一、背景

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis,OA）是一種常見于中老年人的關(guān)節(jié)退行性疾病，其主要病理生理特征包括：關(guān)節(jié)軟骨退化，邊緣骨質(zhì)增生（如骨贅形成），軟骨下骨硬化，以及滑膜和關(guān)節(jié)囊的一系列生化和形態(tài)學(xué)改變。骨關(guān)節(jié)炎不但可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、畸形與功能障礙，還可顯著升高心血管事件、下肢深靜脈血栓形成、髖部骨折及全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前全球已有超過 3 億骨關(guān)節(jié)炎患者，而我國 40 歲以上人群骨關(guān)節(jié)炎的總體患病率已高達(dá) 46.3%。隨著我國人口老齡化和肥胖患者數(shù)目的不斷增加，骨關(guān)節(jié)炎的患病率有逐漸上升的趨勢。此外，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病近來也呈現(xiàn)年輕化的特點(diǎn)。 

骨關(guān)節(jié)炎的治療目的和原則為減輕疼痛、改善或恢復(fù)關(guān)節(jié)功能、提高患者生活質(zhì)量、延緩疾病進(jìn)展和矯正畸形。骨關(guān)節(jié)炎的主要癥狀是關(guān)節(jié)痛，現(xiàn)有治療均以減輕疼痛為主要目標(biāo)，臨床以非甾體抗炎藥和類固醇類藥物對癥治療為主，尚無抑制結(jié)構(gòu)損傷的新型治療藥物可供選擇。目前的新藥研發(fā)也以局部給藥研究居多，主要原因是骨關(guān)節(jié)炎受累關(guān)節(jié)的異質(zhì)性和評價(jià)指標(biāo)的主觀性。為踐行 “以患者為中心”，應(yīng)對人口老年化的挑戰(zhàn)，特制定本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則旨在闡明當(dāng)前對于骨關(guān)節(jié)炎新藥臨床研發(fā)的科學(xué)認(rèn)識，圍繞研發(fā)目的進(jìn)行臨床研究設(shè)計(jì)，加強(qiáng)創(chuàng)新工具的研究和應(yīng)用以應(yīng)對關(guān)節(jié)異質(zhì)性等的挑戰(zhàn)，鼓勵(lì)針對骨關(guān)節(jié)炎這一疾病潛在病理生理和結(jié)構(gòu)進(jìn)展的創(chuàng)新藥物開發(fā)。僅適用于按化學(xué)藥品和治療用生物制品研發(fā)的治療藥物，不包括細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品。 

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，還請同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good ClinicalPractice, GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（InternationalCouncil for Harmonisation of Technical Requirements forPharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

二、探索性研究需關(guān)注的問題

隨著人口老齡化問題的日益突出，骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)研究也日趨增多，包括治療策略、健康干預(yù)和發(fā)病機(jī)制等方面都有了新進(jìn)展和新發(fā)現(xiàn)，特別是新機(jī)制的治療藥物研究越來越多，在骨關(guān)節(jié)炎新藥的臨床研發(fā)中仍需關(guān)注如下方面的問題：

(一)骨關(guān)節(jié)炎的疾病定義和分類

骨關(guān)節(jié)炎，是關(guān)節(jié)軟骨退化及關(guān)節(jié)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)和功能損傷的退行性疾病，其特征為骨軟骨退化和新骨形成。根據(jù)發(fā)病部位，主要可分為髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)和指（趾）間關(guān)節(jié)炎等。隨著對骨關(guān)節(jié)炎病理生理過程的不斷了解和研究深入，疾病的定義和分類標(biāo)準(zhǔn)可能會隨著更新以便更準(zhǔn)確地反映疾病的異質(zhì)性。鼓勵(lì)研發(fā)單位利用新興技術(shù)對大樣本患者特征信息進(jìn)行分析，及早進(jìn)行生物標(biāo)志物的探索和伴隨診斷，以便更好地識別目標(biāo)患者并進(jìn)行精準(zhǔn)治療藥物的研發(fā)。 

（二）治療目的

從目前已有的藥物治療選擇來看，主要有口服和局部給藥的非甾體抗炎藥，以及關(guān)節(jié)腔注射給藥的激素和玻璃酸鈉注射液等，已有藥物治療均集中在緩解疼痛癥狀方面。實(shí)際上，在延緩疾病進(jìn)展和改善關(guān)節(jié)功能方面存在顯著的未被滿足的臨床需求。鼓勵(lì)研發(fā)單位基于未被滿足的臨床需求進(jìn)行創(chuàng)新藥物的開發(fā)，加強(qiáng)對骨關(guān)節(jié)炎致病機(jī)制和病理生理的研究，以實(shí)現(xiàn)在改善患者疾病癥狀的同時(shí)延緩疾病進(jìn)展，為骨關(guān)節(jié)炎患者提供更好的治療選擇。 

（三）劑量探索

骨關(guān)節(jié)炎藥物需要長期使用，如何在維持藥物有效暴露的同時(shí)兼顧安全性一直是骨關(guān)節(jié)炎等慢性疾病藥物臨床研發(fā)中的重要內(nèi)容。在既往臨床研究中，一般只能通過全身的劑量暴露效應(yīng)關(guān)系來推測關(guān)節(jié)局部的藥物濃度，并據(jù)此進(jìn)行劑量選擇。目前處于臨床早期階段的在研藥物，很多通過創(chuàng)新技術(shù)提高藥物的靶向性來實(shí)現(xiàn)局部暴露量的提升，因此進(jìn)行充分的劑量探索非常必要，比如通過檢測靶向結(jié)合率等方法來反映暴露水平等，研發(fā)單位在早期探索性研究中應(yīng)予以重視，以便能夠精準(zhǔn)地選擇給藥方案，提供更好的治療選擇。

（四）療效評估體系和評價(jià)工具

需要根據(jù)治療目的選擇相應(yīng)的終點(diǎn)來評估治療藥物對疾病的影響。癥狀改善藥物以受累關(guān)節(jié)疼痛的改善為主要目標(biāo)，療效評價(jià)指標(biāo)主要使用各種量表工具采集患者主觀報(bào)告結(jié)果，因此，在臨床研究中使用的量表工具應(yīng)具有良好的度量性能，應(yīng)可靠有效。結(jié)構(gòu)損傷的評估可使用 X 光片測量關(guān)節(jié)間隙的寬度等，尚沒有建立結(jié)構(gòu)損傷與患者主觀感受的相關(guān)性，比如疼痛等。尚不清楚結(jié)構(gòu)終點(diǎn)的變化幅度如何轉(zhuǎn)化為對患者的臨床獲益。在目前的臨床研究中較少以延緩疾病進(jìn)展作為關(guān)鍵終點(diǎn)指標(biāo)，常常用作次要指標(biāo)或者探索性終點(diǎn)。對于以減少骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)手術(shù)事件比如關(guān)節(jié)置換或畸形矯正等為目標(biāo)的創(chuàng)新藥物，應(yīng)當(dāng)以終點(diǎn)事件作為主要療效評價(jià)指標(biāo)。臨床試驗(yàn)中關(guān)節(jié)置換等手術(shù)指征的規(guī)定應(yīng)明確且能保證患者獲益風(fēng)險(xiǎn)最大化。由于骨關(guān)節(jié)炎可以累及全身多個(gè)關(guān)節(jié)，因解剖部位特殊與其他器官不同，現(xiàn)有技術(shù)很難準(zhǔn)確建立用藥的暴露效應(yīng)關(guān)系，且療效評估以主觀指標(biāo)為主，個(gè)體差異大，迫切需要尋找替代指標(biāo)，建議選擇使用生物標(biāo)志物或者先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)如超聲、MRI 來評估軟骨和其他關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的變化，嘗試確立暴露效應(yīng)關(guān)系，指導(dǎo)新藥臨床試驗(yàn)給藥方案的選擇，以期提高臨床研發(fā)效率。

三、確證性研究需關(guān)注的問題

骨關(guān)節(jié)炎新藥的確證性研究遵循創(chuàng)新藥臨床研發(fā)的一般原則和要求。針對骨關(guān)節(jié)炎的特殊性和研發(fā)現(xiàn)狀，需要注意如下方面：

首先，需堅(jiān)持以終為始，緊緊圍繞未被滿足的臨床需求和骨關(guān)節(jié)炎慢性疾病的特點(diǎn)，選定合適的目標(biāo)人群。并通過臨床試驗(yàn)確認(rèn)治療藥物在選定的適應(yīng)癥患者中具有確定的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。

其次，目前骨關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)中主要以膝骨關(guān)節(jié)炎作為評估關(guān)節(jié)。但是對于骨關(guān)節(jié)炎患者來說，手骨關(guān)節(jié)炎、髖骨關(guān)節(jié)炎與膝骨關(guān)節(jié)炎對于患者生活質(zhì)量和社會功能的影響有較大不同，鼓勵(lì)研發(fā)單位根據(jù)創(chuàng)新藥物的特點(diǎn)以及評價(jià)指標(biāo)等選擇合適的評估部位。必要時(shí)應(yīng)與藥審中心溝通交流。患者報(bào)告結(jié)局量表工具的應(yīng)用需要關(guān)注適用性。除臨床上常用且經(jīng)過驗(yàn)證的量表外，新引進(jìn)或者新開發(fā)的量表工具應(yīng)當(dāng)經(jīng)過早期探索研究充分驗(yàn)證和評估后才可用于關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。為提高結(jié)果指標(biāo)的可讀性和便于分析比較，次要終點(diǎn)指標(biāo)的量表工具也應(yīng)經(jīng)過必要的驗(yàn)證。

再者，骨關(guān)節(jié)炎新藥臨床研究不接受非劣效設(shè)計(jì)作為關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，推薦采用已建立的積極的有利于患者的治療方式作為對照，特別是以改善癥狀為目的的藥物。由于評價(jià)指標(biāo)的局限性，非劣效設(shè)計(jì)給客觀療效評價(jià)帶來的挑戰(zhàn)往往無法基于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作出合理解釋。全新作用機(jī)制的治療藥物原則上應(yīng)開展兩項(xiàng)獨(dú)立的隨機(jī)對照研究，并采用優(yōu)效性設(shè)計(jì)。鼓勵(lì)研發(fā)單位基于產(chǎn)品的作用機(jī)制，就預(yù)期的研究計(jì)劃和試驗(yàn)設(shè)計(jì)與藥審中心進(jìn)行溝通。鼓勵(lì)采用量表以外的客觀性主要終點(diǎn)指標(biāo)。研發(fā)單位可就終點(diǎn)指標(biāo)的建立和驗(yàn)證等問題與藥審中心進(jìn)行溝通。除此之外，為系統(tǒng)評估研究藥物的臨床價(jià)值，鼓勵(lì)研發(fā)單位將更多的創(chuàng)新評價(jià)方法和評價(jià)工具運(yùn)用于骨關(guān)節(jié)炎新藥的臨床研發(fā)并作為終點(diǎn)指標(biāo)，以便充分評估新藥的臨床價(jià)值。

四、關(guān)注特定不良事件的監(jiān)測和長期安全性

因?yàn)楣顷P(guān)節(jié)炎患者以老年人為主，通常女性居多，常常因?yàn)楹喜⑵渌膊⌒枰L期用藥。因此在骨關(guān)節(jié)炎新藥臨床研發(fā)中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的藥物相互作用研究。關(guān)注肝功能不全、腎功能不全患者的安全性和合適劑量。特別需要關(guān)注長期用藥的心血管安全性長期安全性數(shù)據(jù)往往是必須的并能夠滿足 ICH E1 的有關(guān)要求。

五、展望

隨著社會經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，醫(yī)藥領(lǐng)域重大技術(shù)突破越來越多，人們的健康需求也發(fā)生了顯著的改變，骨關(guān)節(jié)炎因其發(fā)病率高，現(xiàn)有治療藥物選擇有限，疾病進(jìn)展后往往需要關(guān)節(jié)置換或者顯著影響患者社會功能，越來越受到各方關(guān)注。在骨關(guān)節(jié)炎新藥臨床研發(fā)中，需要繼續(xù)秉承以患者為中心，聚焦未被滿足的臨床需求，運(yùn)用創(chuàng)新工具著力破解研發(fā)難題，比如目標(biāo)人群的精準(zhǔn)識別，暴露效應(yīng)關(guān)系的準(zhǔn)確描述，療效的客觀評估以及獲益風(fēng)險(xiǎn)的綜合評價(jià)等。鼓勵(lì)擬開發(fā)或正在開發(fā)骨關(guān)節(jié)炎創(chuàng)新治療藥物的研發(fā)單位與藥審中心積極溝通交流，以提高臨床研究的科學(xué)性，推動骨關(guān)節(jié)炎治療水平的提高。

六、參考文獻(xiàn)

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來源：CDE

原文下載：骨關(guān)節(jié)炎新藥臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則.pdf