ICH Q1 原料藥和制劑的穩(wěn)定性研究

1 簡介

1.1 指導原則的目的

本指導原則概述了原料藥（生物制品也稱原液）和制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)要求，適用于已上市產(chǎn)品，包括注冊申報、生命周期/批準后變更相關(guān)的產(chǎn)品及主文件（如適用）。本指導原則統(tǒng)稱此類申請為注冊申報。ICH Q1為整合修訂版，取代了ICH Q1A-F 和Q5C指導原則，并為穩(wěn)定性相關(guān)原則提供了更多指導。

1.2 指導原則的適用范圍

本指導原則適用于由合成技術(shù)和生物技術(shù)制備的原料藥及制劑，包括：

? 化學合成原料藥，包括寡聚核苷酸、多糖和多肽類（在本指導原則中統(tǒng)稱為“化學合成實體”或“成品”）、半合成原料藥以及發(fā)酵原料藥。

? 采用重組DNA（rDNA）技術(shù)生產(chǎn)或從人體、動物或植物組織，其他天然來源（包括體液，如血漿衍生產(chǎn)品）或細胞培養(yǎng)物中分離的治療性蛋白/多肽、多糖和蛋白聚糖。

? 由蛋白/多肽與其他分子偶聯(lián)形成的制品（如抗體藥物偶聯(lián)物）。

? 疫苗、過敏原產(chǎn)品和佐劑。

? 自體和異體細胞類物質(zhì)，包括體外基因修飾產(chǎn)品（見附錄3-先進治療藥品（ATMP）的穩(wěn)定性）。

? 通過遺傳物質(zhì)的表達（轉(zhuǎn)錄或翻譯）介導其作用的基因治療產(chǎn)品，以及用于細胞修飾的基因編輯產(chǎn)品（見附錄3-先進治療藥品（ATMP）的穩(wěn)定性）。

? 藥械組合（單一實體或組合包裝）的藥物組成部分。

? 組合包裝的溶劑/稀釋劑。

? 按藥品監(jiān)管的天然保健品。

本指導原則適用于所有注冊申報，同時根據(jù)地區(qū)法規(guī)，可適用于處方藥品和非處方藥品（如受監(jiān)管的非處方藥品）、原研藥品（如新化學實體）、新劑型、簡化申請（如仿制藥）及生物類似藥。

本指導原則適用于需要進行支持性和確證性穩(wěn)定性研究的批準后變更（PAC），包括ICHQ12中討論的情形。本指導原則雖然不直接適用于臨床開發(fā)階段的原料藥和制劑，但隨著藥學開發(fā)中對產(chǎn)品和工藝的認知加深可逐漸適用。符合的開發(fā)批次的數(shù)據(jù)可用于支持注冊申報及產(chǎn)品生命周期管理。見第15節(jié)“穩(wěn)定性承諾和產(chǎn)品生命周期管理的考量”）。 本指導原則不適用于器械組成部分、放射性藥物和全血制品。

1.3 指導原則和一般原則簡介

穩(wěn)定性試驗的目的在于提供證據(jù)，以說明在溫度、濕度、光照或攪拌等各種環(huán)境因素和物理因素的影響下，原料藥或制劑的質(zhì)量如何隨時間變化。穩(wěn)定性研究旨在建立并確認在擬定貯藏條件下及擬定的包裝系統(tǒng)中原料藥的復檢期或有效期，或制劑的有效期。某些地區(qū)，有效期（Shelf life）也稱為有效日期（dating period）或失效日期（expiry period）。本指導原則為其適用范圍內(nèi)的所有分子類型提供全面的穩(wěn)定性研究指導，并就如何應用基于科學和風險的原則提出了建議。通過闡述穩(wěn)定性評估的一般原則和策略，本指導原則提供了評估各穩(wěn)定性相關(guān)議題的標準方法。此外，ICH Q8-Q11和Q14綜述了質(zhì)量源于設(shè)計的原則，因其對關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）以及生產(chǎn)工藝對這些屬性影響的深入理解，可將其應用于整體穩(wěn)定性策略的設(shè)計。在制定穩(wěn)定性研究的綜合方法時，應全面考慮本指導原則。

本指導原則通過示例形式，說明了原料藥和制劑的標準穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包，并為替代性及科學論證的方法提供指導，這些方法涵蓋了因被評估數(shù)據(jù)的特定科學考量和特性而可能遇到的各種不同情況。注冊申報的申請人可基于對原料藥和制劑的科學和風險原則（如ICH Q8-Q11和 ICH Q12 的IX部分所述），利用質(zhì)量風險管理原則、產(chǎn)品開發(fā)數(shù)據(jù)（如第2節(jié)“影響因素條件和強制降解條件下的開發(fā)研究”所述）、先驗知識和建模，（如附錄2-穩(wěn)定性建模所述），提出替代策略。具體章節(jié)提供的示例說明了如何應用基于科學和風險的策略。除非另有說明，本指導原則中的建議同時適用于原料藥和制劑。此外：

? 各章節(jié)在適用時可包含針對特定產(chǎn)品類型的指導（如，合成藥物、生物制品、疫苗或藥械組合）。

? 對于半合成、發(fā)酵和偶聯(lián)產(chǎn)品，酌情適用合成藥物和生物制品的建議。

? 本指導原則中提及的“產(chǎn)品”，應理解為“原料藥和制劑”。

? 關(guān)于原料藥和制劑穩(wěn)定性研究的一般原則及數(shù)據(jù)要求的建議，適用于所有氣候帶的注冊申報與生命周期管理?；跉夂驍?shù)據(jù)可推導全球任何地區(qū)的平均動力學溫度，據(jù)此將全球劃分為I-IV四個氣候帶（13、14）。四個氣候帶的劃分基于W.Grimm（15）最初提出的理論框架，該分類依據(jù)各地區(qū)顯著的全年普遍氣候條件特征，后續(xù)在W.Grimm（16）的更新研究中得到完善，并被WHO技術(shù)報告（13、14）所采納。

 本指導原則涵蓋全部四個氣候帶，確定如下原則：若穩(wěn)定性信息是在更嚴苛的氣候帶貯藏條件下生成，且符合本指導原則要求，同時說明書及標簽的貯藏聲明符合地區(qū)要求，則可接受用于其他氣候帶。

? 本指導原則的建議可適用于原料藥中間產(chǎn)品和制劑中間產(chǎn)品。作為生產(chǎn)工藝活動（如未加工的原液、顆?；旌衔铮┙M成部分貯藏的中間產(chǎn)品，應根據(jù)第9節(jié)“中間產(chǎn)品加工和保持時限的穩(wěn)定性考量”進行評估。對于在生產(chǎn)工藝活動外進行包裝和貯藏的中間產(chǎn)品，可依據(jù)本指導原則的適用章節(jié)（如偶聯(lián)前的抗體和噴霧干燥分散體）建立保持時限，或適當設(shè)定復檢期或有效期。

? 本指導原則的建議可適用于標準物質(zhì)，以及含有特定輔料與佐劑的制劑，其成分的穩(wěn)定性可能顯著影響制劑的性能。具體指導見第12節(jié)“標準物質(zhì)、新型輔料與佐劑”。組合包裝的溶劑/稀釋劑應遵循制劑的相關(guān)建議。

? 本指導原則對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包的監(jiān)管要求同樣適用于通過連續(xù)制造（CM）工藝生產(chǎn)的原料藥和制劑。

? 附錄旨在通過以下方式補充本指導原則：提供針對強化方法的具體指導，或為具有特殊和獨特穩(wěn)定性考量的產(chǎn)品類型提供專項指導。附錄1提供了簡化方案設(shè)計的指導；附錄2提供了穩(wěn)定性建模的指導；附錄3提供了先進治療產(chǎn)品（ATMP）的其他考量。穩(wěn)定性研究的主要類型如圖1所示。 

正式穩(wěn)定性研究系指在加速條件、中間條件和長期條件下（如適用）開展的所有注冊、承諾、持續(xù)或產(chǎn)品生命周期穩(wěn)定性研究，以建立或確認復檢期或有效期。支持性穩(wěn)定性研究系指為支持產(chǎn)品的實際使用（包括說明書及標簽聲明）或復檢期或有效期而開展的穩(wěn)定性研究（如適用）（如光穩(wěn)定性、使用期間、短期貯存條件研究和支持偏離或建模的研究）。本指導原則各章節(jié)對正式與支持性穩(wěn)定性研究及其目的進行了闡述。除正式穩(wěn)定性研究外，本指導原則還提供增強穩(wěn)定性認知與產(chǎn)品理解的研究指導（見第2節(jié)“影響因素條件和強制降解條件下的開發(fā)研究”）。第2節(jié)對此類開發(fā)研究進行了介紹，因其中部分信息用于制定注冊穩(wěn)定性方案和驗證穩(wěn)定性的指示方法。

本指導原則在第3節(jié)“穩(wěn)定性方案設(shè)計”至第7節(jié)“貯藏條件”討論了方案設(shè)計策略。上述章節(jié)的建議適用于注冊穩(wěn)定性研究。但方案設(shè)計的原則擬適用于所有穩(wěn)定性方案（如承諾、持續(xù)和產(chǎn)品生命周期穩(wěn)定性研究，以及變更支持性研究）。

本指導原則全文引用了“代表性批次”概念以支持確定復檢期或有效期。批次具有代表性的論證因原料藥和制劑的類型、復雜程度和生產(chǎn)工藝而異，詳見第4節(jié)“批次選擇”。申請人在設(shè)計穩(wěn)定性方案和制定產(chǎn)品說明書及標簽信息（如貯藏聲明）時，應綜合考慮所有可用的穩(wěn)定性知識，包括保持時限的影響、注冊穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對長期、短期和使用期間的貯藏條件。多數(shù)情況下，穩(wěn)定性方案的設(shè)計可能取決于對終產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，因此應基于質(zhì)量風險管理原則。本指導原則不涉及具體的申報機制或區(qū)域要求。

2 影響因素和強制降解條件下的開發(fā)穩(wěn)定性研究

產(chǎn)品認知有助于設(shè)計正式穩(wěn)定性研究的方案。開發(fā)研究可能有助于表征貯藏期間可能發(fā)生的潛在的物理、化學和生物特性變化，以建立產(chǎn)品的降解特性譜和固有穩(wěn)定性，確認并驗證分析方法的穩(wěn)定性指示能力，作為制定質(zhì)量標準的依據(jù)，并評估偏離說明書及標簽貯藏條件對產(chǎn)品的危害（見第14節(jié)“超出說明書及標簽聲明的偏離”）。此外，開發(fā)研究可用于幫助設(shè)計注冊穩(wěn)定性方案，也可應用于支持產(chǎn)品生命周期變更的方案（見第3節(jié)“穩(wěn)定性方案設(shè)計”和第15節(jié)“穩(wěn)定性承諾和產(chǎn)品生命周期管理的穩(wěn)定性考量”）。已有產(chǎn)品認知的前提下，可以在加速和/或影響因素條件下（包括強制降解條件）進行研究。試驗的性質(zhì)應與現(xiàn)有認知水平、所評價原料藥或制劑的類型以及所研究的質(zhì)量屬性相稱。在規(guī)定時間內(nèi)，加速條件（溫度和濕度，如適用）旨在提高產(chǎn)品的化學降解、物理變化和/或生化反應的速率。加速條件下的數(shù)據(jù)可用于獲取產(chǎn)品認知，支持外推、復檢期或有效期的確定，并評估偏離說明書及標簽貯藏條件的影響。如第3節(jié)“穩(wěn)定性方案設(shè)計”至第7節(jié)“貯藏條件”所述，加速試驗通常作為正式穩(wěn)定性計劃的一部分。為評估影響因素條件對原料藥和/或制劑的影響進行的開發(fā)研究可分為兩類：

1) 影響因素條件研究：條件比加速條件嚴苛，但非刻意誘導樣品降解。

2) 強制降解研究：刻意誘導樣品降解（如高溫、高濕、pH值、氧化、攪拌和光照）。本節(jié)旨在介紹影響因素條件和強制降解條件下開發(fā)研究的基本原則。闡明了概念、研究設(shè)計和結(jié)果解釋的考慮因素。 

2.1 影響因素條件的開發(fā)研究

影響因素條件研究有助于增進產(chǎn)品認知，其數(shù)據(jù)可用于應對超出說明書及標簽規(guī)定條件的意外偏離（見第14.1節(jié)“超出說明書及標簽聲明的偏離”）。影響因素條件研究可以包括高于加速條件的溫度和濕度水平、熱循環(huán)和凍融試驗（如適用）。對于化學合成實體，上述研究可采用一批制劑進行（必要時可同時采用一批原料藥進行，原料藥可采用直接暴露方式或置于容器密封系統(tǒng)，如適用）。對于生物制品，至少應對一批制劑進行影響因素研究，但如果原料藥批次能代表制劑特性，則可以提供合理性論證后使用該批原料藥。

2.2 強制降解條件的開發(fā)研究

強制降解研究可用于研究潛在的降解途徑；獲取產(chǎn)品知識；了解產(chǎn)品的固有穩(wěn)定性，并用于開發(fā)和確認分析方法具有穩(wěn)定性指示特性（見ICH Q2和ICH Q14）。當可獲得已鑒定的降解產(chǎn)物和降解途徑的數(shù)據(jù)時（包括科學文獻），可以利用現(xiàn)有產(chǎn)品知識。建議對單批原料藥的強制降解條件進行評估，評估應包括溫度、濕度（如≥75% 相對濕度（RH），如適用）、氧化和光降解的影響。應評估原料藥在一定pH值范圍內(nèi)對水解的敏感性。此外，在某些情況下（如攪拌和加熱），可能需要組合使用強制降解條件進行試驗。對于制劑，建議對單批制劑開展強制降解條件，試驗應包括溫度、濕度（如≥75% RH，如適用）和光照的影響。對于特定類型的產(chǎn)品和劑型，可能需要進行額外的強制降解條件。對于生物制品，應對單批原料藥進行強制降解條件的研究，或者，如果能證明制劑批次具有代表性，也可使用單批制劑。強制光降解條件可作為強制降解研究的組成部分，其目的是評估產(chǎn)品的整體光敏性。強制光降解研究需要采用比確證性研究更嚴苛的光照條件（見第8節(jié)“光穩(wěn)定性”）。強制降解研究的條件和持續(xù)時間可根據(jù)產(chǎn)品的敏感性進行調(diào)整。開發(fā)和分析方法驗證時，若發(fā)生顯著性的分解，則可適當限制暴露并終止研究。同樣地，對于穩(wěn)定的樣品，在達到適當暴露水平后可終止研究。申請人可自主設(shè)計試驗方案，但應對所用的暴露水平進行論證。 

2.3 結(jié)果分析與解讀

在影響因素條件下（包括強制降解）進行試驗時，應采用適當?shù)臋z測方法，在暴露期結(jié)束時評估樣品的物理、化學或生物學特性的變化（如物理狀態(tài)、澄清度、顏色、降解產(chǎn)物、粒度、效價）（如適用）。在常規(guī)貯藏條件下不太可能發(fā)生的屬性變化，但在強制降解條件和影響因素條件下可能發(fā)生（如形成降解產(chǎn)物）。這些信息有助于開發(fā)和驗證分析方法，并可作為綜合方法的一部分，用以證明整體控制策略的合理性。

這些開發(fā)研究數(shù)據(jù)可增進產(chǎn)品認知，幫助識別穩(wěn)定性研究中需監(jiān)測的穩(wěn)定性指示CQA，從而協(xié)助設(shè)計穩(wěn)定性方案（見第3節(jié)“穩(wěn)定性方案設(shè)計”）。雖然強制降解研究不屬于正式穩(wěn)定性研究，但其結(jié)果是提交給監(jiān)管機構(gòu)的重要組成部分（如支持分析方法驗證、產(chǎn)品表征、質(zhì)量標準或包裝的篩選）。若影響因素條件下的開發(fā)研究數(shù)據(jù)支持藥品說明書及標簽的聲明，則應將其納入注冊申報資料中。

3 正式穩(wěn)定性研究的方案設(shè)計

本節(jié)提供了旨在與第4節(jié)“批次選擇”至第7節(jié)“貯藏條件”配合使用的指導，以建立正式穩(wěn)定性 研究的方案。圖2說明了申請人如何設(shè)計和制定正式穩(wěn)定性研究的方案。圖中的“現(xiàn)有穩(wěn)定性 數(shù)據(jù)”是指從開發(fā)早期進行的長期和加速穩(wěn)定性研究以及第2節(jié)“強力條件和強制降解條件下的開發(fā)研究”中獲得的知識。如有注明，這些章節(jié)提供了關(guān)于制定注冊穩(wěn)定性方案的具體指導，以確定復檢期/有效期（見第13節(jié)“數(shù)據(jù)評估”）。在適用的情況下，這些章節(jié)中的指導應與第15節(jié)“關(guān)于承諾與產(chǎn)品生命周期管理的穩(wěn)定性考慮因素”（適用于承諾穩(wěn)定性研究、持續(xù)穩(wěn)定性研究和生命周期穩(wěn)定性研究）和附錄1-簡化穩(wěn)定性方案設(shè)計（可能適合簡化研究設(shè)計）配合使用。

3.1 一般原則

當需要建立或確認復檢期/有效期時，應在注冊申報資料中納入穩(wěn)定性方案的摘要。穩(wěn)定性方案應包含所有必要的信息，以確認原料藥或制劑在其整個復檢期/有效期內(nèi)在推薦的貯藏條件下的穩(wěn)定性。這包括對注冊穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)和支持性數(shù)據(jù)的考慮，以告知長期貯藏、短期貯藏、偏離和使用期間條件。穩(wěn)定性方案的開發(fā)、設(shè)計和執(zhí)行的一般過程如圖2所示。申請人負責在產(chǎn)品開發(fā)過程中積累知識和理解，從而確定在適當貯藏條件下具有或可能指示穩(wěn)定性的CQA，并使用該信息設(shè)計方案，以支持正式穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性研究應包括對貯藏期間易發(fā)生變化且可能影響質(zhì)量、安全性和有效性的屬性進行檢測。在產(chǎn)品的生命周期中，隨著知識的不斷獲取，可以不斷優(yōu)化穩(wěn)定性方案設(shè)計。為延長復檢期/有效期而對穩(wěn)定性方案進行的變更，應根據(jù)第15節(jié)“關(guān)于承諾和產(chǎn)品生命周期管理的穩(wěn)定性考慮因素”進行確定。

來源：CDE

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