一、概述

膜劑是指原料藥物與適宜的成膜材料等經(jīng)加工制成的膜狀制劑，根據(jù)給藥部位不同，可分為口用膜、眼用膜、陰道膜等?？谟媚た煞譃榭谌苣ぁ⒖陬a膜、舌下膜和口腔貼膜?？谌苣な侵冈诳谇粌?nèi)可迅速溶化的膜劑，同時具有溶化快速、使用方便、劑量準(zhǔn)確、便于攜帶等特點(diǎn)，在特定疾病治療及特定人群使用方面具有一定優(yōu)勢，適用于吞咽困難及需要服藥但會產(chǎn)生抵抗情緒等患者。

本指導(dǎo)原則適用于口溶膜劑新藥和仿制藥的藥學(xué)研究，根據(jù)口溶膜劑特點(diǎn),重點(diǎn)闡述其處方及生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究與質(zhì)量控制、穩(wěn)定性研究、包裝系統(tǒng)等藥學(xué)研究的技術(shù)要求，為口溶膜劑的研發(fā)提供技術(shù)指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)知，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

二、總體考慮

口溶膜劑的藥學(xué)研究可遵循普通口服固體制劑的相關(guān)要求，參考 ICH Q8 等指導(dǎo)原則，結(jié)合產(chǎn)品臨床目標(biāo)人群的用藥需要、原料藥特性和劑型特點(diǎn)，確定目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP），如吸收途徑、規(guī)格、包裝系統(tǒng)等，并根據(jù) QTPP確定口溶膜劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），重點(diǎn)關(guān)注膜劑的機(jī)械性能、溶化時限、口感等。產(chǎn)品開發(fā)過程中，基于對口溶膜劑 CQA 的全面分析和研究，選擇確認(rèn)適合的輔料種類及用量，合理設(shè)計生產(chǎn)工藝，研究確定有效的過程控制措施，制定合理的控制策略，保證生產(chǎn)工藝能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量的口溶膜劑產(chǎn)品。對于仿制藥，申請人應(yīng)按照國家藥監(jiān)局發(fā)布的《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序》進(jìn)行參比制劑遴選，根據(jù)發(fā)布的參比制劑目錄，參照本技術(shù)要求和國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展仿制藥與參比制劑的藥學(xué)對比研究工作。

三、處方及生產(chǎn)工藝

（一）處方研究

口溶膜劑處方組成通常包括活性成份、成膜劑、增塑劑等。應(yīng)參考 ICH Q8 等技術(shù)指導(dǎo)原則，科學(xué)設(shè)計實(shí)驗，通過研究確定合理處方，明確原輔料關(guān)鍵理化特性，制定合理的控制策略。仿制藥關(guān)鍵輔料的種類通常與參比制劑保持一致。

1、原料藥

應(yīng)對可能影響口溶膜劑 CQA 的原料藥理化性質(zhì)進(jìn)行分析，如：溶解度、口感、晶型、粒度及粒度分布等。如原料藥溶解性差且在制劑工藝過程中處于混懸狀態(tài)，需結(jié)合晶型、粒度及粒度分布等對制劑的性狀、含量均勻度、溶出度等的影響研究，建立相應(yīng)控制策略。如原料藥口感極苦、刺激性較強(qiáng)，或劑量較大，通常不建議開發(fā)成口溶膜劑。

2、輔料

應(yīng)根據(jù)輔料特性及其在口溶膜劑中的作用，對可能影響口溶膜劑機(jī)械性能、溶化時限、溶出度和口感等關(guān)鍵質(zhì)量屬性的輔料功能性相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行研究和控制。成膜劑是口溶膜劑中主要的骨架材料，通常包括纖維素類衍生物、合成高分子材料類等，應(yīng)關(guān)注成膜劑的種類和用量對載藥量、外觀、機(jī)械性能、溶化時限、溶出度等的影響。增塑劑可降低成膜劑的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，改善口溶膜劑的柔韌性，提高藥膜的機(jī)械性能。應(yīng)關(guān)注其對口溶膜劑機(jī)械性能、溶化時限和溶出度等的影響?？谌苣?yīng)口感良好，對口腔黏膜無刺激性。根據(jù)依從性的需要，可添加矯味劑等或采用合適的掩味技術(shù)改善口感。如處方中使用穩(wěn)定劑、抗氧劑等輔料，需提供合理依據(jù)。

（二）生產(chǎn)工藝研究

應(yīng)根據(jù)口溶膜劑特性，基于已有的生產(chǎn)經(jīng)驗、知識，參考 ICH Q8 等技術(shù)指導(dǎo)原則，選擇合理的考察指標(biāo)對工藝進(jìn)行全面的研究和驗證，確定關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)，建立合理的過程控制措施和關(guān)鍵中間產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)、批量等，參考相關(guān)指導(dǎo)原則理念，對可能影響產(chǎn)品均一性、完整性等因素進(jìn)行風(fēng)險評估，在工藝研究、工藝驗證以及商業(yè)化生產(chǎn)不同階段制定合理的取樣策略，建立合理的驗收標(biāo)準(zhǔn)，以確保成品質(zhì)量滿足擬定目標(biāo)的要求。鼓勵采用過程分析技術(shù)，對生產(chǎn)過程進(jìn)行在線監(jiān)控?？谌苣┛刹捎猛坎挤ā⒘餮臃?、澆鑄法、熱熔擠出法等工藝制備。涂布法是口溶膜劑商業(yè)化生產(chǎn)常用工藝，是指將活性成份和輔料溶解或分散于適宜的溶劑中，然后經(jīng)涂布干燥、分切、裁切和包裝等制備得到成品。

1、配液

配液工藝可能影響制劑的性狀、含量、含量均勻度、穩(wěn)定性等，需考察的工藝參數(shù)通常包括配料溫度、加料順序、攪拌速度（分散速度）和時間等，關(guān)注配液中間體性狀、黏度、含量等的研究和控制。在工藝研究及驗證階段應(yīng)進(jìn)行藥液的混合均勻度考察，注意取樣點(diǎn)應(yīng)均勻分布且具有代表性。配液過程中對配制后藥液進(jìn)行脫泡處理時，常用的脫泡方式包括靜置脫泡、真空離心脫泡、真空攪拌脫泡等，關(guān)鍵的工藝參數(shù)包括靜置時間、真空度、轉(zhuǎn)速和時間等，需對藥液中的氣泡殘留進(jìn)行合理的研究和控制。

2、涂布干燥

涂布干燥工藝可能影響制劑的性狀、機(jī)械性能、含量、含量均勻度、水分等，需考察的工藝參數(shù)通常包括進(jìn)液速度、涂布厚度（刮刀高度或間隙寬度）、涂布速度、干燥溫度等。應(yīng)加強(qiáng)過程控制，在工藝研究及驗證階段選擇合適的時間間隔進(jìn)行取樣，檢測單位或固定面積/重量藥膜的性狀、水分、片重、片重差異、含量、含量均勻度、機(jī)械性能等，保證整個生產(chǎn)過程中產(chǎn)品質(zhì)量的均一性。關(guān)注涂布干燥中間體性狀、水分、含量或片重、含量均勻度或片重差異等的研究和控制。口溶膜劑生產(chǎn)過程中通常會用到基底材料，作為涂布載體并在后續(xù)工序中去除，應(yīng)提供基底材料的來源及選擇依據(jù)。應(yīng)對生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的更換基底材料的情況進(jìn)行研究，制定商業(yè)化生產(chǎn)的控制措施。 

3、分切、裁切和包裝

分切工藝將大卷藥膜分切成小卷藥膜，需考察的工藝參數(shù)通常包括分切速度、分切尺寸等，需關(guān)注分切后藥膜的完整性。裁切工藝將分切后藥膜進(jìn)一步切割成目標(biāo)尺寸/重量的單劑量藥膜，通常根據(jù)涂布干燥后藥膜的含量計算裁切面積，需要考察的參數(shù)通常包括裁切速度、裁切尺寸等。應(yīng)加強(qiáng)過程控制，在工藝研究及驗證階段選擇合適的時間間隔進(jìn)行取樣，檢測藥膜的性狀、水分、片重、片重差異、尺寸等。包裝工藝通常考察的參數(shù)包括包裝熱封溫度、時間等，包裝過程中對藥膜位置、藥膜完整性全部進(jìn)行監(jiān)控，包裝后進(jìn)行密封性檢測，確保包裝完整性和密封性。應(yīng)對單元操作之間任何中間體的存放條件及時間進(jìn)行研究。

（三）包裝系統(tǒng)研究

口溶膜劑通常對環(huán)境濕度較為敏感，應(yīng)選擇阻隔性能較好的包裝材料，常見的包裝材料包括聚酯/鋁/聚乙烯藥用復(fù)合膜、紙/鋁/聚乙烯藥用復(fù)合膜等。申請人在產(chǎn)品開發(fā)時，根據(jù)藥品的特性和臨床使用情況選擇能保證口溶膜劑質(zhì)量的包裝系統(tǒng)，并提供選擇依據(jù)。仿制藥的包材性能應(yīng)不低于參比制劑?？谌苣┩ǔ閱蝿┝堪b，包裝設(shè)計應(yīng)能方便臨床使用，且在打開包裝過程中不破壞藥膜的完整性。根據(jù)包裝設(shè)計可選擇易揭型復(fù)合膜或通過設(shè)計易撕口以方便患者打開包裝。必要時可增加防兒童撕開的設(shè)計。產(chǎn)品開發(fā)時基于處方（如含易揮發(fā)性藥物）和包材特性，對包材相容性進(jìn)行風(fēng)險評估；同時根據(jù)穩(wěn)定性試驗相關(guān)項目（如有關(guān)物質(zhì)等）考察結(jié)果判斷產(chǎn)品與包材的相容性。

（四）批量

注冊批的生產(chǎn)規(guī)?？蓞⒄铡痘瘜W(xué)藥品新注冊分類申報資料要求》、《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導(dǎo)原則》、《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求》的相關(guān)要求執(zhí)行。應(yīng)合理擬定商業(yè)化生產(chǎn)批量，原則上應(yīng)與代表性批次（例如關(guān)鍵臨床試驗批、生物等效性試驗批等）保持一致，建議不低于 10 萬個制劑單位。

四、質(zhì)量研究與質(zhì)量控制

根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP）確立制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），進(jìn)行針對性研究。口溶膜劑的 CQA 一般應(yīng)包括但不限于性狀、鑒別、含量、含量均勻度、水分、溶出度、溶化時限、機(jī)械性能、有關(guān)物質(zhì)及微生物限度等。

1、性狀

口溶膜劑應(yīng)完整光潔、厚度一致、色澤均勻、無明顯氣泡。

2、溶出行為及溶出度

應(yīng)基于原料藥的理化性質(zhì)以及制劑特性，參考《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》等技術(shù)要求，研究建立溶出行為考察和溶出度檢查方法，需要時可采用流通池法、槳碟法等不同方法，并對方法的區(qū)分力進(jìn)行考察，選擇其中一種方法訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3、水分

水分含量可能影響膜的機(jī)械性能及化學(xué)穩(wěn)定性。應(yīng)根據(jù)研究確定適宜的上下限范圍。

4、溶化時限

口溶膜劑服用時通常無須飲水即能在口腔中快速溶化，應(yīng)對口溶膜的溶化時限進(jìn)行研究。在建立溶化時限檢查方法時，應(yīng)模擬臨床使用方法和使用環(huán)境，采用少量體積的介質(zhì)，制定合理控制限度。建議在臨床試驗期間收集受試者體內(nèi)溶化時限數(shù)據(jù)，關(guān)注方法的體內(nèi)外相關(guān)性。

5、機(jī)械性能

口溶膜劑應(yīng)具有適宜的機(jī)械性能，以避免生產(chǎn)、包裝、運(yùn)輸、使用過程中發(fā)生磨損或破碎。機(jī)械性能研究主要包括抗拉強(qiáng)度、斷裂伸長率、耐折度等，通常采用拉力測試儀或質(zhì)構(gòu)分析儀測定膜劑的抗拉強(qiáng)度和斷裂伸長率，評價膜劑的強(qiáng)度和韌性；也可以采用其他方法評價膜的機(jī)械性能。結(jié)合生產(chǎn)工藝可行性和批間一致性、模擬運(yùn)輸和臨床使用質(zhì)量符合性，確定合理限度。測定機(jī)械性能時需要考慮環(huán)境溫度和濕度對試驗結(jié)果的影響。

6、其他

應(yīng)參照 ICH M7、ICH Q3D 等相關(guān)指導(dǎo)原則，通過科學(xué)和基于風(fēng)險的評估對潛在致突變雜質(zhì)、亞硝胺雜質(zhì)和元素雜質(zhì)進(jìn)行研究，并制定合理的控制策略。如生產(chǎn)工藝過程中使用到有機(jī)溶劑，應(yīng)進(jìn)行殘留溶劑檢查，根據(jù)研究結(jié)果制定合理控制策略。對于口溶膜劑其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如含量、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、微生物限度等，建議參照相關(guān)技術(shù)要求開展研究。仿制藥應(yīng)與參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，且質(zhì)量不低于參比制劑。需要時，提供效期末質(zhì)量對比研究數(shù)據(jù)。

五、穩(wěn)定性研究

按照 ICH Q1、《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）》等開展口溶膜劑穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性考察指標(biāo)應(yīng)包括機(jī)械性能、水分、溶出度、溶化時限等膜劑特性指標(biāo)。口溶膜劑通常為單劑量包裝，打開包裝后應(yīng)盡快使用，可基于穩(wěn)定性研究及使用中穩(wěn)定性（包括模擬極端干燥/潮濕條件）研究，在說明書中進(jìn)行規(guī)定。仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于參比制劑。

六、參考文獻(xiàn)

1.《中國藥典》2020年版四部通則0125膜劑.

2.ICH Q8(R2): Pharmaceutical Development,2009年.

3.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》.2005年3月.

4.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心《兒童用藥（化學(xué) .藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則試行》.2020年12月.

5.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》.2015年2月.

6.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心《兒童用藥口感設(shè)計與評價的技術(shù)指導(dǎo)原則》.2022年10月.

7.USP-NF2024 General Chapters <1151>: PharmaceuticalDosage Forms.

8.USP-NF2024 General Chapters <711>: Dissolution.

9.EP11.5 General Chapters <1807>: OromucosalPreparations.

10.ICH M7(R2): Assessment and Control of DNA Reactive(Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit PotentialCarcinogenic Risk,2023年.

11.ICH Q3D: Guideline for Elemental Impurities,2022年.

12.WHO．WHO Prequalification Unit–Medicines requestto manufacturers to conduct risk assessments to evaluate thepotential for the presence of nitrosamine impurities [EB/OL]

https://extranet.who.int/prequal/news/who-prequalification-unitmedicines-request-manufacturers-conduct-risk-assessmentsevaluate.

13.FDA. Updated Information-Recommended AcceptableIntake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities

(NDSRIs)[EB/OL] https://www.fda.gov/regulatoryinformation/search-fda-guidance-documents/updatedinformation-recommended-acceptable-intake-limitsnitrosamine-drug-substance-related.

14.EMA Nitrosamine impurities. [EB/OL]

https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/post-11

authorisation/pharmacovigilance-post-authorisation/referralprocedures-human-medicines/nitrosamine-impurities.

15.ICH Q1A(R2): Stability Testing of New DrugSubstances and Products, 2003.

16.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》2015年02 月.

來源：CDE

原文下載：化學(xué)藥品口溶膜劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）.pdf