一、 前言

藥物暴露-效應(yīng)關(guān)系（Exposure-Response Relationship）研究旨在評估藥物在不同劑量下的暴露量和效應(yīng)之間的定量關(guān)系。暴露-效應(yīng)關(guān)系是支持新藥有效性和安全性評估的核心證據(jù)之一，對于選擇與優(yōu)化用法用量（包括劑量、頻次、周期等）、確定不同生理、病理、遺傳背景等患者給藥方案等均具有十分重要的意義。

為指導(dǎo)新藥研發(fā)中科學(xué)合理地開展暴露-效應(yīng)關(guān)系研究，制定本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則重點闡述藥物暴露量與效應(yīng)之間定量關(guān)系，適用于采用暴露-效應(yīng)關(guān)系研究數(shù)據(jù)支持研發(fā)和監(jiān)管決策的藥品。本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點和認識。隨著科學(xué)研究的進展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

二、 研究的價值和應(yīng)用

暴露-效應(yīng)關(guān)系在藥物研發(fā)全生命周期中均有重要應(yīng)用價值。建議在藥物研發(fā)的各階段合理評估暴露-效應(yīng)關(guān)系，并隨著研究數(shù)據(jù)的積累，不斷更新、優(yōu)化暴露-效應(yīng)關(guān)系模型，以指導(dǎo)藥物高效開發(fā)和臨床合理使用。 

（一）非臨床-臨床轉(zhuǎn)化研究

結(jié)合非臨床研究階段的體內(nèi)外實驗數(shù)據(jù)開展暴露-效應(yīng)關(guān)系研究，可以盡早獲得藥效學(xué)指標(biāo)以及藥物有效性或安全性特征與藥物暴露之間的關(guān)系。結(jié)合對種屬差異的已有理解與知識以及合理的假設(shè)，可預(yù)測人體的安全有效暴露量范圍，為后續(xù)臨床研究方案制定等提供參考。非臨床研究階段的暴露-效應(yīng)關(guān)系研究還可幫助理解藥物的作用機制。某些情況下，非臨床研究可獲取難以在人體試驗中獲取的數(shù)據(jù)（如：組織分布及靶部位暴露、體外關(guān)鍵藥理/藥效學(xué)數(shù)據(jù)、毒性劑量下暴露量及組織病理數(shù)據(jù)等），該類數(shù)據(jù)對臨床給藥方案、關(guān)鍵安全性和有效性指標(biāo)的選擇以及暴露-效應(yīng)關(guān)系數(shù)據(jù)的解釋與驗證等均具有重要支持和指導(dǎo)作用。

（二）早期臨床研究

在早期臨床研究階段進行的暴露-效應(yīng)關(guān)系分析，一方面可確認藥物的作用機制和預(yù)期的藥理效應(yīng)，特別是當(dāng)研究樣本量有限、觀測變量采用經(jīng)典統(tǒng)計檢驗分析不顯著時，清晰的暴露-效應(yīng)關(guān)系可用于確認客觀存在的藥理效應(yīng)；另一方面可根據(jù)暴露-效應(yīng)關(guān)系預(yù)測達到臨床安全性和/或有效性的暴露量范圍以及制定相應(yīng)的給藥方案，從而指導(dǎo)后續(xù)臨床研究方案設(shè)計。早期臨床研究階段開展的暴露-效應(yīng)關(guān)系分析，還可將臨床研究中收集的協(xié)變量信息納入分析，結(jié)合藥物作用機制，尋找可能影響藥物安全性和/或有效性的協(xié)變量，對顯著協(xié)變量的影響做出充分評估后，可為后續(xù)臨床研究受試者入排標(biāo)準(zhǔn)或分層標(biāo)準(zhǔn)的制定提供參考。此外，基于概念驗證（proof-of-concept）研究獲得的數(shù)據(jù)，通過暴露-效應(yīng)關(guān)系分析，可加深對藥物暴露量、生物標(biāo)志物與臨床終點之間關(guān)系的理解。

在早期臨床研究階段開展的暴露-效應(yīng)關(guān)系分析，還可用于預(yù)估藥物的安全性/有效性特征，為早期藥物開發(fā)決策的制定提供參考依據(jù)。例如，可將基于早期臨床研究階段開展的暴露-效應(yīng)關(guān)系分析數(shù)據(jù)與同類藥物或?qū)φ账幬锏谋┞?效應(yīng)關(guān)系進行比較，從而評估潛在的臨床價值。當(dāng)早期臨床研究僅納入健康受試者時，基于健康受試者暴露量與生物標(biāo)志物的定量關(guān)系，結(jié)合相同作用機制藥物對應(yīng)的目標(biāo)患者群體中生物標(biāo)志物與臨床終點之間的關(guān)系，在預(yù)期健康受試者和目標(biāo)患者具有相似暴露量-生物標(biāo)志物關(guān)系的情況下，可將健康受試者的暴露量-生物標(biāo)志物關(guān)系與目標(biāo)患者群體中的生物標(biāo)志物-臨床終點關(guān)系進行橋接，預(yù)測開發(fā)中藥物的暴露量生物標(biāo)志物-臨床終點關(guān)系，從而對藥物的開發(fā)潛力進行早期評價或預(yù)測達到目標(biāo)臨床終點所需的暴露量水平和優(yōu)化給藥方案。在早期臨床研究階段進行暴露-效應(yīng)關(guān)系研究可提高后續(xù)關(guān)鍵臨床研究的成功率，加快研發(fā)進程，節(jié)約研究資源。然而，早期臨床研究中由于樣本量有限等原因，暴露-效應(yīng)關(guān)系研究結(jié)果可能存在偏差，需充分評估。

（三）探索性/確證性臨床研究

研究建立有效性和安全性兩方面的暴露-效應(yīng)關(guān)系，對于選擇具有最佳獲益風(fēng)險比的用法用量具有重要價值?；谠缙谂R床研究數(shù)據(jù)建立的可靠暴露-效應(yīng)關(guān)系是后期臨床研究設(shè)計和給藥方案選擇的核心證據(jù)之一。藥物研發(fā)過程中，隨著研究數(shù)據(jù)的積累，在早期建立的暴露-效應(yīng)關(guān)系基礎(chǔ)上，可以結(jié)合后期臨床研究中收集的數(shù)據(jù)，更新得到更加穩(wěn)健可靠的暴露-效應(yīng)關(guān)系，用于藥物上市申請前確證或科學(xué)選擇具有最佳臨床獲益風(fēng)險比的用法用量。穩(wěn)健的暴露-效應(yīng)關(guān)系對于預(yù)測藥物在更多樣化患者人群的安全性和有效性特征以及選擇相應(yīng)人群的用法用量具有重要價值，從而為相關(guān)臨床研究設(shè)計和/或藥品說明書的撰寫提供依據(jù)。例如，結(jié)合特殊人群（如：肝、腎功能不全人群、兒童、老年人、孕婦等）的藥代動力學(xué)特征和暴露-效應(yīng)關(guān)系，可為是否需開展進一步臨床研究提供依據(jù)，或為特殊人群制定合適的用法用量。此外，還可用于指導(dǎo)更復(fù)雜臨床使用場景下的用藥。例如，結(jié)合食物影響、藥物相互作用等特征和暴露-效應(yīng)關(guān)系，可為評估藥物是否可與食物同服、合并用藥是否存在禁忌或是否需調(diào)整劑量、漏服后如何補救提供指導(dǎo)。結(jié)合相對生物利用度/生物等效性研究結(jié)果和暴露-效應(yīng)關(guān)系，對于評估藥學(xué)變更的影響也具有重要作用。此外，如果獲得在不同種族或地區(qū)之間相似的暴露-效應(yīng)關(guān)系，可以作為藥物在不同種族或地區(qū)之間相似的臨床安全性和/或有效性的支持性證據(jù)，該數(shù)據(jù)也可用于國際多中心臨床研究中不同種族人群劑量選擇的依據(jù)之一。

（四）上市后申請和臨床合理用藥

對于藥品上市后注冊申請或補充申請，如變更用法用量、開發(fā)新制劑或擴展適應(yīng)癥等，暴露-效應(yīng)關(guān)系可能適用于（但不限于）以下目的：評估采用新的用法用量或使用新的劑型（如兒童制劑或緩釋制劑）的情況下，藥物的有效性和/或安全性特征是否會發(fā)生具有臨床意義的顯著變化，是否需調(diào)整用法用量或開展臨床研究；評估新適應(yīng)癥人群的暴露-效應(yīng)關(guān)系是否與已獲批患者人群相似，是否存在將已有臨床數(shù)據(jù)外推至新目標(biāo)患者人群的可行性，是否達到預(yù)期藥物效應(yīng)所需的暴露量，從而指導(dǎo)臨床研究設(shè)計。此外，在上市后臨床使用過程中，可基于暴露-效應(yīng)關(guān)系，科學(xué)合理地設(shè)計個體化用藥方案，指導(dǎo)臨床合理用藥。

三、 研究設(shè)計

暴露-效應(yīng)關(guān)系研究是藥物研發(fā)中的重要內(nèi)容，貫穿藥物研發(fā)的始終。建議盡早考慮制定暴露-效應(yīng)關(guān)系研究計劃，相關(guān)研究內(nèi)容通常應(yīng)涵蓋在藥物研發(fā)從非臨床到臨床研究的各個階段，建議根據(jù)研究計劃在藥物研發(fā)的不同階段合理設(shè)計研究內(nèi)容，并隨著研究數(shù)據(jù)的累積，不斷完善暴露-效應(yīng)關(guān)系信息。通常，藥物的暴露-效應(yīng)關(guān)系建議從良好設(shè)計的對不同劑量（包含較廣泛的暴露量范圍）進行對比的研究中獲得?？苫谝粋€或多個前瞻性研究的數(shù)據(jù)進行分析，也可以整合其他研究的回顧性數(shù)據(jù)進行總體分析，必要時還可納入或參考非臨床研究數(shù)據(jù)。暴露-效應(yīng)關(guān)系研究的具體設(shè)計應(yīng)基于研究目的，根據(jù)藥物作用機制特點、適應(yīng)癥、疾病嚴(yán)重程度、暴露與效應(yīng)的時效關(guān)系、研發(fā)階段、已積累的相關(guān)數(shù)據(jù)等多方面因素合理制定。用于評價暴露-效應(yīng)關(guān)系的研究通常應(yīng)進行良好的對照，建議采用隨機和盲法（如適用）設(shè)計以保證治療組間的可比性，應(yīng)有足夠的樣本量，減少由受試者、研究者及分析過程等造成的偏倚。在同質(zhì)性較高的人群中進行相關(guān)研究通?？稍谳^小樣本量受試者中獲得較明確的暴露-效應(yīng)關(guān)系；在變異較大的大樣本量群體中進行研究則可發(fā)現(xiàn)重要的協(xié)變量效應(yīng)。

一般來說，基于早期臨床研究數(shù)據(jù)可構(gòu)建初步的暴露-效應(yīng)關(guān)系，獲得較寬劑量和/或較廣暴露范圍下的藥物效應(yīng)。對于確證性臨床試驗，建議在試驗設(shè)計時考慮暴露-效應(yīng)關(guān)系研究的需要，如采集藥物暴露數(shù)據(jù)、效應(yīng)數(shù)據(jù)、潛在影響因素（協(xié)變量）等信息。建議盡量評估藥物在較寬劑量和/或暴露量范圍內(nèi)的暴露-效應(yīng)關(guān)系，以確保獲得相對完整的暴露-效應(yīng)關(guān)系曲線以及更好地評估相關(guān)影響因素，特別是在沒有合適的生物標(biāo)志物或替代終點時尤為重要。國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）E4 指導(dǎo)原則“藥品注冊所需的量效關(guān)系信息”中對常用的暴露-效應(yīng)關(guān)系研究設(shè)計方法進行了詳細闡述，具體要求建議參考 E4。常用的暴露-效應(yīng)關(guān)系研究設(shè)計和考慮要點見表 1。

四、 研究數(shù)據(jù)

（一） 分析數(shù)據(jù)

用于暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的數(shù)據(jù)應(yīng)是基于規(guī)范化研究收集的可靠研究數(shù)據(jù)，建議對數(shù)據(jù)來源、數(shù)據(jù)質(zhì)量和數(shù)據(jù)管理過程等進行評估，以保證研究數(shù)據(jù)的可靠性。分析數(shù)據(jù)可來源于以暴露-效應(yīng)關(guān)系為研究目的的單個或多個臨床研究，也可來源于其他臨床研究。一般來說，建議整合符合入選標(biāo)準(zhǔn)且具有可靠數(shù)據(jù)的多個臨床研究進行暴露-效應(yīng)關(guān)系分析，需關(guān)注不同研究的可比性、數(shù)據(jù)整合的可行性以及研究人群和評估指標(biāo)的差異等。例如，暴露-有效性分析通常僅納入各臨床研究中同一目標(biāo)適應(yīng)癥人群數(shù)據(jù)，而暴露-安全性分析則可根據(jù)研究目的將不同適應(yīng)癥人群的研究數(shù)據(jù)進行整合分析。當(dāng)多個臨床研究數(shù)據(jù)均可用于暴露-效應(yīng)關(guān)系分析時，用于評價暴露-效應(yīng)關(guān)系的分析集通常建議與方案中的全分析集相同，若僅選擇部分臨床研究或特定數(shù)據(jù)進行分析，需具有充分合理的依據(jù)。分析數(shù)據(jù)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在分析前確定，通常在分析計劃中進行明確，并評估其科學(xué)合理性。某些情況下，基于不同研究目的，可能通過設(shè)定某些入選標(biāo)準(zhǔn)，選擇特定受試者亞群體或特定來源的數(shù)據(jù)開展暴露-效應(yīng)關(guān)系分析。該類分析獲得的結(jié)果可能與基于全部人群進行分析獲得的結(jié)果不同，需謹(jǐn)慎解讀，并評估亞群體分析的合理性。

用于暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的數(shù)據(jù)集可能與用于臨床研究統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)集不完全一致，例如某些受試者未收集血藥濃度，缺失暴露量數(shù)據(jù)而無法納入分析。接受安慰劑治療的受試者數(shù)據(jù)和某些指標(biāo)的基線數(shù)據(jù)有助于了解未給藥時受試者相關(guān)指標(biāo)隨時間的變化情況，對于掌握相關(guān)指標(biāo)的分布或分析安慰劑效應(yīng)具有重要意義，暴露-效應(yīng)關(guān)系分析時應(yīng)予以關(guān)注。

（二） 暴露指標(biāo)

建議根據(jù)藥物作用機制以及體內(nèi)藥代動力學(xué)特征等，選擇與藥物效應(yīng)具有潛在相關(guān)性的暴露指標(biāo)，如藥物濃度、基于全身系統(tǒng)藥物濃度或作用部位藥物濃度獲得的暴露量指標(biāo)等。常用的系統(tǒng)暴露指標(biāo)包括血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）、峰濃度（Cmax）、谷濃度（Ctrough）、平均藥物濃度（Cavg）、特定時間藥物濃度（Ct）、濃度高于特定閾值的時間（Tabove）等，有時還可能包括靶部位或其他特定部位藥物濃度等?；诓煌┞吨笜?biāo)開展的暴露-效應(yīng)關(guān)系分析結(jié)果可能存在差異，建議進行比較分析，并根據(jù)藥物作用機制等對分析結(jié)果的差異進行解讀，盡可能識別與藥物效應(yīng)最相關(guān)的暴露指標(biāo)。某些情況下，活性代謝物的暴露也應(yīng)作為暴露指標(biāo)進行分析。若包含多個活性成分，因不同活性成分的藥理活性差異等，分析暴露-效應(yīng)關(guān)系時應(yīng)關(guān)注不同活性成分的暴露折算方法。

藥物的暴露數(shù)據(jù)可能來源于受試者實測值，也可能采用基于實測值建立的群體藥代動力學(xué)模型結(jié)合貝葉斯估算法等方式獲得。例如，某些臨床研究中僅對受試者的藥物濃度進行稀疏采樣，此類受試者無法基于實測值獲得某些系統(tǒng)暴露數(shù)據(jù)（如 AUC），則可通過群體藥代動力學(xué)模型結(jié)合貝葉斯估算法獲得。

（三） 效應(yīng)指標(biāo)

效應(yīng)包括安全性和有效性的生物標(biāo)志物、替代終點、臨床終點等指標(biāo)。建議根據(jù)暴露-效應(yīng)關(guān)系分析目的，充分考慮研究的不同階段，選擇表征有效性或安全性的觀察值或終點作為效應(yīng)指標(biāo)。在臨床研究的早期階段，選擇生物標(biāo)志物或其他合適指標(biāo)開展的探索性分析，對于指導(dǎo)后續(xù)臨床研發(fā)決策具有重要意義，需關(guān)注所選生物標(biāo)志物或其他指標(biāo)與臨床終點的相關(guān)性。在確證性臨床試驗階段，效應(yīng)指標(biāo)通常選擇臨床終點或替代終點。 

分析暴露-安全性關(guān)系時，效應(yīng)指標(biāo)通?？蛇x擇是否發(fā)生不良事件、是否發(fā)生特別關(guān)注的不良事件、根據(jù)不良事件嚴(yán)重程度進行分級或干預(yù)（如治療中斷、終止、減量）等進行分類分析，也可根據(jù)分析目的使用安全性定量數(shù)據(jù)（如特定不良事件發(fā)生率、臨床實驗室監(jiān)測數(shù)據(jù)）進行分析，還可根據(jù)不良事件特征考慮將事件發(fā)生時間（Time-to-event, TTE）等數(shù)據(jù)納入分析。

（四） 影響因素

探索影響藥物暴露或效應(yīng)的因素，對于更好地理解暴露-效應(yīng)關(guān)系，更準(zhǔn)確地基于暴露信息預(yù)測藥物效應(yīng)以及控制可能會出現(xiàn)的潛在混雜偏倚非常重要?？赡苡绊懕┞?效應(yīng)關(guān)系的因素包括受試者內(nèi)在因素（如年齡、體重、性別、種族、基因型、肝/腎功能等）、外在因素（如合并用藥、飲食、吸煙、飲酒等）或其他因素（如時間節(jié)律、安慰劑效應(yīng)、效應(yīng)指標(biāo)的變化影響藥物暴露等）。群體藥代動力學(xué)模型通常會對影響藥物暴露的協(xié)變量進行分析，但如果存在同時影響暴露和效應(yīng)的協(xié)變量，則仍有必要在暴露-效應(yīng)關(guān)系分析時仍進行考查，并考慮潛在的混雜效應(yīng)。一般來說，應(yīng)通過考慮協(xié)變量的影響程度、臨床意義等，避免納入過多協(xié)變量，確保分析結(jié)果對藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用的指導(dǎo)價值。

五、 分析方法

（一）探索性分析

準(zhǔn)確理解數(shù)據(jù)特征是進行暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的基礎(chǔ)。開展暴露-效應(yīng)關(guān)系模型分析前，建議采用描述性統(tǒng)計或圖、表分析等方法對數(shù)據(jù)進行探索性分析，充分了解數(shù)據(jù)特征或潛在規(guī)律，如數(shù)據(jù)分布特征、相關(guān)性等。按特定因素（如人群、給藥劑量等）進行分組，對每個亞組進行探索性圖形分析，可以揭示不同亞組間的暴露-效應(yīng)關(guān)系特征。探索性分析可初步評估藥物的暴露-效應(yīng)關(guān)系（通常用于早期臨床研究階段），還可為是否需進一步進行模型化分析以及如何開展模型化分析提供指導(dǎo)依據(jù)。探索性分析還能初步驗證暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的假設(shè)是否合適，及時糾正不當(dāng)?shù)姆治黾僭O(shè)。

（二）模型化分析

通常采用模型化的分析方法對暴露-效應(yīng)關(guān)系進行定量分析。根據(jù)暴露-效應(yīng)關(guān)系分析目的以及效應(yīng)指標(biāo)的特征、數(shù)據(jù)類型和數(shù)據(jù)復(fù)雜程度等，可采用不同的模型進行分析（見附錄）。除常用的經(jīng)驗?zāi)Ｐ屯?，還可采用基于機制的模型進行分析?；谶m應(yīng)癥和藥物治療等方面考量，可能需考慮建立疾病進展模型，用于支持暴露-效應(yīng)關(guān)系研究。通常建議選擇相對較簡單且可達分析目的的模型進行分析。采用模型分析影響暴露-效應(yīng)關(guān)系的因素時，建議根據(jù)數(shù)據(jù)探索性分析結(jié)果，并基于協(xié)變量的藥理學(xué)和臨床意義等，選擇合適的候選協(xié)變量進行模型分析。當(dāng)協(xié)變量為連續(xù)變量時，協(xié)變量模型一般采用線性、冪、指數(shù)等模型，通常采用典型值進行歸一化分析。當(dāng)協(xié)變量為非連續(xù)變量時，協(xié)變量效應(yīng)可描述為相較于參照組的變化（加和或比例）。若協(xié)變量隨時間發(fā)生變化，且該變化具有臨床意義，建議以合理方式對該協(xié)變量進行表征。除應(yīng)評估協(xié)變量的統(tǒng)計學(xué)意義外，還應(yīng)考慮協(xié)變量的藥理學(xué)和臨床等科學(xué)意義。模型評價是暴露-效應(yīng)關(guān)系模型分析的關(guān)鍵組成部分。應(yīng)基于暴露-效應(yīng)關(guān)系分析目的，對模型進行評價，充分評估模型參數(shù)估算值的準(zhǔn)確性和精密度、模型的穩(wěn)健性及其預(yù)測性能等。此外，建議對建模過程中的不確定因素（如異常數(shù)據(jù)、模型假設(shè)等）進行敏感性分析，考察其對分析結(jié)果的影響。關(guān)于模型分析相關(guān)問題，可參考《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》《群體藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

六、 研究報告

建議根據(jù)暴露-效應(yīng)關(guān)系分析計劃，撰寫研究報告。用于監(jiān)管遞交時，研究報告應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容。

（一）摘要

摘要是對暴露-效應(yīng)關(guān)系分析全面而簡要的概括，一般應(yīng)包括研究背景、目的、數(shù)據(jù)、分析方法、結(jié)果、應(yīng)用和結(jié)論。對決策具有重要影響的圖和表可在摘要中呈現(xiàn)。

（二）研究背景

研究背景主要陳述研究藥物的背景信息，暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的背景，以及當(dāng)前分析在研究藥物研發(fā)中的定位。

（三）分析目的

應(yīng)對暴露-效應(yīng)分析的總體目的進行說明。若有多個目的，應(yīng)明確指出主要和次要目的。

（四）分析方法

1.納入暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的研究。應(yīng)對數(shù)據(jù)來源進行說明，描述納入暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的研究情況，是否具有未納入分析的研究或是否存在某項研究僅納入部分?jǐn)?shù)據(jù)，并闡明相關(guān)考慮或合理性。應(yīng)對納入分析的每項研究進行簡要描述，包括研究目的、研究設(shè)計、終點指標(biāo)、研究內(nèi)容、受試者人群（如目標(biāo)適應(yīng)癥或非目標(biāo)適應(yīng)癥）、樣本量、研究藥物及其用法用量、數(shù)據(jù)收集情況等。

2.分析數(shù)據(jù)。應(yīng)明確納入分析的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)（如缺失值、離群值、低于定量下限值處理原則和數(shù)據(jù)入選/排除標(biāo)準(zhǔn)等），闡明擬納入暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的暴露指標(biāo)、效應(yīng)指標(biāo)以及影響因素（協(xié)變量），并說明相應(yīng)指標(biāo)的采樣設(shè)計和數(shù)據(jù)情況。對于已納入臨床研究分析而未納入暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的數(shù)據(jù)，需明確理由，并充分闡述數(shù)據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)的合理性。

3.分析方法。應(yīng)提供分析方法的詳細信息，包括所用方法、軟件及其版本、數(shù)據(jù)估計方法或衍生變量的計算方法、模型假設(shè)、模型構(gòu)建和模型評價方法、模型應(yīng)用等。

（五）研究結(jié)果

1.分析數(shù)據(jù)

應(yīng)對數(shù)據(jù)處理結(jié)果進行總結(jié)，如受試者例數(shù)、數(shù)據(jù)量、暴露指標(biāo)和效應(yīng)指標(biāo)特征、人口統(tǒng)計學(xué)和其他協(xié)變量的匯總統(tǒng)計量等。應(yīng)對特殊數(shù)據(jù)處理結(jié)果進行闡述，如離群值和缺失值的處理結(jié)果、排除數(shù)據(jù)及其原因等。 

2.探索性分析結(jié)果

探索性分析結(jié)果包括對暴露指標(biāo)、效應(yīng)指標(biāo)和協(xié)變量的描述性統(tǒng)計或圖、表分析等。此外，還應(yīng)包括暴露指標(biāo)（如暴露量的四分位數(shù)）與效應(yīng)指標(biāo)初步關(guān)系的探索性分析結(jié)果。 

3.模型化分析結(jié)果

應(yīng)詳細描述模型構(gòu)建和評價過程，提供暴露-效應(yīng)模型的結(jié)構(gòu)及其參數(shù)估計值、標(biāo)準(zhǔn)誤差等，還應(yīng)提供最終模型的評價結(jié)果。如采用暴露-效應(yīng)關(guān)系模型進行模擬預(yù)測，應(yīng)提供模擬結(jié)果及其可靠性評估。必要時還需提供模型參數(shù)臨床意義的評估結(jié)果。 

（六）暴露-效應(yīng)關(guān)系的應(yīng)用

應(yīng)詳細描述基于暴露-效應(yīng)關(guān)系分析進行應(yīng)用決策的結(jié)果，如臨床研究給藥方案的選擇或進行劑量調(diào)整的依據(jù)等。

（七）討論

應(yīng)對暴露-效應(yīng)關(guān)系分析過程和結(jié)果進行討論或解讀。根據(jù)研究目的，討論當(dāng)前分析在研究藥物研發(fā)中的定位及其支持性。應(yīng)討論分析數(shù)據(jù)、暴露或效應(yīng)指標(biāo)選擇、分析結(jié)果等的充分性或局限性，評估分析結(jié)果的不確定性等。

（八）研究結(jié)論

應(yīng)簡明扼要地闡述研究結(jié)論。

（九）附錄

附錄一般包括暴露-效應(yīng)關(guān)系模型的結(jié)構(gòu)和輸出結(jié)果的模型文件、數(shù)據(jù)集、關(guān)鍵圖形繪制方法和代碼以及正文部分未呈現(xiàn)的圖表（如探索性分析相關(guān)圖表）等。

七、 監(jiān)管遞交

如擬基于暴露-效應(yīng)關(guān)系進行關(guān)鍵決策，相關(guān)研究計劃和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等建議與監(jiān)管機構(gòu)事先溝通確定。在暴露-效應(yīng)關(guān)系研究的注冊申報資料中，應(yīng)提交暴露效應(yīng)關(guān)系研究計劃與研究報告，還應(yīng)提交暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的全部數(shù)據(jù)和代碼（含模型代碼和圖表繪制代碼）電子版，以及數(shù)據(jù)庫和代碼的說明文件。

八、 參考文獻

1. PMDA. Guideline for Exposure-Response Analysis of Drugs,2020

2. PMDA. Guideline on Population Pharmacokinetic andPharmacodynamic Analysis, 2019

3. FDA. Guidance for Industry: Exposure-ResponseRelationships - Study Design, Data Analysis, and Regulatory

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4. ICH E4. Dose-Response Information to Support DrugRegistration, 1994

5. 國家藥品監(jiān)督管理局. 模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則, 2020

6. 國家藥品監(jiān)督管理局. 群體藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則, 2020

7. 國家藥品監(jiān)督管理局. 新藥獲益-風(fēng)險評估技術(shù)指導(dǎo)原則,

來源：CDE

原文下載：藥物暴露-效應(yīng)關(guān)系研究技術(shù)指導(dǎo)原則.pdf