一、概述

罕見病一般指罕見的疾病、稀有的疾病，是相對(duì)于常見病、多發(fā)病而言，是一大類散落在各個(gè)疾病系統(tǒng)的不同疾病的總稱。目前全球無統(tǒng)一的罕見病定義，世界各國罕見病定義的表述方式通常為發(fā)病率或患病率或患病人數(shù)?！吨袊币姴《x研究報(bào)告 2021》將我國罕見病定義為“新生兒發(fā)病率低于 1/10 000，患病率低于 1/10 000，患病人數(shù)低于 14 萬的疾??；符合其中一項(xiàng)的疾病，即為罕見病”。國內(nèi)目前通過罕見病目錄形式對(duì)罕見病進(jìn)行管理。2018 年 5 月和 2023 年9 月，中國國家衛(wèi)健委等部委聯(lián)合發(fā)布《第一批罕見病目錄》和《第二批罕見病目錄》，分別收錄 121 和 86 種(類)罕見病。截至 2024 年 1 月，在中國國家罕見病注冊(cè)系統(tǒng)已注冊(cè)疾病176 種/類。美國《孤兒藥法案》中將罕見病定義為在美國累及少于 20 萬人的疾病。加拿大衛(wèi)生部將罕見病定義為危及生命、嚴(yán)重衰弱或嚴(yán)重慢性疾病，且只累及到非常少的患者（通常低于每 10,000 人中 5 人）。大約 80%的罕見病由單基因缺陷導(dǎo)致，基因治療是治療罕見病的重要手段之一?；蛑委煯a(chǎn)品是指通過修飾或操縱基因的表達(dá)或改變活細(xì)胞的生物學(xué)特性，從而達(dá)到治療目的的產(chǎn)品，主要作用機(jī)制包括正?；蛱鎿Q致病基因、使不能正常工作的基因失活或者引入新的或修飾的基因等方式?；蛑委煯a(chǎn)品包括質(zhì)粒 DNA、RNA、基因改造的病毒、細(xì)菌或細(xì)胞以及基于基因編輯技術(shù)的產(chǎn)品等。使用基因治療產(chǎn)品用于罕見病治療主要考慮針對(duì)其病因治療，以期達(dá)到永久或半永久治療疾病的目的。目前國內(nèi)在研的基因治療產(chǎn)品多集中于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、血液疾病、眼部疾病等領(lǐng)域。本指導(dǎo)原則將結(jié)合罕見病特征、基因治療產(chǎn)品特征，對(duì)罕見病基因治療產(chǎn)品的臨床研發(fā)提出建議，為罕見病基因治療產(chǎn)品開展臨床試驗(yàn)提供參考。

本指導(dǎo)原則旨在為按照《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》等藥品管理相關(guān)法律法規(guī)開展基因治療產(chǎn)品研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的申辦方，提供關(guān)于基因治療產(chǎn)品治療罕見病臨床試驗(yàn)的技術(shù)建議，內(nèi)容不具有強(qiáng)制性。此外，有關(guān)臨床試驗(yàn)的共性規(guī)定與要求，申請(qǐng)人還應(yīng)參照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）、國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）等既往國內(nèi)外發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。對(duì)于一般藥物臨床試驗(yàn)需要遵從的原則以及與其他指導(dǎo)原則重復(fù)的內(nèi)容在本指導(dǎo)原則中不再贅述。

本指導(dǎo)原則中的觀點(diǎn)僅代表當(dāng)前對(duì)基因治療產(chǎn)品治療罕見病臨床試驗(yàn)的一般性認(rèn)識(shí)，不能涵蓋在新藥研發(fā)中遇到的所有情況。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。在研發(fā)過程中可按照具體問題具體分析的原則，根據(jù)非臨床研究得到的數(shù)據(jù)和既往相關(guān)品種的研究結(jié)果，科學(xué)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，及時(shí)完善試驗(yàn)設(shè)計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。開始基因治療產(chǎn)品治療罕見病的臨床試驗(yàn)之前，建議申請(qǐng)人與藥審中心溝通臨床研發(fā)計(jì)劃和臨床試驗(yàn)方案。本指導(dǎo)原則旨在提出基因治療產(chǎn)品針對(duì)罕見病治療的臨床試驗(yàn)中普遍適用的技術(shù)指導(dǎo)。對(duì)于未能覆蓋的問題，鼓勵(lì)申請(qǐng)人積極與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。

二、一般考慮

針對(duì)擬申請(qǐng)適應(yīng)癥開展臨床調(diào)研是不可或缺的。通過研究了解該罕見病的主要發(fā)病人群、發(fā)病機(jī)制、發(fā)病率/患病率、診斷方法及其準(zhǔn)確率、臨床表現(xiàn)/特征、以及治療現(xiàn)狀、疾病預(yù)后、未滿足的臨床需求等，獲得相對(duì)充分的疾病臨床數(shù)據(jù)。罕見病臨床現(xiàn)狀可通過疾病自然史研究、患者登記平臺(tái)、臨床工作人員調(diào)研、文獻(xiàn)報(bào)道等方式獲得。盡可能在研發(fā)早期確認(rèn)具有相關(guān)性的特異性的生物標(biāo)志物，并充分利用目標(biāo)適應(yīng)癥已公開的罕見?。ɑ蛳嚓P(guān)疾?。┑难芯拷Y(jié)果。一些生物標(biāo)志物或臨床終點(diǎn)與罕見病的病理生理學(xué)密切相關(guān)，例如關(guān)鍵生物合成途徑中缺失的代謝產(chǎn)物，在這種情況下，生物標(biāo)志物的變化可用于指導(dǎo)劑量選擇，有時(shí)可提示基因治療產(chǎn)品的活性。

三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

在用于治療罕見病的基因治療產(chǎn)品的臨床研發(fā)過程中建議考慮下列關(guān)鍵因素：

1.受試者

罕見病臨床試驗(yàn)的受試人群的選擇應(yīng)基于已有的非臨床和臨床數(shù)據(jù)，選擇合適的研究人群。申請(qǐng)人應(yīng)考慮擬入選的受試人群是否適合證明產(chǎn)品的有效性與安全性。臨床試驗(yàn)入選疾病不同嚴(yán)重程度的受試者時(shí)需要綜合考慮患者的獲益風(fēng)險(xiǎn)比和在目標(biāo)人群中是否能夠充分收集產(chǎn)品的不良反應(yīng)。重度或晚期罕見病受試者其罕見病本身的臨床表現(xiàn)可能與基因治療產(chǎn)品導(dǎo)致的不良反應(yīng)相混淆。處于疾病更早期的受試者可能從治療中獲益更多，但是疾病更晚期的受試者的臨床需求更強(qiáng)烈。申請(qǐng)人可根據(jù)基因治療產(chǎn)品自身特點(diǎn)選擇合適的人群，并建議在產(chǎn)品研發(fā)早期首先選擇更優(yōu)獲益風(fēng)險(xiǎn)比的人群開展臨床試驗(yàn)。

基因治療產(chǎn)品可能產(chǎn)生永久性非預(yù)期效應(yīng)，對(duì)健康人群存在長期潛在的風(fēng)險(xiǎn)。另外，基因治療產(chǎn)品給藥可能需要通過侵入性操作把產(chǎn)品遞送到人體特定位置，例如：視網(wǎng)膜下腔注射、顱內(nèi)給藥、鞘內(nèi)注射等，操作過程中可能引起不良反應(yīng)。特別是將產(chǎn)品遞送到像中樞神經(jīng)系統(tǒng)等相對(duì)敏感的位點(diǎn)時(shí)，由于采用侵入性操作將對(duì)整體的治療帶來更大的風(fēng)險(xiǎn)，因此罕見病基因治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)，通常不納入健康受試者。一般情況下開展臨床試驗(yàn)首先選擇成人受試者，但是大多數(shù)罕見病在較小年齡段即確診，因此兒童入組罕見病基因治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)時(shí)需考慮倫理和監(jiān)管等因素。申請(qǐng)人如計(jì)劃首先在兒童受試者中開展首次人體試驗(yàn)，應(yīng)明確立題依據(jù)，充分評(píng)估安全性風(fēng)險(xiǎn)。無有效治療手段，且在成年后出現(xiàn)不可避免的嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡的罕見病，可考慮從較小年齡人群開展臨床試驗(yàn)。針對(duì)基因缺陷引起的罕見病，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)，有助于入組準(zhǔn)確的受試人群。同一基因內(nèi)的基因缺失或不同位點(diǎn)的功能改變性突變都能夠?qū)е录膊。蛑委煯a(chǎn)品在治療不同基因表型的患者時(shí)可能顯示不同的安全性和有效性。因此早期了解這一情況有助于設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)。如果缺乏有效的基因診斷方法導(dǎo)致基因治療產(chǎn)品針對(duì)不同基因表型患者產(chǎn)生療效差異，則可能需要在研發(fā)早期開發(fā)伴隨診斷方法。與基因治療產(chǎn)品的任何組分相關(guān)的預(yù)存抗體都可能對(duì)患者的安全性產(chǎn)生潛在風(fēng)險(xiǎn)，并影響產(chǎn)品的有效性。經(jīng)基因治療產(chǎn)品治療后產(chǎn)生的針對(duì)基因治療產(chǎn)品的抗體可能會(huì)影響再次給藥。需要考慮開發(fā)預(yù)存抗體和針對(duì)基因治療產(chǎn)品的抗體的伴隨診斷方法，以指導(dǎo)目標(biāo)人群用藥。

2.研究設(shè)計(jì)

基因治療產(chǎn)品治療罕見病的臨床試驗(yàn)中，由于罕見病病例數(shù)少，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者數(shù)量有限，可能無法在各期臨床試驗(yàn)中分別納入特定的受試者。因此，建議在整個(gè)臨床開發(fā)階段充分收集每例受試者的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括不良事件、療效結(jié)局、生物標(biāo)志物等。這些數(shù)據(jù)可能對(duì)后續(xù)研究的設(shè)計(jì)，例如研究人群和終點(diǎn)的選擇，具有重要意義。研究設(shè)計(jì)需要考慮下列因素：

（1）通常認(rèn)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是確定有效性和安全性的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)。鼓勵(lì)在基因治療產(chǎn)品治療罕見病的臨床試驗(yàn)研發(fā)早期（包括首次人體試驗(yàn)）即采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)。如果可行，推薦使用安慰劑對(duì)照，以便更好地分析安全性和有效性數(shù)據(jù)。如果設(shè)有多個(gè)劑量組，考慮在每個(gè)劑量組中隨機(jī)分配部分受試者接受安慰劑。為了更好分析基因治療產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)在罕見病不同分期或嚴(yán)重程度患者中的區(qū)別，申請(qǐng)人可考慮基于疾病分期、嚴(yán)重程度進(jìn)行分層隨機(jī)化。

（2）一些有累及特定器官的罕見病或者靶向特定器官的基因治療，例如遺傳性皮膚病等，可考慮采用受試者自身對(duì)照設(shè)計(jì)。這種設(shè)計(jì)避免了受試者間對(duì)照時(shí)可能存在的受試者間變異性問題。如果基因治療產(chǎn)品發(fā)揮的是局部治療效果，采用自身對(duì)照可能更為合適。

（3）如果難以開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可考慮單臂試驗(yàn)等替代性的設(shè)計(jì)方法，單臂試驗(yàn)也應(yīng)設(shè)置合理的對(duì)照，例如采用歷史數(shù)據(jù)作為外部對(duì)照。在這種情況下，了解罕見病的疾病自然史至關(guān)重要。疾病自然史數(shù)據(jù)可以為合理設(shè)置歷史對(duì)照提供依據(jù)，但前提是歷史對(duì)照人群和受試人群在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、伴隨治療、疾病狀態(tài)及其他相關(guān)因素方面應(yīng)盡量一致。在無法開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)但已獲得充分的疾病自然史數(shù)據(jù)的情況下，申請(qǐng)人可考慮基于現(xiàn)有治療的罕見病的臨床數(shù)據(jù)（如有）設(shè)定療效目標(biāo)值或臨床終點(diǎn)。如果不能提供充分的疾病自然史數(shù)據(jù)，也可考慮增設(shè)導(dǎo)入期。

（4）當(dāng)受試者數(shù)量少，受試者之間的臨床分期、生理狀態(tài)差異較大時(shí)，考慮采用可充分利用有限受試者數(shù)據(jù)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。例如：臨床試驗(yàn)采用一個(gè)不可能在疾病自然發(fā)展過程中出現(xiàn)的臨床指標(biāo)變化程度作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，有助于對(duì)小樣本量臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行解釋，并控制樣本量在可行性允許的范圍。

（5）臨床方案應(yīng)采取措施盡可能減少偏倚，例如設(shè)置盲法對(duì)照、采用獨(dú)立委員會(huì)評(píng)估臨床結(jié)局等。

3.給藥方案

設(shè)計(jì)罕見病臨床試驗(yàn)時(shí)可通過所有可用的信息來源（例如：非臨床研究數(shù)據(jù)、已公開的研究結(jié)果、類似產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)、相關(guān)患者人群的經(jīng)驗(yàn)）為基因治療產(chǎn)品的劑量選擇、給藥間隔等提供依據(jù)。充分利用非臨床研究數(shù)據(jù)（疾病動(dòng)物模型和體外研究），某些情況下，評(píng)估非臨床研究數(shù)據(jù)可能是預(yù)估人體起始有效劑量的唯一方法?？筛鶕?jù)體外酶動(dòng)力學(xué)研究及其他相關(guān)模型獲得額外的信息以指導(dǎo)劑量選擇。對(duì)于在患有嚴(yán)重或危及生命的罕見病受試者中進(jìn)行的早期臨床試驗(yàn)，理想情況下，起始劑量選擇潛在的有效劑量，之后再通過探索確定最佳治療劑量。如果基因治療產(chǎn)品單次給藥的基因表達(dá)或療效隨時(shí)間降低，可考慮重復(fù)給藥。重復(fù)給藥后可能出現(xiàn)免疫應(yīng)答增強(qiáng)，在這種情況下，需要通過研究基因治療產(chǎn)品的免疫原性與臨床表現(xiàn)（例如：有效性下降、安全性風(fēng)險(xiǎn)升高）的關(guān)系，以明確重復(fù)給藥的獲益風(fēng)險(xiǎn)。

4.有效性評(píng)價(jià)

通過臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)基因治療產(chǎn)品有效性應(yīng)符合藥物研發(fā)的一般原則。某些情況下，評(píng)價(jià)基因治療產(chǎn)品臨床獲益時(shí)，需要在上市前和上市后額外考慮基因治療產(chǎn)品的一些自身特點(diǎn)，例如：基因治療產(chǎn)品表達(dá)的蛋白生物活性可能不同于傳統(tǒng)意義的酶替代療法的生物活性。若罕見病尚無明確的特異性療效終點(diǎn)。選擇終點(diǎn)時(shí)可考

慮下列因素：

（1）申請(qǐng)人在產(chǎn)品研發(fā)開始時(shí)盡可能充分地了解罕見病的病理生理學(xué)和疾病自然史，這將有助于確定主要療效終點(diǎn)，也可有助于選擇具有臨床意義的潛在替代終點(diǎn)。

（2）如擬采用替代終點(diǎn)申請(qǐng)上市，申請(qǐng)人應(yīng)提供充分的數(shù)據(jù)，以支持替代終點(diǎn)與臨床獲益的相關(guān)性。

（3）申請(qǐng)人應(yīng)確定對(duì)罕見病患者有意義且因?yàn)榻邮芑蛑委煯a(chǎn)品而出現(xiàn)的明確的臨床獲益。

（4）通過對(duì)受試者開展持續(xù)的臨床評(píng)價(jià)與監(jiān)測(cè)，了解受試者接受治療前后的癥狀和體征的變化。

（5）鼓勵(lì)患者參與研發(fā)?；颊叩囊庖娫谒幬镅邪l(fā)的所有階段都能體現(xiàn)其重要意義和價(jià)值。在罕見病基因治療產(chǎn)品研發(fā)立題、整體研發(fā)計(jì)劃、臨床試驗(yàn)開始前、臨床試驗(yàn)實(shí)施中以及完成臨床試驗(yàn)后等各個(gè)階段，都能夠納入患者來全程參與。患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)可提供基因治療產(chǎn)品臨床獲益相關(guān)的其他重要信息。在罕見病藥物研發(fā)中，鼓勵(lì)應(yīng)用患者報(bào)告結(jié)局（patient-reported outcome, PRO）以反映藥物對(duì)罕見病患者生活質(zhì)量、體驗(yàn)的改善和其臨床價(jià)值，并將 PRO 作為對(duì)主要終點(diǎn)的重要支持性數(shù)據(jù)。鼓勵(lì)開發(fā) PRO 量表，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，也可考慮將 PRO 開發(fā)為主要終點(diǎn)之一或關(guān)鍵次要終點(diǎn)，并與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通將 PRO 作為主要終點(diǎn)支持監(jiān)管決策的可行性。

5.安全性評(píng)價(jià)

罕見病基因治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)的內(nèi)容和時(shí)間點(diǎn)應(yīng)基于對(duì)患者的疾病、基因治療產(chǎn)品的了解，包括給藥頻率、非臨床研究以及藥學(xué)信息，以及擬定產(chǎn)品或相關(guān)產(chǎn)品的既往人體經(jīng)驗(yàn)（如適用）?；蛑委煯a(chǎn)品可接受的毒性或不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，需要基于罕見病的嚴(yán)重程度和預(yù)期獲益風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判斷，申請(qǐng)人應(yīng)在研究方案中明確探索方法。

基因治療產(chǎn)品給藥后在人體內(nèi)通常會(huì)長期存在，引起人體的永久或長期的變化達(dá)到治療效果，但同時(shí)也伴隨著長期的安全性風(fēng)險(xiǎn)，例如：基因表達(dá)失控影響人體正常生理功能與代謝，基因整合可能讓鄰近的基因激活或者失活，產(chǎn)生良性或者惡性腫瘤等。因此，為了評(píng)估安全性需要對(duì)受試者進(jìn)行長期的觀察。長期隨訪觀察的考慮要素包括基因組整合活性、長期表達(dá)、非預(yù)期的生物分布、免疫原性、基因治療產(chǎn)品對(duì)生殖的潛在影響、脫落與傳播、受試者造血、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、與腫瘤相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)等?？筛鶕?jù)產(chǎn)品特征和疾病信息制定長期隨訪計(jì)劃。有關(guān)長期隨訪的臨床試驗(yàn)技術(shù)評(píng)價(jià)具體內(nèi)容要求建議參考相關(guān)指導(dǎo)原則。對(duì)于整合到基因組中的基因治療產(chǎn)品，應(yīng)提供非臨床研究中關(guān)于插入位點(diǎn)、克隆擴(kuò)增等的數(shù)據(jù)，并參考同類品種，建議在技術(shù)可行的情況下進(jìn)行插入位點(diǎn)、克隆擴(kuò)增等的監(jiān)測(cè)，例如：當(dāng)用整合載體轉(zhuǎn)導(dǎo)造血干細(xì)胞時(shí)，需要進(jìn)行這種類型的監(jiān)測(cè)。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮

原則上，罕見病藥物的關(guān)鍵研究設(shè)計(jì)的樣本量需要根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)原則，基于對(duì)于主要終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)假設(shè)而確定。對(duì)于數(shù)據(jù)分析，也應(yīng)選擇與設(shè)計(jì)相對(duì)應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法?？蓞⒖己币娂膊∷幬锱R床研究統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則。

7.免疫原性研究

針對(duì)基因治療產(chǎn)品一種或多種組分（例如：載體、目的蛋白）的先天性或獲得性免疫應(yīng)答可能影響產(chǎn)品的安全性和有效性。早期開發(fā)檢測(cè)方法以檢測(cè)預(yù)存抗體和針對(duì)基因治療產(chǎn)品的抗體，有利于入組準(zhǔn)確人群，并了解抗體的產(chǎn)生與安全性和有效性的相關(guān)性，對(duì)產(chǎn)品研發(fā)至關(guān)重要。建議在整個(gè)臨床試驗(yàn)期間監(jiān)測(cè)抗體的產(chǎn)生。

8.藥代動(dòng)力學(xué)研究和藥效學(xué)研究

確定基因治療產(chǎn)品的持久性及其活性的持續(xù)時(shí)間，也是基因治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容。通過尋找在生物體液或組織、細(xì)胞中載體或病毒存在的證據(jù)來評(píng)估產(chǎn)品的持久性，通過尋找生理效應(yīng)（例如：目的蛋白表達(dá)、生物標(biāo)志物的變化）來評(píng)估活性。這些評(píng)估的樣本可以來源于給藥部位或預(yù)期表達(dá)部位，也可以是攜帶病毒排出的生物體液，例如：尿液、淚液等。建議關(guān)注臨床樣本采集方式、樣本采集頻率和監(jiān)測(cè)周期的持續(xù)時(shí)間。探索藥效學(xué)指標(biāo)與有效性終點(diǎn)的關(guān)系，從而更好地指導(dǎo)基因治療產(chǎn)品研發(fā)。

9.合并用藥

臨床試驗(yàn)受試者可能會(huì)繼續(xù)使用在研究開始前就已經(jīng)使用的藥物用以治療合并疾病或者罕見病本身，例如停藥可能造成重大風(fēng)險(xiǎn)。如果合并藥物不會(huì)影響基因治療產(chǎn)品安全性和有效性的判定，則可繼續(xù)使用已上市藥物。合并用藥的劑量建議在特定時(shí)間段內(nèi)規(guī)律使用（例如直至主要療效判定的這段時(shí)間），且在臨床方案中予以說明。

四、風(fēng)險(xiǎn)管理

基因治療產(chǎn)品治療罕見病的風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)貫穿產(chǎn)品的全生命周期，結(jié)合基因治療產(chǎn)品作用機(jī)制、給藥途徑、非臨床安全性信息和同類產(chǎn)品已知安全性信息，制定詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)管理措施并嚴(yán)格執(zhí)行。

1.基因治療產(chǎn)品治療罕見病風(fēng)險(xiǎn)管理的總體考慮

基于疾病自然史的研究結(jié)果在臨床試驗(yàn)中制定疾病特異性的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，當(dāng)研究有新發(fā)現(xiàn)時(shí)及時(shí)優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

罕見病基因治療產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇在對(duì)適應(yīng)癥有較為豐富診療經(jīng)驗(yàn)的研究中心開展，尤其是當(dāng)臨床試驗(yàn)中納入了高風(fēng)險(xiǎn)人群，例如納入快速進(jìn)展且危及生命的罕見病患者，建議組織多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理。

基因治療產(chǎn)品本身及其表達(dá)的蛋白質(zhì)有可能誘發(fā)局部或全身免疫應(yīng)答（包括先天性免疫應(yīng)答和/或獲得性免疫應(yīng)答），這種免疫應(yīng)答可導(dǎo)致炎癥、體內(nèi)基因表達(dá)顯著減少甚至消失、轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞破壞，從而產(chǎn)生不良反應(yīng)，例如：自身免疫性疾病、肝毒性等。申請(qǐng)人利用藥品研發(fā)早期開發(fā)的檢測(cè)方法，對(duì)受試者免疫反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。對(duì)于研究中發(fā)生不良事件的受試者，應(yīng)盡量收集該事件發(fā)生時(shí)及恢復(fù)時(shí)的血液標(biāo)本以評(píng)估該事件與免疫反應(yīng)的可能相關(guān)性。受試者預(yù)存抗體對(duì)基因治療產(chǎn)品安全性可能產(chǎn)生潛在影響，入組時(shí)可對(duì)受試者相關(guān)抗體進(jìn)行檢測(cè)。為減輕免疫反應(yīng)對(duì)基因治療產(chǎn)品安全性與有效性的影響，在臨床試驗(yàn)中如需使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)受試者使用過程中的不良反應(yīng)。

基因治療載體可能存在靶器官毒性，例如部分腺相關(guān)病毒（Adeno-associated virus，AAV）載體型別存在肝毒性，建議申請(qǐng)人根據(jù)產(chǎn)品非臨床研究與同類產(chǎn)品臨床研究經(jīng)驗(yàn)確定載體的毒性靶器官與主要毒性靶器官、不良反應(yīng)類型與病理特點(diǎn)，以便在臨床試驗(yàn)過程中針對(duì)特定器官制定風(fēng)險(xiǎn)控制措施，申請(qǐng)人可通過限定入排標(biāo)準(zhǔn)不納入可能產(chǎn)生靶器官毒性的高風(fēng)險(xiǎn)人群，并在臨床試驗(yàn)過程中密切監(jiān)測(cè)該器官功能，必要時(shí)采取針對(duì)性治療措施以控制風(fēng)險(xiǎn)。

建議在基因治療產(chǎn)品研發(fā)早期即探索病毒排出特征，以評(píng)估向環(huán)境和周圍人群傳播的風(fēng)險(xiǎn)并制定防控措施。

基因治療產(chǎn)品給藥后在人體內(nèi)通常會(huì)長期存在，伴隨著長期的安全性風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)長期隨訪獲得的安全性信息及時(shí)更新基因治療產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理措施、研究者手冊(cè)、說明書等相關(guān)文件，如果在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)重大安全性問題，應(yīng)及時(shí)向監(jiān)管部門報(bào)告。

如果基因治療產(chǎn)品通過手術(shù)或者侵入性操作來給藥，產(chǎn)品的給藥技術(shù)將直接影響產(chǎn)品的安全性風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)臨床試驗(yàn)中負(fù)責(zé)操作的人員開展特殊給藥方法培訓(xùn)并且撰寫標(biāo)準(zhǔn)操作流程有助于增加產(chǎn)品給藥的安全性。對(duì)給藥過程進(jìn)行仔細(xì)記錄和觀察有助于確定操作者是否按照方案要求給藥，這些記錄也有助于確定給藥操作的區(qū)別與臨床結(jié)果的相關(guān)性，找到改進(jìn)臨床給藥的方法。即使給藥未成功，也應(yīng)對(duì)受試者由于給藥操作或者預(yù)處理產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

對(duì)于快速進(jìn)展危及生命或者致畸致殘的罕見病，受試者可能由于在研的基因治療產(chǎn)品缺乏療效或療效減退導(dǎo)致病情加重而產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果。對(duì)于這類罕見病應(yīng)在臨床試驗(yàn)期間開展更頻繁的療效評(píng)價(jià)與安全性監(jiān)測(cè)。如果有可用的補(bǔ)救治療手段，應(yīng)制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

2.在兒童中開展罕見病基因治療風(fēng)險(xiǎn)的考慮

申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)罕見病在兒童群體中的特性及兒童生理特點(diǎn)制定額外的風(fēng)險(xiǎn)控制措施?；蛑委煯a(chǎn)品可能會(huì)影響兒童器官系統(tǒng)的正常生長發(fā)育，例如：生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)等，應(yīng)在臨床試驗(yàn)中監(jiān)測(cè)與評(píng)估治療對(duì)這些系統(tǒng)的潛在影響。理論上兒童接受基因治療產(chǎn)品后的藥物長期安全性風(fēng)險(xiǎn)較成人更高，因此，對(duì)兒童開展長期隨訪以評(píng)估產(chǎn)品安全性及對(duì)發(fā)育的影響非常重要，特別是針對(duì)嬰兒或者年幼兒童的試驗(yàn)。 

3.從臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)角度考慮

在基因治療產(chǎn)品研發(fā)早期研究數(shù)據(jù)尚缺乏時(shí)，同時(shí)向數(shù)名受試者給藥可能會(huì)使受試者面臨較大風(fēng)險(xiǎn)。通常首次人體試驗(yàn)受試者之間設(shè)置合理的入組間隔（至少起始劑量組），并設(shè)置合理的劑量遞增規(guī)則與劑量限制性毒性定義，這樣可以限制可能暴露于非預(yù)期安全性風(fēng)險(xiǎn)的受試者數(shù)量。探索性試驗(yàn)階段的入組間隔的時(shí)間，應(yīng)足夠觀察到產(chǎn)品的急性不良反應(yīng)。劑量遞增規(guī)則、劑量限制性毒性定義應(yīng)考慮基因治療產(chǎn)品的特點(diǎn)、罕見病的嚴(yán)重程度以及受試者的耐受程度，并參考非臨床研究數(shù)據(jù)、同類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)制定。

由于對(duì)基因治療產(chǎn)品不良反應(yīng)嚴(yán)重程度與發(fā)生率缺乏了解，應(yīng)設(shè)計(jì)合理的試驗(yàn)中止/暫停標(biāo)準(zhǔn)。中止/暫停標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)明確定義不良事件的嚴(yán)重程度、數(shù)量或者比例，嚴(yán)重不良事件與死亡的數(shù)量或比例，一旦滿足中止/暫停標(biāo)準(zhǔn)后應(yīng)立即暫停入組與給藥，直到安全性問題被解決。通過修改臨床試驗(yàn)方案，可能會(huì)降低受試者的風(fēng)險(xiǎn)，包括修改入排標(biāo)準(zhǔn)、降低給藥劑量、改變預(yù)處理方式與給藥方法、改變臨床隨訪計(jì)劃等，對(duì)于方案的修訂應(yīng)符合科學(xué)、完整、可操作、風(fēng)險(xiǎn)可控的原則。合理的研究中止標(biāo)準(zhǔn)可以限制暴露于風(fēng)險(xiǎn)的人數(shù)，讓研究者及時(shí)評(píng)估臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，并且確保風(fēng)險(xiǎn)保持在一個(gè)可接受的范圍。

罕見病患者人數(shù)少，臨床信息的獲取有限，國內(nèi)外基因治療產(chǎn)品上市品種較少，治療罕見病可參考的臨床經(jīng)驗(yàn)十分有限。本指導(dǎo)原則無法涵蓋罕見病基因治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的所有問題。申請(qǐng)人應(yīng)始終圍繞基因治療產(chǎn)品的臨床價(jià)值評(píng)估獲益與風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)研發(fā)過程中的關(guān)鍵技術(shù)問題與監(jiān)管部門及時(shí)進(jìn)行溝通。

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來源：CDE

原文下載：罕見病基因治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）.pdf