《非無菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導(dǎo)原則》起草說明

為進一步加強質(zhì)量風(fēng)險管理在產(chǎn)品質(zhì)量控制中的應(yīng)用，提高非無菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度標(biāo)準(zhǔn)制定的科學(xué)性及合理性。藥品審評中心組織起草了《非無菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導(dǎo)原則》?，F(xiàn)將有關(guān)情況說明如下：

一、背景和目的

對于非無菌化學(xué)藥品及原輔料，微生物限度是反映產(chǎn)品安全性和質(zhì)量可控性的重要指標(biāo)之一。目前在非無菌化學(xué)藥品及原輔料申報過程中主要存在以下問題：未對微生物限度進行研究且未提供相應(yīng)的風(fēng)險評估資料；申報資料中微生物限度檢查相關(guān)內(nèi)容不規(guī)范、不完善，進口藥品中檢測方法與菌種來源不匹配等。上述問題對產(chǎn)品質(zhì)量控制和評價以及后續(xù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核可能產(chǎn)生較大影響。

參考國內(nèi)外藥典、相關(guān)行業(yè)指南及ICH相關(guān)技術(shù)要求等，我中心起草了本指導(dǎo)原則。

二、起草過程

本指導(dǎo)原則納入2022年藥品審評中心指導(dǎo)原則工作計劃，經(jīng)初稿起草和修改、初步征求專家意見后，于2022年9月14日召開專家討論會，經(jīng)過與中檢院、藥典委、核查中心、

藥檢所、原輔料及制劑企業(yè)代表會議討論，形成征求意見稿。

三、主要內(nèi)容與說明

本指導(dǎo)原則主要內(nèi)容包括概述、非無菌原輔料微生物限度研究、非無菌化學(xué)藥品微生物限度研究、微生物限度研究的其他關(guān)注點、微生物限度申報資料要求、名詞術(shù)語及參考文獻七個部分。

1、概述部分

對本指導(dǎo)原則的擬定背景及適用范圍進行了闡述。

2、非無菌原輔料微生物限度研究

主要對非無菌原輔料在微生物控制策略建立時需進行的風(fēng)險評估及控制策略進行了明確，參考ICH Q6A決策樹闡述了微生物限度控制的層級關(guān)系，明確了可選擇的檢測方法及限度擬定時需考慮的因素，并從過程控制的角度進一步闡述了如何在生產(chǎn)過程中更好的對微生物污染風(fēng)險進行控制。

強調(diào)了申報單位應(yīng)負主體責(zé)任，應(yīng)結(jié)合風(fēng)險評估結(jié)果制定合理的微生物限度控制策略并應(yīng)有足夠的數(shù)據(jù)支持。例如：某化學(xué)合成的原料藥，國內(nèi)外藥典均未收載，也無足夠的科學(xué)數(shù)據(jù)表明能抑制微生物生長或存活。申報單位在研發(fā)過程中建立了符合中國藥典要求的微生物檢查方法，并對三批工藝驗證樣品進行了微生物限度檢查，結(jié)果均小于可接受標(biāo)準(zhǔn)。申報單位考慮到現(xiàn)有檢測批次有限，經(jīng)評估后認為存在一定的風(fēng)險，在注冊申報時將微生物限度檢查訂入貨架期標(biāo)準(zhǔn)并逐批檢測。

微生物限度檢查可使用經(jīng)驗證的替代方法。包括基于微生物生長信息的檢驗技術(shù)，如生物發(fā)光技術(shù)、電化學(xué)技術(shù)、比濁法等；直接測定被測介質(zhì)中活微生物的檢驗技術(shù)，如固相細胞計數(shù)法、流式細胞計數(shù)法等；基于微生物細胞所含有特定組成成份的分析技術(shù)，如脂肪酸測定技術(shù)、核酸擴增技術(shù)、基因指紋分析技術(shù)等。上述方法來源于中國藥典四部指導(dǎo)原則9201。

3、非無菌化學(xué)藥品微生物限度研究

主要對非無菌化學(xué)藥品在微生物控制策略建立時需進行的風(fēng)險評估及控制策略進行了明確，參考ICH Q6A決策樹闡述了微生物限度控制的層級關(guān)系，明確了可選擇的檢測方法及限度擬定時需考慮的因素。

指導(dǎo)原則中明確了對于制定控制策略時檢測微生物限度的樣品批次數(shù)量。建議提供產(chǎn)品研發(fā)、批量放大、過程驗證、商業(yè)化生產(chǎn)批次的微生物限度檢測數(shù)據(jù)（例如不少于20 批），主要參考美國藥典<1112>中的相關(guān)要求。

關(guān)于洋蔥伯克霍爾德菌群的控制，參考美國藥典<60>、FDA行業(yè)指南以及《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請前會議藥學(xué)共性問題及相關(guān)技術(shù)要求》中的相關(guān)要求，對需要重點關(guān)注的劑型及控制要求進行了明確。

指導(dǎo)原則中明確了制劑在過程控制及其他方面應(yīng)進行的風(fēng)險評估（如水分活度、生產(chǎn)工藝、中間產(chǎn)品存放時限、環(huán)境設(shè)備人員等、劑型、組成成份、給藥途徑、適用人群）。

4、微生物限度研究的其他關(guān)注點

明確了微生物限度檢查的取樣量要求、方法適用性試驗中產(chǎn)品具有抑菌性時的解決方案及微生物檢驗替代方法的認可。

其中，對于微生物限度檢查時的取樣量，應(yīng)參照中國藥典相關(guān)要求。如為特殊檢驗量，應(yīng)有詳實的擬定依據(jù)，并滿足檢驗需求。方法適用性試驗中產(chǎn)品具有抑菌性時，應(yīng)提供解決方案，必要時提供相應(yīng)的風(fēng)險評估資料。

5、微生物限度申報資料要求

申報資料中應(yīng)包括微生物限度檢測方法、方法適用性試驗資料以及微生物限度控制策略和制定依據(jù)。明確了各模塊下應(yīng)包含的具體研究資料以及申報資料的其他關(guān)注點，如放行標(biāo)準(zhǔn)及貨架期標(biāo)準(zhǔn)中的微生物限度要求、穩(wěn)定性考察期間的微生物限度研究、微生物限度檢查的標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核及樣品檢驗。

關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核及樣品檢驗，應(yīng)關(guān)注檢驗機構(gòu)對于申報資料的相關(guān)要求，避免出現(xiàn)申報質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與方法學(xué)研究資料不一致、檢驗項目缺失、檢驗量少于藥典要求、具體操作方法明顯不可行、存在過度稀釋等明顯不能滿足標(biāo)準(zhǔn)判斷需要等情況。另外，針對進口品種、國內(nèi)外共線品種的試驗菌種問題，建議執(zhí)行中國藥典9203《藥品微生物實驗室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則》中的相關(guān)要求，并關(guān)注檢測方法與菌株來源的匹配性，同時請關(guān)注檢驗機構(gòu)的具體要求。