，制劑持有人應(yīng)根據(jù)原料藥的變更情況，評估變更前后原料藥質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）的一致性。

1、雜質(zhì)譜的一致性

雜質(zhì)譜的一致性是指：①新增雜質(zhì)不高于 ICH Q3A 等規(guī)定的鑒定限度；②已有雜質(zhì)（包含立體異構(gòu)體）及雜質(zhì)總量均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度內(nèi)，如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi)；③新使用的溶劑殘留量符合ICH Q3C 等的有關(guān)規(guī)定；④新的無機(jī)雜質(zhì)符合 ICH Q3D 等的有關(guān)規(guī)定；⑤應(yīng)參考 ICH M7 對致突變雜質(zhì)進(jìn)行考察，必要時進(jìn)行控制。用于評估雜質(zhì)譜一致性的分析方法應(yīng)當(dāng)對已有雜質(zhì)和新增雜質(zhì)有足夠的檢測能力。一般來說，建議使用相同的分析方法檢測變更前后批次樣品的雜質(zhì)水平，當(dāng)原分析方法不適用而開發(fā)了新的分析方法用于對比雜質(zhì)譜時，應(yīng)該提供新方法的方法學(xué)驗證資料，并與原分析方法進(jìn)行對比。

2、關(guān)鍵理化性質(zhì)的一致性

原料藥的理化性質(zhì)包括溶解度、水分、晶型、粒度等，制劑持有人應(yīng)結(jié)合制劑的特性，評估變更前后原料藥理化性質(zhì)的一致性，重點關(guān)注晶型和粒度的一致性，考察原料藥的

晶型和粒度對制劑性能（如含量均勻度、溶出曲線、穩(wěn)定性、生物利用度等）和生產(chǎn)可行性（如混合均勻性、流動性、可壓性等）的影響。原料藥的晶型和粒度對不同制劑的影響可能不同，原料藥的晶型和粒度與制劑的相關(guān)性見表 1。

表 1 原料藥的晶型和粒度與制劑的相關(guān)性

表 1 中第一類制劑因晶型、粒度對制劑的影響較小，晶型、粒度通常不作為原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)，建議重點關(guān)注第二類制劑所用原料藥晶型和粒度的變更。當(dāng)原料藥變更前后的粒度不一致，但是已批準(zhǔn)的制劑生產(chǎn)工藝中的原料藥粉碎工藝能夠使原料藥達(dá)到變更前原料藥的粒度時，該制劑中變更前后原料藥的粒度可視為一致。

三、原料藥發(fā)生上市后變更，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作

（一）原料藥的生產(chǎn)工藝發(fā)生變更時，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作？

1、當(dāng)變更前后原料藥的質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）一致時，建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗證工作，在年報中報告。

（1）簡要說明原料藥的變更情況，提供相關(guān)證明性文件（如批準(zhǔn)證明性文件、備案通過的證明性文件等）。

（2）對變更前后 1-3 批原料藥進(jìn)行質(zhì)量對比研究，原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型、粒度等）等應(yīng)保持一致。

如變更原料藥的過程控制、起始原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)等，且經(jīng)評估對制劑質(zhì)量的潛在影響較小，上述研究工作也可采用原料藥供應(yīng)商提供的研究信息。

2、變更前后原料藥的質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）不一致，但變更前后制劑的質(zhì)量（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）保持一致時，建議制劑持有人進(jìn)行以下研究

驗證工作，按照中等變更管理并備案。

（1）簡要說明原料藥的變更情況，提供相關(guān)證明性文件。

（2）對變更前后 1-3 批原料藥進(jìn)行質(zhì)量對比研究。

（3）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，變更前后制劑的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

（4）對采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的 1-3 批制劑進(jìn)行檢驗。

（5）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的 1 批制劑進(jìn)行加速及長期穩(wěn)定性考察，提供不少于 3 個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。

3、當(dāng)原料藥的變更導(dǎo)致相關(guān)制劑的質(zhì)量（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）不一致時，建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗證工作，按照重大變更管理并提出補(bǔ)充申請。

（1）簡要說明原料藥的變更情況，提供相關(guān)證明性文件。

（2）對變更前后的原料藥進(jìn)行質(zhì)量對比研究。

（3）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

（4）對采用變更后多批原料藥連續(xù)生產(chǎn)的 3 批制劑進(jìn)行檢驗。

（5）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的 3 批制劑進(jìn)行加速及長期穩(wěn)定性考察，提供 3-6 個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。

（6）如變更前后制劑的溶出曲線及可能影響生物利用度的關(guān)鍵質(zhì)量屬性等不一致，一般需考慮進(jìn)行生物等效性研究，如申請免除生物等效性研究，需進(jìn)行充分的研究和分析。

（二）原料藥的生產(chǎn)場地、生產(chǎn)批量發(fā)生變更時，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作？

變更指導(dǎo)原則規(guī)定原料藥的生產(chǎn)場地變更或生產(chǎn)批量變更，原料藥的雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致，在此基礎(chǔ)上，建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗證工作，并在年報中報告。

1、簡要說明原料藥的變更情況，提供相關(guān)證明性文件。

2、對變更前后的原料藥進(jìn)行質(zhì)量對比研究，變更前后原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致。如變更原料藥的生產(chǎn)場地、變更生產(chǎn)批量的同時還關(guān)聯(lián)其他變更（如工藝參數(shù)、生產(chǎn)設(shè)備變更等），制劑持有人應(yīng)評估變更對原料藥和制劑質(zhì)量的影響，參考本文三（一）進(jìn)一步確定制劑的變更類別及相關(guān)研究工作。

（三）原料藥的注冊標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變更時，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作？

當(dāng)原料藥的注冊標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變更時，制劑持有人應(yīng)評估變更對制劑中原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及制劑注冊標(biāo)準(zhǔn)的影響，根據(jù)影響的程度確定制劑變更的分類及研究驗證工作。如經(jīng)評估制劑中原料藥的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及制劑的注冊標(biāo)準(zhǔn)無需修訂，或制劑僅為制定更嚴(yán)格的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（如收緊限度、增加檢驗項目、變更文字描述等），一般可按照微小變更管理并在年報中報告。

1、當(dāng)原料藥的注冊標(biāo)準(zhǔn)變更已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，制劑持有人經(jīng)評估，制劑的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的項目（如已批準(zhǔn)的原料藥注冊標(biāo)準(zhǔn)的變更項目）如需進(jìn)行相應(yīng)變更，且變更后原料藥的質(zhì)量控制水平不降低，也不影響制劑的生產(chǎn)和質(zhì)量控制，建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗證工作，按照中等變更管理并備案。

（1）說明原料藥注冊標(biāo)準(zhǔn)的變更情況，提供相關(guān)證明性文件及原料藥供應(yīng)商的檢驗報告。

（2）說明制劑的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的變更情況，論述變更的合理性，提供變更前后的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗報告，如分析方法進(jìn)行了變更，還需提供相關(guān)的方法學(xué)驗證資料，變更后原料藥的質(zhì)量控制水平不得降低。

（3）評估原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的變更對制劑的影響，變更后不影響制劑的生產(chǎn)和質(zhì)量控制。

2、如原料藥注冊標(biāo)準(zhǔn)的變更導(dǎo)致制劑的注冊標(biāo)準(zhǔn)變更，建議參考變更指導(dǎo)原則中“八、變更注冊標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行研究。

（四）原料藥的貯藏條件和有效期發(fā)生變更時，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作？

當(dāng)原料藥的貯藏條件和有效期發(fā)生變更時，制劑持有人應(yīng)及時了解原料藥變更的原因。如因產(chǎn)品質(zhì)量問題（如原批準(zhǔn)的貯藏條件下和/或有效期內(nèi)產(chǎn)品不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求等），原料藥變更了貯藏條件和有效期，建議制劑持有人對變更前后的制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，必要時進(jìn)行穩(wěn)定性考察，結(jié)合研究結(jié)果評估是否進(jìn)行年報、備案或提出補(bǔ)充申請。如原料藥不存在產(chǎn)品質(zhì)量問題，且經(jīng)制劑持有人評估認(rèn)為原料藥的變更不太可能影響制劑的質(zhì)量，制劑持有人可在年報中報告。

（五）原料藥的包裝材料和容器發(fā)生變更時，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作？

當(dāng)原料藥的包裝材料和容器發(fā)生變更時，如該變更可能引發(fā)其他的變更，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究和評估，并根據(jù)評估結(jié)果進(jìn)行年報、備案或補(bǔ)充申請。反之，制劑持有人一般不需要向監(jiān)管部門提交信息。

四、變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作？

變更后的原料藥為已獲得批準(zhǔn)的原料藥，建議進(jìn)行以下研究工作。變更后的原料藥如尚未獲得批準(zhǔn)，按照重大變更管理，技術(shù)要求可參考以下內(nèi)容。

1、當(dāng)變更前后原料藥的質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）保持一致時，建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗證工作，按照中等變更管理并備案。

（1）說明變更的具體情況和原因。

（2）提供變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（3）對變更前后 1-3 批原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型、粒度等）等應(yīng)保持一致。

（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的1-3批制劑進(jìn)行質(zhì)量對比研究，變更前后制劑的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

（5）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的 1 批制劑進(jìn)行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（6）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的 1 批制劑進(jìn)行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提供不少于 3 個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。

2、當(dāng)變更前后原料藥的質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）不一致，但變更前后制劑的質(zhì)量（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）保持一致時，建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗證工作，按照中等變更管理并備案。

（1）說明變更的具體情況和原因。

（2）提供變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（3）對變更前后 1-3 批原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究。

（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進(jìn)行質(zhì)量對比研究，變更前后制劑的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

（5）對采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的 3 批制劑進(jìn)行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。對于多規(guī)格且處方工藝相同的制劑，可選擇對原料藥的變更最敏感的規(guī)格進(jìn)行研究，其余規(guī)格可適當(dāng)減少研究批次，一般來說對低劑量藥物使用最低規(guī)格，其它藥物使用最高規(guī)格，應(yīng)提供充分的選擇依據(jù)。復(fù)雜劑型因風(fēng)險相對較大，不建議減少批次。

（6）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的 3 批制劑進(jìn)行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提供 3-6 個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。

3、當(dāng)原料藥供應(yīng)商的變更導(dǎo)致相關(guān)制劑的質(zhì)量（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）不一致時，建議相關(guān)制劑進(jìn)行以下研究驗證工作，按照重大變更管理并提出補(bǔ)充申請。

（1）說明變更的具體情況和原因。

（2）提供變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（3）對變更前后的原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究。

（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

（5）對采用變更后多批原料藥連續(xù)生產(chǎn)的3批制劑進(jìn)行檢驗，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

（6）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的3批制劑進(jìn)行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提供3-6個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不

低于變更前。

（7）如變更前后制劑的溶出曲線、可能影響生物利用度的關(guān)鍵質(zhì)量屬性等不一致，一般需考慮進(jìn)行生物等效性研究，如申請免除生物等效性研究，需進(jìn)行充分的研究和分析。

（8）

4、變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商，不同供應(yīng)商原料藥的注冊標(biāo)準(zhǔn)可能有所不同，相關(guān)制劑的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及制劑的注冊標(biāo)準(zhǔn)如需進(jìn)行相應(yīng)的變更，還應(yīng)參考本文三（三）進(jìn)行研究，并申請關(guān)聯(lián)變更，變更后制劑的質(zhì)量控制水平不得降低。

五、參考文獻(xiàn)

1.國家藥品監(jiān)督管理局《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（2021 年 1 月）

2.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2021 年 2 月）

3.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉溶出曲線研究的問答》（2022 年 11 月）

4. 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2005 年 3 月）

5.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心《化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2005 年 3 月）

6.FDA 有關(guān)指導(dǎo)原則（1）Postapproval Changes to Drug Substances . Guidance for Industry . U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration，Center for Drug Evaluation and Research (CDER) .Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) .Center for Veterinary Medicine (CVM) （2018.9）

（2）Guidance for Industry ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products（2014.5）

（3）Comparability Protocols for Postapproval Changes to theChemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA Guidance for Industry（2022.10）

7.EMA ： Guideline on stability testing for applications for variations to a marketing authorisation （2014.10）

8.ICH 相關(guān)指導(dǎo)原則

（1）ICH M9 及問答

（2）ICH Q3A

（3）ICH Q3C

（4）ICH Q3D

（5）ICH M7

來源：CDE

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