中藥新藥臨床試驗(yàn)用藥品的制備研究技術(shù)

指導(dǎo)原則（征求意見稿）

一、概述

藥物臨床試驗(yàn)是指以藥品上市注冊(cè)為目的，為確定藥物安全性與有效性在人體開展的藥物研究。中藥新藥臨床試驗(yàn)用藥品的制備和質(zhì)量控制等研究是開展中藥新藥臨床試驗(yàn)和評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，關(guān)系到臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，影響試驗(yàn)藥物安全性、有效性評(píng)價(jià)的客觀性與準(zhǔn)確性。

本指導(dǎo)原則旨在為中藥新藥臨床試驗(yàn)用藥品的制備、質(zhì)量控制等相關(guān)研究提供技術(shù)指導(dǎo)，以保證臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量，滿足臨床試驗(yàn)需求，具體研究工作可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展。

本指導(dǎo)原則適用于中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥等臨床試驗(yàn)用藥品（包括試驗(yàn)藥物、安慰劑）的制備等。

二、基本原則

（一）應(yīng)符合相關(guān)質(zhì)量管理規(guī)范要求

中藥新藥臨床試驗(yàn)用藥品應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》臨床試驗(yàn)用藥品附錄和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)要求。

（二）保證試驗(yàn)藥物質(zhì)量

試驗(yàn)藥物的質(zhì)量應(yīng)均一、穩(wěn)定、可控。同一臨床試驗(yàn)階段的不同批次及多個(gè)中心之間所用試驗(yàn)藥物的質(zhì)量應(yīng)基本一致。試驗(yàn)藥物應(yīng)進(jìn)行藥材/飲片、中間體、制劑全過程控制，以保證其質(zhì)量，為臨床試驗(yàn)的安全性和有效性提供保障。

（三）滿足中藥新藥臨床試驗(yàn)需要

中藥新藥臨床試驗(yàn)用藥品應(yīng)能滿足相應(yīng)臨床試驗(yàn)?zāi)康暮鸵?，如劑量探索時(shí)對(duì)藥品規(guī)格的要求，臨床試驗(yàn)的盲法要求等。

安慰劑質(zhì)量影響臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，應(yīng)加強(qiáng)制劑處方和工藝研究，建立全過程質(zhì)量控制體系，保證安慰劑質(zhì)量穩(wěn)定。為保證臨床試驗(yàn)盲法實(shí)施，安慰劑應(yīng)與受試藥物/對(duì)照藥品在外觀、氣味等方面盡量相似。應(yīng)建立安慰劑評(píng)價(jià)方法及標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其相似性等進(jìn)行評(píng)價(jià)。若安慰劑難以達(dá)到盲法要求的，可采取特殊的臨床試驗(yàn)流程設(shè)計(jì)或更加嚴(yán)格的過程管理（如：避免研究者或受試者同時(shí)接觸到試驗(yàn)藥物和安慰劑），控制評(píng)價(jià)偏倚，保證盲法實(shí)施。

三、主要內(nèi)容

（一）試驗(yàn)藥物

1.制備

應(yīng)根據(jù)前期研究情況明確試驗(yàn)藥物所用藥材的基原及藥用部位、產(chǎn)地、采收期，飲片炮制及質(zhì)量要求，制劑的工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)等。逐步完成工藝放大、工藝驗(yàn)證等研究，以保證不同批次試驗(yàn)藥物質(zhì)量的穩(wěn)定均一。一般應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模的試驗(yàn)藥物。

特殊用藥人群（如兒童）試驗(yàn)藥物的制備應(yīng)重點(diǎn)考慮患者的可接受性，以及分劑量的易操作性和準(zhǔn)確性等。

2.質(zhì)量控制

應(yīng)關(guān)注藥材/飲片批次間差異、工藝參數(shù)變化等對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量以及產(chǎn)品的安全性、有效性的影響，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能夠反映試驗(yàn)藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)，建立中間體（中間產(chǎn)物）的檢驗(yàn)方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行質(zhì)量控制。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注處方中含有毒性藥味試驗(yàn)藥物的質(zhì)量控制。

3.包裝、貯藏和有效期

前期/臨床試驗(yàn)開始前的穩(wěn)定性研究應(yīng)能支持試驗(yàn)藥物在臨床試驗(yàn)期間質(zhì)量穩(wěn)定，明確試驗(yàn)藥物的包裝、貯藏、有效期和有效期延長(zhǎng)計(jì)劃（如適用）。在臨床試驗(yàn)期間持續(xù)開展試驗(yàn)藥物的穩(wěn)定性考察。當(dāng)發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物發(fā)生明顯質(zhì)量變化時(shí)，應(yīng)分析原因，必要時(shí)停止用藥。如臨床試驗(yàn)暫停后恢復(fù)試驗(yàn)的，應(yīng)關(guān)注試驗(yàn)藥物是否在有效期內(nèi)。對(duì)于多劑量包裝的試驗(yàn)藥物，應(yīng)加強(qiáng)使用過程中的穩(wěn)定性研究。已上市藥品作為試驗(yàn)藥物更改直接接觸藥品包裝材料和容器的，應(yīng)考察變更包裝后樣品的穩(wěn)定性。

4.劑量探索試驗(yàn)藥物

根據(jù)臨床劑量探索需求，可制備多個(gè)規(guī)格試驗(yàn)藥物。每個(gè)規(guī)格試驗(yàn)藥物均應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究，如制劑處方、成型工藝、穩(wěn)定性研究等。

若安慰劑難以達(dá)到與試驗(yàn)藥物的盲法要求，而采用通過劑量研究來確證試驗(yàn)藥物的安全性、有效性，可研究制備不同劑量規(guī)格的制劑。

（二）安慰劑

安慰劑應(yīng)不會(huì)對(duì)人體健康產(chǎn)生危害，不會(huì)產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)，尤其是用藥療程較長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)。安慰劑應(yīng)不會(huì)干擾對(duì)試驗(yàn)藥物有效性的觀測(cè)與評(píng)價(jià)。一般情況下，安慰劑應(yīng)在視覺（形狀、顏色、光澤、質(zhì)感）、味覺（味道、口感）、嗅覺（鼻嗅氣味）、觸覺（軟硬、彈性、粘性）等幾個(gè)方面與試驗(yàn)藥物/對(duì)照藥品相似。特殊給藥途徑或劑型，其相應(yīng)特征（如外用制劑涂抹于皮膚的清涼感、溫?zé)岣械龋┮矐?yīng)與試驗(yàn)藥物/對(duì)照藥品相似，使臨床試驗(yàn)參與者難以區(qū)分。

需采用合理的方法對(duì)其相似性進(jìn)行判斷和評(píng)價(jià)（如借鑒食品或化妝品等的感官評(píng)價(jià)方法）。采用人工評(píng)價(jià)時(shí)，盡量降低主觀因素對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果的影響。可探索使用電子舌、電子鼻等可量化的仿生評(píng)價(jià)方法進(jìn)行對(duì)比性評(píng)價(jià)。至少應(yīng)在臨床試驗(yàn)編盲前完成安慰劑首次評(píng)價(jià)。安慰劑相似性評(píng)價(jià)的參與者可以為同適應(yīng)癥的患者人群、研究者或者其他獨(dú)立人員，評(píng)價(jià)記錄應(yīng)被保留。評(píng)價(jià)方法與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)事先規(guī)定，并保留評(píng)價(jià)過程的原始材料和數(shù)據(jù)，可根據(jù)臨床試驗(yàn)方案實(shí)施操作要求和療效指標(biāo)要求，選擇合適的評(píng)價(jià)方法，如評(píng)價(jià)者在盲態(tài)下，通過模擬真實(shí)的服藥場(chǎng)景判斷所發(fā)放的樣品為試驗(yàn)藥物或安慰劑，或通過模擬同時(shí)接觸到兩種藥物的服藥場(chǎng)景評(píng)價(jià)樣品之間的一致性，或通過上述兩者結(jié)合的評(píng)價(jià)方法，以評(píng)價(jià)安慰劑的模擬效果。

1.劑型

安慰劑的劑型應(yīng)與試驗(yàn)藥物劑型一致。

2.處方

基于中藥的特殊氣、味等特征，必要時(shí)可在安慰劑中使用一些類似中藥氣、味等特征的輔料。所用輔料的種類、用量應(yīng)明確，并符合相應(yīng)給藥途徑的質(zhì)量要求。

安慰劑應(yīng)盡量采用與試驗(yàn)藥物相同的輔料。安慰劑所用輔料一般應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。其中，著色劑/芳香劑/矯味劑等輔料若無藥用標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)符合食品添加劑、化妝品標(biāo)準(zhǔn)（外用）等。特殊需要時(shí)，可對(duì)食品原料的著色劑進(jìn)行適當(dāng)?shù)募庸ぬ幚?，如焦糖去除糖分。所用輔料不應(yīng)影響對(duì)試驗(yàn)藥物安全性和有效性的評(píng)價(jià)。

如需加入少量試驗(yàn)藥物或處方藥味作著色劑/矯味劑/芳香劑等時(shí)，應(yīng)充分考慮對(duì)臨床療效和安全性評(píng)價(jià)可能產(chǎn)生的影響，并在藥學(xué)及臨床研究資料中對(duì)此類特殊安慰劑進(jìn)行說明。

3.制備

安慰劑的制備工藝應(yīng)合理、可控，通過研究明確關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)。生產(chǎn)條件應(yīng)與試驗(yàn)藥物相應(yīng)要求一致，生產(chǎn)批量應(yīng)能滿足臨床試驗(yàn)需要。

必要時(shí)應(yīng)說明安慰劑與試驗(yàn)藥物/對(duì)照藥品在外觀、味道、氣味等方面可能存在的差異是如何被掩蓋的。

4.質(zhì)量控制

安慰劑應(yīng)研究建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量控制項(xiàng)目主要包括相應(yīng)制劑通則中對(duì)保持盲態(tài)有影響的檢查項(xiàng)或安全性相關(guān)內(nèi)容，如性狀（包括外觀、味道、氣味等）、溶化性、澄明度、水分、裝量及微生物、吸入制劑的藥物粒度等，相關(guān)要求應(yīng)與試驗(yàn)藥物基本一致。必要時(shí)對(duì)需要控制的物料進(jìn)行限量檢查。對(duì)于特殊給藥途徑用安慰劑（如眼用制劑、外用制劑等），還需進(jìn)行必要的相關(guān)研究以保證用藥的安全性。

5.包裝、貯藏和有效期

應(yīng)研究明確安慰劑的包裝、貯藏、有效期和有效期延長(zhǎng)計(jì)劃（如適用）。

安慰劑的包裝應(yīng)滿足其貯藏需要，滿足臨床試驗(yàn)保持盲態(tài)的要求，包裝材料或容器及包裝規(guī)格、標(biāo)簽應(yīng)與試驗(yàn)藥物/對(duì)照藥品一致。液體制劑、外用制劑等安慰劑的直接接觸藥品的包裝材料或容器應(yīng)盡量與試驗(yàn)藥物相同，如貼膏劑的背襯層和蓋襯層、氣霧劑的遞送裝置等。

安慰劑標(biāo)識(shí)的貯藏條件和有效期應(yīng)與試驗(yàn)藥物/對(duì)照藥品一致。

在臨床試驗(yàn)期間，應(yīng)持續(xù)開展安慰劑穩(wěn)定性考察，應(yīng)保障其質(zhì)量穩(wěn)定。多劑量包裝的安慰劑應(yīng)對(duì)使用過程中的穩(wěn)定性進(jìn)行考察。

（三）對(duì)照藥品

已上市藥品作為對(duì)照藥品的，因設(shè)盲確需改變對(duì)照藥品直接接觸藥品的包裝材料和容器的，原則上應(yīng)保證對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無負(fù)面影響，新包裝的性能原則上應(yīng)不低于原包裝，應(yīng)提供相關(guān)處理方式。重新包裝后對(duì)照藥品的有效期不應(yīng)超過原包裝下的有效期。液體制劑、外用制劑等的對(duì)照藥品，原則上不能改變直接接觸藥品的包裝材料和容器，對(duì)包裝標(biāo)簽應(yīng)盡量采用消除、遮蓋、加外包裝等方法保持盲態(tài)。

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