生物類似藥藥學(xué)相似性研究的問題與解答

一、概述

目前，我國(guó)已有多種治療用生物制品按照生物類似藥申報(bào)并獲得上市許可，產(chǎn)業(yè)持續(xù)發(fā)展的同時(shí)，也成為改善我國(guó)人民群眾用藥可及性的重要途徑之一。 

目前，已出臺(tái)多項(xiàng)生物類似藥研發(fā)和評(píng)價(jià)相關(guān)指導(dǎo)原則，如《生物類似藥研發(fā)和評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《生物類似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》等，由于生物類似藥的藥學(xué)研究相對(duì)復(fù)雜，該類產(chǎn)品在申報(bào)和審評(píng)過程中仍存在需要明確的共性問題。為指導(dǎo)和規(guī)范生物類似藥的藥學(xué)相似性研究，本文件基于現(xiàn)行評(píng)價(jià)體系，在相關(guān)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，總結(jié)常見問題，為不同申報(bào)階段的藥學(xué)研究提出建議以供參考。

本問答適用于按治療用生物制品 3.3 類申報(bào)的產(chǎn)品。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和監(jiān)管知識(shí)經(jīng)驗(yàn)的積累，相關(guān)產(chǎn)品的藥學(xué)研究技術(shù)要求將不斷完善與更新。

二、常見問題和技術(shù)要求

（一） 研發(fā)和生產(chǎn)

1. 生物類似藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)，對(duì)于生產(chǎn)工藝和規(guī)模的要求？基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，應(yīng)在全面、深入研究參照藥質(zhì)量，充分理解候選藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性與生產(chǎn)工藝關(guān)系的基礎(chǔ)上進(jìn)行生物類似藥的研發(fā)和生產(chǎn)。其中，生產(chǎn)工藝和規(guī)模是影響生物類似藥質(zhì)量的重要因素，應(yīng)基于所開展的研究，合理確定生產(chǎn)用原材料、生產(chǎn)工藝流程、關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間控制項(xiàng)目及限度等。

建議采用預(yù)期的商業(yè)化工藝和規(guī)模進(jìn)行臨床試驗(yàn)申請(qǐng)中藥學(xué)相似性研究樣品和擬用于臨床試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)。若生產(chǎn)計(jì)劃無(wú)法達(dá)到該要求，則需采用與預(yù)期商業(yè)化生產(chǎn)可對(duì)接的工藝和規(guī)模進(jìn)行生產(chǎn)以支持候選藥的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。即建議臨床試驗(yàn)申請(qǐng)樣品生產(chǎn)所采用的工藝流程和主要生產(chǎn)用原材料與預(yù)期的商業(yè)化生產(chǎn)保持一致，具體的工藝參數(shù)可進(jìn)一步完善、調(diào)整；建議保持變更前、后候選藥的藥學(xué)可比，否則可能需進(jìn)一步開展非臨床和/或臨床橋接研究。

強(qiáng)烈建議在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)開始前鎖定商業(yè)化生產(chǎn)工藝和規(guī)模，并用于后續(xù)藥學(xué)相似性研究和臨床試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)，以支持候選藥的上市申請(qǐng)。

2. 候選藥的劑型、規(guī)格、制劑處方是否必須與參照藥一致？原則上，候選藥的劑型和規(guī)格需與參照藥一致。建議候選藥的制劑處方（輔料種類與用量）與參照藥保持一致，若不一致則應(yīng)說(shuō)明其合理性，并開展深入、規(guī)范、全面的制劑處方開發(fā)研究。

（二） 參照藥的選擇

1. 對(duì)參照藥的來(lái)源如何要求？

藥學(xué)比對(duì)研究各個(gè)階段所使用的參照藥，需盡可能選擇中國(guó)境內(nèi)批準(zhǔn)上市的原研藥品，鼓勵(lì)根據(jù)研發(fā)計(jì)劃，盡早展開參照藥的收集。當(dāng)獲得中國(guó)境內(nèi)批準(zhǔn)的參照藥確有困難（如供應(yīng)量不足、批次較少等）或計(jì)劃進(jìn)行全球申報(bào)時(shí)，可在確認(rèn)不同國(guó)家（地區(qū)）來(lái)源參照藥具有可比性的前提下，組合使用已在境外獲批上市國(guó)家（地區(qū)）銷售的參照藥進(jìn)行藥學(xué)相似性研究。

對(duì)于已在境外獲批上市但在我國(guó)僅獲準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)的參照藥，候選藥的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)中可以采用已在境外獲批上市國(guó)家（地區(qū)）銷售的參照藥進(jìn)行藥學(xué)相似性研究。在提交候選藥上市申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)結(jié)合參照藥來(lái)源和比對(duì)研究結(jié)果，按照生物類似藥相關(guān)技術(shù)要求，規(guī)范開展全面的藥學(xué)相似性研究。

根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于生物類似藥臨床研究用原研參照藥進(jìn)口有關(guān)事宜的公告（2019 年 第 44 號(hào)）》，對(duì)申請(qǐng)人擬選擇與在我國(guó)獲批進(jìn)口注冊(cè)或臨床試驗(yàn)產(chǎn)地不一致的同一企業(yè)的原研藥品作為參照藥的，在臨床試驗(yàn)開始前，應(yīng)提供不同產(chǎn)地原研藥之間可比的證據(jù)或按照我國(guó)藥品監(jiān)管部門關(guān)于生物類似藥研究與評(píng)價(jià)的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，開展不同產(chǎn)地原研藥品的比對(duì)研究并證明二者可比后，以補(bǔ)充申請(qǐng)方式提交國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心。此時(shí)，其可比性研究需在藥學(xué)比對(duì)研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步涵蓋非臨床和/或臨床研究，以證明不同來(lái)源參照藥在 PK/PD 方面的可比性。

2. 多規(guī)格制劑中是否可以選擇一種代表性規(guī)格參照藥開展藥學(xué)相似性研究？

當(dāng)不同規(guī)格參照藥的蛋白質(zhì)濃度和制劑處方組成一致，但裝量不同時(shí)，可采用一個(gè)代表性規(guī)格多批次參照藥或多規(guī)格參照藥組合開展質(zhì)量屬性相似性研究。此時(shí)，需關(guān)注直接接觸藥品的包裝材質(zhì)對(duì)制劑質(zhì)量的潛在影響；穩(wěn)定性相似性研究可在提供充分合理性依據(jù)的基礎(chǔ)上簡(jiǎn)化研究方案，如參考 ICH 相關(guān)指導(dǎo)原則采用括號(hào)法等。當(dāng)不同規(guī)格參照藥的蛋白質(zhì)濃度和制劑處方組成存在差異時(shí)，需選擇對(duì)應(yīng)規(guī)格制劑開展藥學(xué)相似性研究。

（三） 藥學(xué)相似性研究

1. 藥學(xué)相似性研究包括哪些方面？

總體上，候選藥與參照藥的藥學(xué)相似性研究包括質(zhì)量屬性相似性研究和穩(wěn)定性相似性研究。質(zhì)量屬性相似性研究通常包括蛋白結(jié)構(gòu)確證和理化特性、純度和雜質(zhì)、生物學(xué)活性、免疫學(xué)特性等。穩(wěn)定性相似性研究通常包括強(qiáng)制降解比對(duì)研究和加速穩(wěn)定性比對(duì)研究；結(jié)合產(chǎn)品穩(wěn)定性研究情況和使用特性，可能還需要開展長(zhǎng)期穩(wěn)定性比對(duì)研究和模擬使用條件下的穩(wěn)定性比對(duì)研究。

2. 藥學(xué)相似性研究中樣品在貯存條件和時(shí)長(zhǎng)方面的考量？

應(yīng)確保候選藥和參照藥在規(guī)定的條件下運(yùn)輸、貯存和使用?？紤]貯存時(shí)長(zhǎng)所帶來(lái)的潛在影響，建議避免使用近效期參照藥與新制備候選藥開展藥學(xué)相似性研究。若針對(duì)候選藥和參照藥開展了長(zhǎng)期穩(wěn)定性比對(duì)研究，則建議采用相近時(shí)間框數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)分析和趨勢(shì)分析。原則上不建議采用相較于說(shuō)明書中給定貯存條件更低溫度下貯存的參照藥開展質(zhì)量屬性相似性研究，如不得不進(jìn)行上述操作，則需說(shuō)明理由，并提供充分的研究資料以證明該儲(chǔ)存條件和時(shí)長(zhǎng)不會(huì)對(duì)參照藥質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。

3. 藥學(xué)相似性研究中對(duì)候選藥和參照藥的研究批次有什么要求？

候選藥和參照藥的批次要求需結(jié)合品種具體情況、申報(bào)階段、研究項(xiàng)目和分析方法的變異性綜合確定。為充分了解候選藥和參照藥的質(zhì)量屬性范圍，滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)工具要求，避免由個(gè)別批次引起的偏倚，建議在合理范圍內(nèi)盡可能收集更多批次和更長(zhǎng)時(shí)間跨度的樣品數(shù)據(jù)。對(duì)于罕見病治療藥品的生物類似藥或其他特殊情況，藥學(xué)相似性研究中所使用參照藥和候選藥的批次數(shù)量可提前與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。

3.1 臨床試驗(yàn)申請(qǐng)

基于現(xiàn)行評(píng)價(jià)體系，臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)，原則上應(yīng)采用不少于 3 批次按照擬申報(bào)工藝和規(guī)模生產(chǎn)的候選藥進(jìn)行質(zhì)量屬性相似性研究，如涉及開發(fā)批次，可在確認(rèn)其代表性的基礎(chǔ)上作為參考；參照藥需不少于 6 批次，其中部分結(jié)構(gòu)確證類研究項(xiàng)目，包括：分子量（含糖及脫糖分子量）、氨基酸序列及覆蓋率（二級(jí)質(zhì)譜）、糖基化修飾位點(diǎn)、聚集體鑒別、圓二色譜、熱穩(wěn)定性分析、紅外光譜（如涉及）、熒光光譜（如涉及）比對(duì)研究中參照藥需不少于 3 批次。對(duì)于多肽類等產(chǎn)品，可采用傅里葉變換紅外光譜、拉曼光譜、核磁共振波譜、晶體 X-射線衍射、分析超速離心或場(chǎng)流分離等方法進(jìn)一步確認(rèn)其結(jié)構(gòu)正確性。雜質(zhì)研究中建議采用先進(jìn)、靈敏、穩(wěn)健的檢測(cè)方法對(duì)不少于 3 批次按照擬申報(bào)工藝和規(guī)模生產(chǎn)的候選藥與 3 批次參照藥進(jìn)行雜質(zhì)譜的比對(duì)研究，如有更多批次數(shù)據(jù)應(yīng)一并進(jìn)行分析，并采用不少于各 1批次樣品進(jìn)行必要的雜質(zhì)富集及鑒定研究，例如各類異構(gòu)體或候選藥中出現(xiàn)的新雜質(zhì)等。穩(wěn)定性相似性研究建議采用不少于 3 批次按照擬申報(bào)工藝和規(guī)模生產(chǎn)的候選藥與 3 批次參照藥進(jìn)行加速穩(wěn)定性比對(duì)研究，采用不少于各 1 批次樣品進(jìn)行強(qiáng)制降解比對(duì)研究。對(duì)于存在復(fù)雜給藥過程或可以多次給藥的制劑，還需采用不少于各 1 批次樣品開展模擬使用條件下的穩(wěn)定性比對(duì)研究。

3.2 上市許可申請(qǐng)

基于現(xiàn)行評(píng)價(jià)體系，上市許可申請(qǐng)時(shí)，對(duì)于純度、異構(gòu)體、糖基化修飾等受工藝影響波動(dòng)較大的質(zhì)量屬性，候選藥和參照藥的批次數(shù)量需符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，原則上建議采用不少于 6 批代表性批次候選藥和 10 批次參照藥進(jìn)行質(zhì)量屬性相似性研究。對(duì)于 3.1 節(jié)中提及可減免批次的結(jié)構(gòu)確證類研究項(xiàng)目，建議采用不少于各 3 批次樣品開展比對(duì)研究。雜質(zhì)研究和穩(wěn)定性相似性研究樣品的批次要求與臨床試驗(yàn)申請(qǐng)基本相同，但強(qiáng)制降解比對(duì)研究需采用不少于各 3 批次樣品開展研究。研究所使用的候選藥需為采用擬定商業(yè)化工藝和規(guī)模生產(chǎn)的樣品。

4. 藥學(xué)相似性研究中有哪些關(guān)注點(diǎn)？

4.1 質(zhì)量屬性相似性研究

當(dāng)質(zhì)量屬性相似性研究中采用了不同來(lái)源的參照藥，建議在分析時(shí)將不同來(lái)源的參照藥的實(shí)際檢測(cè)結(jié)果和統(tǒng)計(jì)學(xué)范圍分組列出。在各來(lái)源參照藥之間具有可比性的前提下，可將不同來(lái)源參照藥的檢測(cè)結(jié)果合并為一個(gè)數(shù)據(jù)集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。同時(shí)，臨床試驗(yàn)用參照藥批次應(yīng)同步納入質(zhì)量屬性相似性研究。當(dāng)質(zhì)量屬性相似性研究樣品批次滿足要求數(shù)量時(shí)，建議參照《生物類似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》，依據(jù)參照藥質(zhì)量屬性的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)建立相應(yīng)的相似性可接受標(biāo)準(zhǔn)。原則上，當(dāng)采用等效性驗(yàn)證或質(zhì)量范圍法驗(yàn)證時(shí)，其標(biāo)準(zhǔn)偏差前的系數(shù)一般應(yīng)≤3.0，對(duì)于與產(chǎn)品作用機(jī)制直接相關(guān)的生物學(xué)活性檢測(cè)，該系數(shù)需要進(jìn)一步收緊，如仍存在其他特殊情況可提前與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。候選藥的實(shí)際檢測(cè)結(jié)果應(yīng)落入采用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具建立的相似性標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。為充分分析候選藥和參照藥之間的潛在差異并評(píng)估其影響，當(dāng)候選藥的檢測(cè)結(jié)果超出參照藥檢測(cè)結(jié)果范圍時(shí)，需提供支持性分析資料，以證明差異不會(huì)對(duì)候選藥的臨床安全性、有效性產(chǎn)生不利影響。當(dāng)候選藥中與產(chǎn)品作用機(jī)制相關(guān)的多個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如翻譯后修飾、親和活性、細(xì)胞生物學(xué)活性）與參照藥存在顯著差異，需謹(jǐn)慎考慮按照生物類似藥研發(fā)的可行性。此外，還需關(guān)注研究項(xiàng)目的完整性，建議覆蓋與產(chǎn)品安全性、有效性密切相關(guān)的檢項(xiàng)，如不溶性微粒水平等。

4.2 穩(wěn)定性相似性研究

強(qiáng)制降解和加速穩(wěn)定性比對(duì)研究是分析候選藥和參照藥質(zhì)量變化趨勢(shì)的有效研究手段，其研究項(xiàng)目需基于候選藥擬定的貨架期標(biāo)準(zhǔn)，并增加對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性具有影響的敏感指標(biāo)，如特殊翻譯后修飾等，以全面反映候選藥和參照藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的變化情況。強(qiáng)制降解研究中建議包含高溫、光照、振蕩等多種敏感條件。原則上，在候選藥和參照藥的強(qiáng)制降解和加速穩(wěn)定性比對(duì)研究中，與產(chǎn)品安全性、有效性密切相關(guān)質(zhì)量屬性所表現(xiàn)的敏感條件、降解途徑、降解速率不應(yīng)存在顯著差異。

5. 雜質(zhì)研究有哪些關(guān)注點(diǎn)？

5.1 產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)

對(duì)于各類生物類似藥，均需開展候選藥和參照藥的雜質(zhì)譜比對(duì)研究，分析評(píng)估雜質(zhì)的種類、含量及其對(duì)產(chǎn)品安全性（含免疫原性）和有效性的潛在影響。原則上，對(duì)于可能影響上述方面的雜質(zhì)，其在候選藥中的含量應(yīng)不高于參照藥。同時(shí)，由于生產(chǎn)用原材料、生產(chǎn)工藝等方面的不同，候選藥中可能含有參照藥中不含的雜質(zhì)種類，或含量略高于參照藥的已有雜質(zhì)。此時(shí)，應(yīng)充分分析原因，并結(jié)合非臨床和或臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行優(yōu)化以保證對(duì)產(chǎn)品的安全性（含免疫原性）和有效性無(wú)不良影響。

對(duì)于分子量較大、結(jié)構(gòu)和翻譯后修飾較為復(fù)雜的生物類似藥，需對(duì)電荷異構(gòu)體、分子大小變異體、疏水異構(gòu)體等基于不同質(zhì)量屬性分離得到的不同組分進(jìn)行分離、鑒定。如有必要，需進(jìn)一步富集，并對(duì)其組成和生物學(xué)活性進(jìn)行研究，充分評(píng)估對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性的潛在影響。

對(duì)于利拉魯肽、特立帕肽等多肽類生物類似藥，當(dāng)候選藥中出現(xiàn)參照藥中不存在的新雜質(zhì)，且當(dāng)其含量超出 0.10%時(shí)，應(yīng)通過富集等方式進(jìn)行定性或/和定量研究。

5.2 工藝相關(guān)雜質(zhì)

由于候選藥和參照藥的宿主表達(dá)系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝等方面可能存在不同，需要結(jié)合現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》同類產(chǎn)品的控制限度、人體暴露量和安全性閾值等多方面因素進(jìn)行安全性評(píng)估，合理擬定雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)限度。

（四） 其他

1. 候選藥的質(zhì)量控制中有哪些關(guān)注點(diǎn)？

候選藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需基于質(zhì)量研究結(jié)果，深入理解生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系，同時(shí)參考關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批次樣品質(zhì)量范圍、代表性批次穩(wěn)定性研究結(jié)果合理擬定。建議采用先進(jìn)、靈敏、穩(wěn)健的分析方法進(jìn)行質(zhì)量控制，并在臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)提供規(guī)范、完善的方法學(xué)研究資料。原則上，所擬定候選藥原液和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需確保其質(zhì)量控制能力不劣于參照藥。

2. 候選藥獲批上市后發(fā)生生產(chǎn)工藝重大變更時(shí)，開展可比性研究和/或相似性研究有何要求？

候選藥獲批上市后發(fā)生生產(chǎn)工藝重大變更時(shí)，應(yīng)依據(jù)《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、ICH Q5E 等指導(dǎo)原則進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和可比性研究。在充分理解生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)系的基礎(chǔ)上，若評(píng)估認(rèn)為變更事項(xiàng)可能對(duì)候選藥質(zhì)量具有潛在影響，則需與參照藥進(jìn)行相似性研究，并與既往研究中獲得的參照藥檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比對(duì)分析，以作為支持性數(shù)據(jù)。

3. 對(duì)于產(chǎn)品中包含的功能性輔料有何考量？

對(duì)于功能性輔料，需結(jié)合其自身特性開展必要的質(zhì)量、穩(wěn)定性和功能性研究，制定完善的入廠檢測(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)其在候選藥和參照藥中的功能活性開展比對(duì)研究。如透明質(zhì)酸酶需關(guān)注其翻譯后修飾水平對(duì)其生物學(xué)活性的影響，硫酸魚精蛋白需采用多批次樣品開展等相點(diǎn)研究等。

來(lái)源：CDE

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