一、概述

（一）疾病特點

嗜酸性粒細胞性食管炎是一種慢性免疫或抗原介導的食管疾病，臨床特征為與食管功能障礙相關(guān)的體征和癥狀， 組織學特征為嗜酸性粒細胞主導的炎癥。臨床表現(xiàn)隨年齡而異。嬰幼兒表現(xiàn)為發(fā)育停滯、喂養(yǎng)困難（嘔吐、在進食固體食物時停滯進食、拒絕進食）和持續(xù)的反流癥狀，學齡兒童更多表現(xiàn)為燒心、反酸、嘔吐或腹痛，青少年和成人常表現(xiàn)為吞咽困難和食物嵌頓。如果不及時治療，嗜酸性粒細胞性食管炎會導致食管狹窄、吞咽困難和食物嵌頓風險。此外，如果停止治療可導致嗜酸性粒細胞性食管炎臨床癥狀和組織學活動復發(fā)。近些年來該病在兒童及成年人中的發(fā)病率都有明顯的提高，目前成為年輕人出現(xiàn)慢性吞咽困難及食物嵌頓的主要原因。文獻報道北美及歐洲嗜酸性粒細胞性食管炎的預估發(fā)病率為 5~10 例/100,000 人/年，患病率約為 50~100 例/100,000人。我國尚缺少系統(tǒng)的流行病學研究數(shù)據(jù)，有限的區(qū)域性研究顯示我國成年人中嗜酸性粒細胞性食管炎患病率約為0.05%-0.4%。

在嗜酸性粒細胞性食管炎患者中，臨床表現(xiàn)和組織學活動性可能互相不關(guān)聯(lián)?；颊叩捏w征和癥狀可能會緩解或消退，但組織學活動可能持續(xù)存在；反之，患者可能實現(xiàn)組織學緩解，但臨床癥狀持續(xù)存在。因此，嗜酸性粒細胞性食管炎的治療目標包括改善癥狀、控制食管的炎癥反應(yīng)及組織重塑、改善患者生活質(zhì)量。

（二）目的和適用范圍

本指導原則旨在為嗜酸性粒細胞性食管炎治療藥物的研發(fā)提供技術(shù)指導。本指導原則適用于化學藥品和治療用生物制品的藥物研發(fā)，僅作為推薦性建議。應(yīng)用本指導原則時，還應(yīng)同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）和其他境內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導原則。

本指導原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。本指導原則主要討論嗜酸性粒細胞性食管炎治療藥物研發(fā)中臨床試驗設(shè)計的重點關(guān)注內(nèi)容。關(guān)于臨床試驗設(shè)計或統(tǒng)計學分析的一般性問題可參考相關(guān)指導原則。

二、總體考慮

（一）臨床整體研發(fā)計劃

應(yīng)根據(jù)疾病特點以及研究藥物特性，制定適當?shù)呐R床研發(fā)計劃。在多區(qū)域臨床試驗中，應(yīng)關(guān)注臨床藥理和臨床實踐方面存在的差異可能對種族敏感性的影響。建議在早期階段加入全球研發(fā)，以保證受試者能夠充分代表中國人群。臨床藥理學研究是創(chuàng)新藥臨床研發(fā)的組成部分，建議早期制定創(chuàng)新藥臨床藥理學研究的整體計劃，制定研究計劃時需進行系統(tǒng)考慮。探索性臨床試驗一般采用隨機、雙盲、安慰劑對照設(shè)計。建議基于前期 PK/PD 評估結(jié)果設(shè)置多個劑量組，充分評價藥物的量效關(guān)系，為后續(xù)給藥方案的選擇提供依據(jù)。建議在探索性試驗中評估改良或新開發(fā)的臨床結(jié)局評估（COA）工具的度量性能，包括信度、效度以及檢測變化的能力等。

（二）療效評價

嗜酸性粒細胞性食管炎治療藥物臨床試驗中，主要評價癥狀、體征與組織學兩個方面。

1.癥狀和體征

對于癥狀和體征的評價，使用定義明確且可靠的COA工具，并使用連續(xù)或分類量表對體征和癥狀進行評估，包括患者報告結(jié)局（PRO）量表或觀察者報告結(jié)局（ObsRO）量表等。鼓勵申辦者盡早并在藥物研發(fā)的重要節(jié)點與藥品監(jiān)管部門對COA工具的開發(fā)進行溝通交流。建議基于患者或觀察者提供的嗜酸性粒細胞性食管炎相關(guān)且有意義的體征和癥狀相關(guān)信息（如食物嵌頓）改良或開發(fā)PRO或ObsRO量表。如果患者僅能夠報告部分體征和癥狀，可考慮同時收集患者報告數(shù)據(jù)和觀察者報告數(shù)據(jù)。若研究包含患者報告數(shù)據(jù)和/或觀察者報告數(shù)據(jù)，應(yīng)在開發(fā)早期與藥品監(jiān)管部門討論統(tǒng)計分析計劃。對于不能提供可靠自我報告的年齡較小的兒童需要采用ObsRO，詳見“五、兒童臨床試驗”。 應(yīng)對患者進行充分的教育和培訓，使其充分理解臨床試驗實施中采用的COA工具的使用方法。申辦方還可評估已明確的嗜酸性粒細胞性食管炎體征和癥狀對患者日常生活產(chǎn)生的重要和常見影響。

2.組織學

對于組織學的評價，應(yīng)從近段和遠段食管分別獲取2~4份活檢樣本?？蓮闹卸问彻苋』顧z樣本進行額外評價。為降低各研究中心間的潛在變異性，應(yīng)記錄高倍視野面積（以mm2或μm2為單位），并將嗜酸性粒細胞密度/mm2納入報告中。對組織學檢查結(jié)果的評價，應(yīng)建立并嚴格遵循標準操作程序（SOP），推薦采用中心閱片。鼓勵系統(tǒng)性收集額外的內(nèi)鏡檢查結(jié)果，如水腫、食管黏膜環(huán)、滲出、線形裂隙、狹窄；和組織學特征，如嗜酸性粒細胞密度、基底區(qū)增生、嗜酸性粒細胞膿腫、嗜酸性粒細胞表面分層、細胞間隙擴張、上皮層改變、上皮細胞角化不良、 固有層纖維化。

三、確證性臨床試驗

（一）總體設(shè)計

推薦采用隨機、雙盲、安慰劑對照設(shè)計。對于預期長期給藥的藥物，建議通過至少 24 周的治療期評價有效性，隨后通過設(shè)置擴展期使總治療期達到至少 52周，以確保有足夠的暴露來評估安全性特征和應(yīng)答的持久性。在遞交注冊申請之前，應(yīng)獲得治療期和擴展期的長期數(shù)據(jù)。在科學合理的情況下，在初步證明有效性后采用隨機撤藥設(shè)計可能有助于評估復發(fā)率和重新給藥的需求。針對可能發(fā)生的疾病惡化風險，在方案中事先規(guī)定補救治療標準和補救治療方案，以確保臨床試驗受試者安全。

（二）受試者

無論是否有食管胃十二指腸鏡的歷史記錄，所有患者均應(yīng)接受檢查，以確保其在入組時符合組織學診斷。目前，嗜酸性粒細胞性食管炎的組織學診斷標準為食管嗜酸性粒細胞計數(shù)峰值≥15/高倍視野。同時，入組臨床試驗的患者應(yīng)具有足夠的癥狀。應(yīng)對內(nèi)鏡結(jié)果異?；蚩赡艽嬖谖富蛐∧c疾病的成人患者采集胃和十二指腸活檢樣本，以排除其他胃腸疾病。應(yīng)提供入選或排除食管狹窄患者的理由。如果有數(shù)據(jù)或科學依據(jù)表明這些患者可能對擬定治療有反應(yīng)，建議納入有食管狹窄病史的患者。初次內(nèi)窺鏡檢查時需要擴張食管的食管狹窄患者應(yīng)接受額外的篩選，根據(jù)擴張后臨床體征和癥狀是否持續(xù)存在確認是否符合標準。

（三）給藥方案

應(yīng)根據(jù)治療目標、藥物的作用機制、預期起效時間以及預期觀察到臨床獲益的時間范圍確定治療持續(xù)時間和有效性評估時間。給藥劑量應(yīng)有前期充分量效關(guān)系數(shù)據(jù)的支持。

（四）合并治療

飲食治療是已知的嗜酸性粒細胞性食管炎有效治療方法，受試者的體征和癥狀可能高度依賴于進食行為，因此受試者應(yīng)在入組前和整個試驗期間保持穩(wěn)定的飲食。對于質(zhì)子泵抑制劑、白三烯抑制劑，或治療合并疾?。ɡ缦?、過敏性鼻炎）的鼻用、吸入和/或口服局部給藥或局部作用的糖皮質(zhì)激素藥物，應(yīng)在入組前和整個試驗期間維持穩(wěn)定劑量。在試驗過程中應(yīng)關(guān)注并仔細記錄合并治療的情況。

（五）療效指標

1. 主要療效終點

主要療效終點推薦采用共同主要終點：評價癥狀和體征的臨床結(jié)局評估終點和組織學終點。在共同主要終點分析兩個終點均應(yīng)達到統(tǒng)計學意義。評價癥狀和體征的臨床結(jié)局評估終點應(yīng)使用定義明確且可靠的 COA 工具。將 COA 終點作為連續(xù)變量分析時，如患者報告的吞咽困難癥狀問卷（DSQ）評分較基線的變化，建議使用基線值作為協(xié)變量，需關(guān)注療效是否具有臨床意義，并提供相關(guān)支持證據(jù)。采用 COA 終點進行應(yīng)答者分析時，目標應(yīng)答應(yīng)為體征和癥狀完全消退。組織學應(yīng)答終點可采用達到食管上皮內(nèi)嗜酸粒細胞數(shù)峰值≤6 個/高倍視野的患者比例。建議通過評價治療組間應(yīng)答者比例的差異分析組織學終點。

2.次要療效終點

推薦（但不限于）：

食管嗜酸性粒細胞峰值計數(shù)較基線的變化。

接受補救治療的受試者比例。

病理學評價，如嗜酸性粒細胞性食管炎組織學評分系統(tǒng)（EoE-HSS）分期評分和分級評分較基線的變化。

內(nèi)鏡應(yīng)答評價，如嗜酸性粒細胞性食管炎內(nèi)鏡參考評分（EREFS）總分較基線的變化。

健康相關(guān)生活質(zhì)量評價，使用經(jīng)驗證的生活質(zhì)量評估量表。

（六）統(tǒng)計分析考慮

統(tǒng)計分析（包括缺失數(shù)據(jù)處理）應(yīng)與既定的估計目標對應(yīng)，且必須在研究方案中預先定義并闡明其合理性。擬定估計目標應(yīng)討論如何處理重要的伴發(fā)事件，例如，在試驗期間開始使用全身性糖皮質(zhì)激素藥物治療合并疾病、使用補救藥物或進行緊急食管擴張、飲食調(diào)整和適應(yīng)性進食行為（如緩慢進食、過度咀嚼、反復吞咽、用水送服食物等）等。為了精確評價總體治療效果，建議統(tǒng)計分析中對可能影響有效性結(jié)果的基線患者特征進行校正，例如，存在食管狹窄、飲食限制等。為便于解釋 COA 終點結(jié)果，應(yīng)基于錨點的方法（例如，以患者總體印象量表作為錨點）擬定有臨床意義的患者自身評分變化的適當范圍，并使用各試驗組匯總數(shù)據(jù)生成的經(jīng)驗累積分布函數(shù)（eCDF）曲線進行補充。應(yīng)進行各治療組的eCDF 曲線以及患者較基線變化的支持性描述性分析。

四、安全性評價

原則上遵循安全性評價的共性標準。對于長期給藥的藥物需符合 ICH E1 對藥物暴露量和暴露時間的要求。對于糖皮質(zhì)激素藥物的試驗，應(yīng)在每次訪視時進行體格檢查，以識別糖皮質(zhì)激素過量相關(guān)的體征。建議通過促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）刺激試驗評估下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸抑制潛能。應(yīng)在 II 期和 III 期試驗期間以及任何擴展試驗期間（包括治療結(jié)束時、試驗結(jié)束時或脫落時）和試驗完成后 6 周的預設(shè)時間點進行 ACTH 刺激試驗。應(yīng)密切隨訪治療結(jié)束時顯示 HPA 軸抑制體征或 ACTH 刺激試驗結(jié)果異常的患者，直至完全緩解。對于治療性蛋白藥物（如單克隆抗體）的試驗，應(yīng)在抗藥抗體評估中納入中和能力檢測。具體可參考《藥物免疫原性研究技術(shù)指導原則》。

五、兒童臨床試驗

（一）總體考慮

當有足夠的數(shù)據(jù)支持研究藥物對兒科嗜酸性粒細胞性食管炎患者的安全性和預期獲益后，應(yīng)逐步遞進開展兒科研究。12~17 歲的青少年患者可與成人同步開展研究。如果證實疾病和藥物作用相似，則可考慮采用成人療效數(shù)據(jù)外推至兒童人群和/或大齡兒童人群的療效數(shù)據(jù)外推至低齡兒童人群的研發(fā)策略。建議評估試驗藥物在目標兒童人群中適用的外推程度，參考相關(guān)指導原則，采集支持劑量選擇和療效安全性評價所需要的 PK、PD、有效性、安全性數(shù)據(jù)。如果考慮采用外推策略，建議與藥品監(jiān)管部門溝通。兒童研究過程中涉及到使用適合疾病和年齡特點的PRO 和 ObsRO 工具。

（二）臨床藥理學和劑量探索研究

在選擇各年齡或體重組的起始劑量和最終劑量時，應(yīng)考慮成人和/或兒童中所有 PK、PD 或其他數(shù)據(jù)?？稍谒袛?shù)據(jù)的基礎(chǔ)上應(yīng)用群體 PK 建模，因為這種方法可進行廣泛的協(xié)變量分析，量化體重、年齡和其他協(xié)變量的影響。在此之前，需要獲得所有年齡組的 PK 數(shù)據(jù)。若研究目的為達到某個相同的暴露量（如：成人暴露量），則可采用這些協(xié)變量分析的結(jié)果，以確定是否需要在不同年齡組采用不同劑量。

（三）有效性研究

需要進行食管胃十二指腸鏡來確定嗜酸性粒細胞性食管炎的組織學診斷。在行診斷性食管胃十二指腸鏡期間，應(yīng)采集所有兒童患者的胃和/或十二指腸活檢樣本，以排除其他病因。入組時應(yīng)酌情排除胃和/或十二指腸活檢樣本檢查結(jié)果異常的兒童患者，因為這可能表明存在其他診斷結(jié)果。12 歲至 17 歲青少年的有效性評價參考成人。如果在成人研究中納入青少年患者，數(shù)量應(yīng)充足，具體可根據(jù)流行病學情況而定。由于 1 歲至 11 歲兒童嗜酸性粒細胞性食管炎的臨床癥狀存在顯著變異性和異質(zhì)性，且兒童與成人患者的組織學特征相似，推薦組織學終點為主要有效性指標，評價癥狀和體征的臨床結(jié)局評估終點為次要終點，其他次要有效性指標可參考成人。在臨床表現(xiàn)評價方面，一些學齡兒童患者可能能夠使用簡易圖形量表報告腹痛嚴重程度，但可能無法可靠有效地報告其他重要體征和癥狀。對于不能提供可靠自我報告的年齡較小的兒童，在采用 ObsRO 時不應(yīng)要求觀察者代評患兒無法被觀察的情況（如腹痛嚴重程度），應(yīng)僅評估可觀察到的患兒體征、行為或患兒主訴的感受。兒童嗜酸性粒細胞性食管炎的評價指標除組織學、癥狀、內(nèi)鏡下表現(xiàn)外，還應(yīng)包括生長指標，如身高、體重和 BMI。

（四）安全性研究

對于使用糖皮質(zhì)激素藥物的試驗，應(yīng)測量兒童患者的身高情況，并精確記錄至 0.1cm。應(yīng)具體說明測量身高的方案（例如，無襪子、鞋子或帽子；三次可重現(xiàn)的測量結(jié)果；校準頻率）。應(yīng)獲得 Tanner 分期，并根據(jù)青春期分期（即青春期前和青春期后）分析生長數(shù)據(jù)。此外，應(yīng)在兒童人群中單獨評價這些治療引起 HPA 抑制的可能（見“四、安全性評價”）。對于可能影響骨礦化的藥物，應(yīng)在研發(fā)早期制定其對骨密度和骨成份影響的評估計劃。

六、參考文獻

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來源：CDE

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