一、概述

貝葉斯方法是基于貝葉斯定理，將先驗知識與觀測數(shù)據(jù)整合，通過定量計算得到后驗分布再進(jìn)行推斷的統(tǒng)計學(xué)方法。在臨床試驗中，貝葉斯方法可以高效地利用已有信息，對于提高藥物研發(fā)效率和縮短研發(fā)周期具有重要作用和意義。目前貝葉斯方法在臨床試驗中已有較為廣泛的應(yīng)用，尤其在探索性臨床試驗中的藥物劑量選擇、安全性評價等方面。本指導(dǎo)原則的適用范圍是以貝葉斯方法作為主要分析方法的關(guān)鍵性臨床試驗，通常作為主要證據(jù)支持藥物上市。探索性臨床試驗或者確證性臨床試驗中的敏感性分析、補(bǔ)充分析、亞組分析、次要療效終點的貝葉斯統(tǒng)計分析可參考本指導(dǎo)原則。

貝葉斯方法在臨床試驗中所涉及的方法多樣且復(fù)雜。為保證本指導(dǎo)原則更具針對性和實用性，結(jié)合目前藥物臨床試驗發(fā)展現(xiàn)狀，本指導(dǎo)原則主要關(guān)注貝葉斯外部信息借用方法在臨床試驗中的應(yīng)用。關(guān)于貝葉斯外部信息借用方法的具體定義見本指導(dǎo)原則第二章第四節(jié)。

本指導(dǎo)原則在介紹貝葉斯統(tǒng)計相關(guān)基礎(chǔ)理論和定義基礎(chǔ)上，重點闡述了在臨床試驗中使用貝葉斯方法時應(yīng)開展的適用性評估內(nèi)容，以及具體試驗設(shè)計和統(tǒng)計分析建議、模擬技術(shù)要求，并且介紹了貝葉斯框架下統(tǒng)計分析結(jié)果的臨床解讀和綜合評價。最后說明了不同情形下溝通交流的要求。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點和認(rèn)識，不具有強(qiáng)制性的法律約束性。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，還請同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

二、理論基礎(chǔ)

（一）貝葉斯統(tǒng)計數(shù)學(xué)原理和應(yīng)用背景

貝葉斯方法是一種基于貝葉斯定理的統(tǒng)計方法，它通過整合先驗信息與觀測數(shù)據(jù)得到后驗分布以進(jìn)行統(tǒng)計推斷和決策。記觀測數(shù)據(jù)為，參數(shù)的后驗分布由以下貝葉斯公式給出：

其中表示給定參數(shù)的條件下，數(shù)據(jù)的概率（或密度），也被稱作似然。是先驗，反映在獲得數(shù)據(jù)之前對于參數(shù)的信念。為邊際似然，用于確保后驗分布具有概率的歸一性。后驗分布是在獲得觀測數(shù)據(jù)之后，于先驗分布基礎(chǔ)之上對參數(shù)信念的更新?？赡馨ㄈ哂鄥?shù)，即模型中存在但不直接關(guān)注的參數(shù)。此時常通過積分處理冗余參數(shù)，從而得到關(guān)注參數(shù)的邊際后驗分布以支持進(jìn)一步的統(tǒng)計推斷。貝葉斯統(tǒng)計和頻率學(xué)統(tǒng)計是兩種不同的統(tǒng)計推斷框架，它們在統(tǒng)計思想和統(tǒng)計推斷（包括統(tǒng)計決策和參數(shù)估計）方面存在差異。

在統(tǒng)計思想方面，貝葉斯統(tǒng)計視參數(shù)為隨機(jī)變量，通過概率分布來描述參數(shù)的不確定性。頻率學(xué)統(tǒng)計視參數(shù)為固定的未知常數(shù)，基于抽樣分布理論量化參數(shù)估計的不確定性。在統(tǒng)計決策方面，貝葉斯方法通過計算關(guān)注事件的后驗概率評估假設(shè)的可信度。例如，當(dāng)為試驗組的有效率時，貝葉斯方法能夠基于后驗分布)給出> 30%> 50%的后驗概率；而頻率學(xué)統(tǒng)計通常基于假設(shè)檢驗給出的值來判斷統(tǒng)計學(xué)顯著性。在參數(shù)估計方面，貝葉斯方法基于后驗分布給出點估計（例如后驗均值估計）和可信區(qū)間；頻率學(xué)統(tǒng)計通常使用最大似然估計等方法給出參數(shù)的點估計，并結(jié)合抽樣分布理論構(gòu)造置信區(qū)間。

在錯判概率方面，本指導(dǎo)原則主要關(guān)注的“假陽性率”，定義為試驗藥物無效但決策為試驗藥物有效的概率；“假陰性率”定義為試驗藥物有效但決策為試驗藥物無效的概率。同理，定義“統(tǒng)計效能”為試驗藥物有效并決策為試驗藥物有效的概率?？傮w而言，在藥物研發(fā)和臨床試驗中，貝葉斯統(tǒng)計為處理不確定性和整合已有信息提供了一種新工具、新方法，在適用場景中能夠更加高效地達(dá)到試驗?zāi)康?，充分利用已有信息?yōu)化試驗設(shè)計，提高決策可靠性和研發(fā)效率。此外，貝葉斯統(tǒng)計框架對關(guān)注內(nèi)容給出概率形式結(jié)果，便于決策者進(jìn)行風(fēng)險獲益分析，輔助綜合評價治療價值。同時需要關(guān)注到貝葉斯統(tǒng)計使用過程中的挑戰(zhàn)。例如，不恰當(dāng)?shù)南闰灧植迹ㄓ绕涫切畔⑾闰灧植迹┑倪x擇，可能會導(dǎo)致誤導(dǎo)性的結(jié)果。其次，貝葉斯統(tǒng)計通常涉及復(fù)雜的數(shù)值計算，尤其是在高維參數(shù)空間中計算后驗分布可能需要耗費較多的時間和計算資源。再者，出于對先驗及模型穩(wěn)健性評估的需要，貝葉斯臨床試驗設(shè)計往往需要大量的模擬研究支持，這會增加其應(yīng)用的復(fù)雜度。

（二）后驗概率和預(yù)測概率

在使用貝葉斯方法的臨床試驗中，基于后驗分布的后驗概率和基于后驗預(yù)測分布的預(yù)測概率常作為決策的重要依據(jù)。后驗分布反映了在現(xiàn)有證據(jù)下對參數(shù)的認(rèn)識，量化了參數(shù)的不確定性，是貝葉斯統(tǒng)計推斷的核心。后驗概率是在后驗分布基礎(chǔ)上，對某一特定情況（例如藥物有效率大于30%）的概率描述。后驗預(yù)測分布是在后驗分布基礎(chǔ)上得到的未來樣本的概率分布，在考慮參數(shù)不確定性的同時還反映了抽樣的不確定性。后驗預(yù)測概率是指在后驗預(yù)測分布的基礎(chǔ)上，預(yù)測未來某一事件發(fā)生的概率。在一個具體試驗中，后驗概率常用于統(tǒng)計決策，而預(yù)測概率通常用于試驗過程中預(yù)測試驗后續(xù)達(dá)到試驗成功標(biāo)準(zhǔn)的概率。

（三）貝葉斯統(tǒng)計計算原理

在一些簡單情形中，關(guān)注參數(shù)的后驗分布存在解析形式。例如，對于服從二項分布的隨機(jī)變量，若以貝塔分布作為事件發(fā)生率的先驗分布，則其后驗分布仍為貝塔分布。這種后驗分布與先驗分布能夠?qū)儆谕环植甲宓暮唵呜惾~斯模型被稱作共軛模型。雖然共軛模型具有簡單的后驗分布推導(dǎo)，但此類模型并不能適用于所有的統(tǒng)計分析需求。更加復(fù)雜的貝葉斯模型，通常不能推導(dǎo)出后驗分布的解析形式。此時可采用數(shù)值計算方法進(jìn)行抽樣近似，包括馬爾可夫鏈蒙特卡洛方法、變分推斷法等。在得到抽樣樣本后，可從中得到關(guān)注參數(shù)的后驗分布和估計量，包括點估計和區(qū)間估計等。

（四）貝葉斯信息借用方法

在貝葉斯統(tǒng)計中，參數(shù)的先驗分布可以反映來自已有數(shù)據(jù)或?qū)＜乙庖姷耐獠啃畔?，從而實現(xiàn)在當(dāng)前研究中借用信息的目的。在信息借用方法中，可交換性假設(shè)是支撐統(tǒng)計模型合理性的核心理論基礎(chǔ)。它是指觀測序列的聯(lián)合概率分布在所有可能的排列下保持不變。根據(jù)可交換性假設(shè)，不同亞組、外部數(shù)據(jù)或相關(guān)數(shù)據(jù)源的參數(shù)可被視為同一潛在分布的隨機(jī)實現(xiàn)，從而允許模型借用信息?？山粨Q性假設(shè)的判斷需結(jié)合科學(xué)背景，例如外部數(shù)據(jù)與當(dāng)前研究人群特征的匹配程度，不同人群中的治療效應(yīng)一致性等。信息借用分為外部信息借用和內(nèi)部信息借用。外部信息借用是指作為主要證據(jù)的臨床試驗數(shù)據(jù)外的信息借用，例如罕見病研究將少量受試者分配至對照組，并借用歷史外部對照信息進(jìn)行統(tǒng)計推斷。本指導(dǎo)原則主要介紹兩項常使用的先驗分布形式，包括冪先驗和混合先驗。冪先驗是一種簡單直觀的信息借用方法。具體地，記外內(nèi)部信息借用是指作為主要證據(jù)的臨床試驗數(shù)據(jù)中各亞組/亞群間的數(shù)據(jù)信息借用。例如在籃子試驗中對某適應(yīng)癥的療效估計借用其他適應(yīng)癥的信息、在多區(qū)域臨床試驗中對區(qū)域療效的估計借用其他區(qū)域的信息等。此類內(nèi)部信息借用的統(tǒng)計分析結(jié)果常用于補(bǔ)充分析和亞組分析。

三、適用性評估

在臨床試驗中采用貝葉斯外部信息借用的設(shè)計階段，應(yīng)從科學(xué)合理性、可靠性、可行性、可解讀性方面進(jìn)行充分評估，并與監(jiān)管部門積極溝通，以確保貝葉斯設(shè)計和分析方法在具體試驗中的適用性。主要評估內(nèi)容包含但不限于以下各項：

（一）科學(xué)合理性評估

需要基于研究背景和臨床開發(fā)計劃，通過統(tǒng)計、臨床醫(yī)學(xué)、臨床藥理等多學(xué)科的綜合評價，說明采用貝葉斯外部信息借用方法的適用原因，例如：無法納入足夠的受試者、存有高質(zhì)量的具有相似性的臨床試驗數(shù)據(jù)等。評估應(yīng)包含定量分析及模擬研究，以闡述說明本研究使用貝葉斯信息借用的科學(xué)合理性。此外，評估內(nèi)容應(yīng)重點闡述以下兩方面內(nèi)容：

1.先驗信息

通過評估外部信息與當(dāng)前研究的相關(guān)性和一致性判斷可交換假設(shè)是否滿足，以及先驗信息和當(dāng)前研究是否能夠滿足統(tǒng)計模型和統(tǒng)計分析方法的基本假設(shè)。

2.假陽性率和假陰性率

通過評估試驗中信息借用量、決策標(biāo)準(zhǔn)、樣本量下的假陽性率和假陰性率表現(xiàn)，確保錯判概率在一定的合理范圍內(nèi)。還需通過對假陽性率的評估確保信息借用量不會主導(dǎo)試驗結(jié)果。

（二）借用信息來源的數(shù)據(jù)質(zhì)量與可靠性評估

常見借用信息來源包括既往的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)、真實世界證據(jù)、同類藥物的研究成果、專家意見等。應(yīng)詳細(xì)展示和說明選擇借用信息來源的過程和結(jié)果，并充分評估借用信息數(shù)據(jù)來源是否真實、可靠、全面，以及系統(tǒng)評估信息來源的證據(jù)強(qiáng)度和與擬開展研究的可比性。相關(guān)評價內(nèi)容和方法還可參考其他相關(guān)指導(dǎo)原則，例如《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則》中關(guān)于數(shù)據(jù)的適用性評價、其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的外部數(shù)據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則等。

（三）實施可行性和對試驗完整性影響的評估

需在試驗前全面評估使用貝葉斯信息借用方法對試驗設(shè)計、操作、模擬可行性的影響和要求。如果試驗涉及適應(yīng)性設(shè)計和/或期中分析，需參照相關(guān)指導(dǎo)原則以維持試驗的完整性。

（四）分析結(jié)果的可解讀性和穩(wěn)健性評估

應(yīng)事先明確貝葉斯統(tǒng)計分析計劃，并需確保統(tǒng)計分析結(jié)果及呈現(xiàn)方式具有臨床可解讀性。同時應(yīng)預(yù)設(shè)合理且充分的敏感性分析以評估分析結(jié)果的穩(wěn)健性。

四、試驗設(shè)計與統(tǒng)計分析

貝葉斯外部信息借用的臨床試驗通過完整全面的信息構(gòu)建對關(guān)注臨床問題的準(zhǔn)確已有認(rèn)識和先驗分布，之后通過先驗分布和新開展臨床試驗的觀測數(shù)據(jù)計算得到后驗分布，并基于后驗分布進(jìn)行統(tǒng)計推斷，以此對試驗藥物的風(fēng)險獲益進(jìn)行評估。總體試驗設(shè)計原則和似然分布的計算原則可參考 ICH E9 及 E9（R1）等相關(guān)指導(dǎo)原則，額外需重點關(guān)注貝葉斯相關(guān)設(shè)計參數(shù)，主要包括先驗分布的構(gòu)建、決策標(biāo)準(zhǔn)、樣本量的設(shè)計等。此外，應(yīng)認(rèn)識到存在先驗數(shù)據(jù)沖突的可能性，試驗設(shè)計時建議考慮納入相應(yīng)的處理方案。

（一）借用信息來源及評價

借用信息須有明確的數(shù)據(jù)來源。應(yīng)在構(gòu)建借用信息的先驗分布前，充分評價信息來源的數(shù)據(jù)質(zhì)量，并提供所選擇數(shù)據(jù)來源的理由和依據(jù)。還需要重點評價借用數(shù)據(jù)來源和擬開展研究數(shù)據(jù)來源的可比性。信息來源的主要評價內(nèi)容包括但不限于：

1.臨床背景

對于信息來源主要從受試者特征和疾病治療兩方面進(jìn)行評估。受試者特征的評估包括入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)/方法、流行病學(xué)特征、疾病特征、既往用藥特征等。疾病治療的評估，不僅包括研究藥物，還應(yīng)包括基礎(chǔ)治療。所關(guān)注內(nèi)容包括藥物制劑、劑量、給藥途徑、時間、用藥頻次和持續(xù)時間，以及劑量調(diào)整、中斷、停藥和依從性的具體規(guī)則。如必要且適用，還需從研究藥物的 PK/PD 特征方面進(jìn)行評價。

2.研究設(shè)計

已完成的臨床研究通常作為借用信息的主要數(shù)據(jù)來源，可以從研究設(shè)計和研究結(jié)果兩方面，對借用信息來源的證據(jù)強(qiáng)度和與擬開展臨床試驗間的可比性進(jìn)行評估。研究設(shè)計特征包括研究類型（注冊研究、非注冊研究）、試驗階段（確證性臨床、探索性臨床）、設(shè)計類型（對照研究、單臂研究、非干預(yù)研究）、比較類型（優(yōu)效、非劣、等效）、樣本量、統(tǒng)計分析計劃等內(nèi)容。觀察指標(biāo)結(jié)果通常為被借用的信息，因此需要重點關(guān)注觀察指標(biāo)的定義和評價標(biāo)準(zhǔn)，包括臨床意義、評估標(biāo)準(zhǔn)、評估方法、評估結(jié)果等。同時還需關(guān)注具體統(tǒng)計分析方法、伴發(fā)事件處理策略、缺失值處理方式、協(xié)變量調(diào)整等。 

3.時效性

借用信息的數(shù)據(jù)來源具有一定時效性，其各方面可能會隨著時間而改變。例如，受試者人群特征以及疾病反應(yīng)或進(jìn)展的判斷標(biāo)準(zhǔn)、疾病的臨床實踐、治療結(jié)局、觀察指標(biāo)的定義與評價、后續(xù)治療的影響等方面發(fā)生變化，從而導(dǎo)致歷史數(shù)據(jù)與當(dāng)前數(shù)據(jù)存在差異。申辦者應(yīng)充分考慮信息來源的時效影響，慎重選擇已有較長歷史的信息來源。信息來源的完整性和全面性，是確保其能準(zhǔn)確代表對于關(guān)注問題已有認(rèn)識的基礎(chǔ)。申辦者應(yīng)充分考察所有相關(guān)數(shù)據(jù)源，尤其是與當(dāng)前研究問題具有高度相關(guān)性的內(nèi)容。為避免在借用信息時產(chǎn)生潛在的選擇性偏倚，不應(yīng)僅選擇對試驗藥物有利而排除對試驗藥物不利的數(shù)據(jù)來源，以確保現(xiàn)有認(rèn)識不被過高估計，從而避免認(rèn)知偏差導(dǎo)致的結(jié)論偏倚。通過以上內(nèi)容對借用信息來源進(jìn)行系統(tǒng)并全面的證據(jù)強(qiáng)度和可比性評價，為借用信息量的選擇提供依據(jù)。通常情況下，以注冊為目的的隨機(jī)、對照、雙盲的確證性臨床研究被認(rèn)為是證據(jù)強(qiáng)度較高的信息來源。 

（二）先驗分布構(gòu)建

 1.信息借用方式

擬開展臨床試驗可以通過多種方式借用外部信息，例如僅借用對照組（安慰劑或者陽性藥物）信息，僅借用試驗組信息，同時借用試驗組和對照組信息，借用試驗組和對照組的療效差異信息等。選擇合適的信息借用方式是開展貝葉斯信息借用臨床試驗的前提，這與擬開展臨床試驗需解決的臨床問題、外部信息的可比性等方面有關(guān)。

例如，在兒童等特殊人群的藥物研發(fā)中借用成人臨床試驗的數(shù)據(jù)，在針對罕見病的研究中借用歷史對照數(shù)據(jù)，此類借用情形通常出于倫理考慮或者將有限臨床資源集中于試驗藥物；在橋接研究中借用已完成的其他人群研究數(shù)據(jù)，在臨床比對研究中借用已完成的陽性藥物臨床試驗數(shù)據(jù)，此類借用情形可以提高試驗效率和參數(shù)估計精度。

2.先驗分布形式

先驗分布的構(gòu)建首先應(yīng)基于數(shù)據(jù)類型（連續(xù)數(shù)據(jù)、離散數(shù)據(jù)、時間事件數(shù)據(jù)等）采用不同的分布類型，例如正態(tài)分布，貝塔分布，伽馬分布等。之后根據(jù)信息來源構(gòu)建明確的先驗分布，需要注意的是構(gòu)建的先驗分布應(yīng)能準(zhǔn)確表達(dá)關(guān)于參數(shù)的已有認(rèn)識。當(dāng)先驗信息來自多個信息來源，應(yīng)通過合適的統(tǒng)計學(xué)方法整合為一個信息先驗分布。先驗分布形式的選擇需要綜合考慮各種因素，包括臨床背景、信息來源的特征和質(zhì)量、借用信息與擬開展研究數(shù)據(jù)的相關(guān)性、擬開展研究的試驗設(shè)計和相關(guān)假設(shè)等。

3.權(quán)重的意義與選擇

由于借用信息和擬開展臨床研究在試驗背景、受試者人群特征、療效評價等方面可能存在差異，外部信息并不能完全等同于和替代擬開展研究數(shù)據(jù)?；蛘咄獠啃畔⒌慕栌昧窟^大會導(dǎo)致先驗信息主導(dǎo)擬開展臨床試驗的試驗結(jié)果。因此在借用外部信息時，需通過調(diào)整先驗分布中的權(quán)重來控制外部信息借用量。在不同先驗分布形式中，權(quán)重表現(xiàn)形式略有不同：冪先驗法的權(quán)重表現(xiàn)形式為冪次參數(shù)；混合先驗中信息先驗和弱信息（無信息）先驗的權(quán)重比例反映了當(dāng)前試驗參數(shù)和擬采用的信息先驗的一致性程度。需注意，由于權(quán)重在不同先驗形式中意義不同，因此不同先驗形式中使用相同權(quán)重值對試驗的影響是不同的。先驗分布中的權(quán)重值不僅應(yīng)體現(xiàn)外部信息在科學(xué)和臨床層面的先驗信念，也應(yīng)體現(xiàn)先驗信息對最終結(jié)果的影響程度。因此權(quán)重的選擇，是結(jié)合外部信息的證據(jù)強(qiáng)度和可比性評估結(jié)果，與擬開展研究中參數(shù)操作特征的綜合考慮，需要在研究開始前與審評機(jī)構(gòu)就先驗分布權(quán)重值進(jìn)行溝通并達(dá)成一致。

（三）試驗假設(shè)和決策標(biāo)準(zhǔn)

與常規(guī)試驗設(shè)計相同，貝葉斯統(tǒng)計臨床試驗設(shè)計也需要在開展前針對關(guān)鍵問題提出明確試驗假設(shè)，并在研究方案或者統(tǒng)計分析計劃中明確決策標(biāo)準(zhǔn)以判斷研究是否達(dá)到預(yù)設(shè)試驗?zāi)康摹：侠淼臎Q策標(biāo)準(zhǔn)有利于提高決策的準(zhǔn)確率和可靠性，降低決策風(fēng)險和確保研究的科學(xué)性。制定決策標(biāo)準(zhǔn)時應(yīng)考慮擬開展研究的借用情形和決策目的。在采用貝葉斯外部信息借用的臨床試驗中，需要決策的情形包括但不限于對主要觀察指標(biāo)的優(yōu)效性、非劣效性、或等效性的確證性結(jié)論、橋接一致性結(jié)論、基于期中分析數(shù)據(jù)的決策。例如，在優(yōu)效性臨床試驗中，假設(shè)更高的療效參數(shù)反映更好的療效，使用觀察指標(biāo)的效應(yīng)量大于預(yù)設(shè)效應(yīng)量的后驗概率，以其是否大于預(yù)設(shè)概率閾值作為達(dá)到試驗?zāi)康?/span>如果該后驗概率超過預(yù)設(shè)的概率閾值，則認(rèn)為當(dāng)前試驗結(jié)果支持達(dá)到預(yù)設(shè)試驗?zāi)康牡慕Y(jié)論。除可用于支持試驗的最終結(jié)論以外，后驗概率也可能用于期中決策，后驗預(yù)測分布可以提供期中分析的支持性證據(jù)。概率閾值的選擇應(yīng)基于臨床意義和當(dāng)前決策標(biāo)準(zhǔn)下操作特征的綜合評估。對閾值的設(shè)定特別要考慮其對錯判概率的控制和影響，尤其關(guān)注其對假陽性率的控制。

申辦者需充分評估決策標(biāo)準(zhǔn)的合理性、科學(xué)性、可靠性，并在研究開始前與審評機(jī)構(gòu)就決策標(biāo)準(zhǔn)（包括預(yù)設(shè)的效應(yīng)值和概率閾值）進(jìn)行溝通并達(dá)成一致。

（四）樣本量

合理的借用數(shù)據(jù)，可以為擬開展臨床研究的樣本量設(shè)計提供多種選擇和靈活性，常見情形有：1）保持與頻率學(xué)方法設(shè)計相同的樣本量，借用數(shù)據(jù)可以提高擬開展試驗的統(tǒng)計效能和估計可靠性；2）保持與頻率學(xué)方法設(shè)計相同的統(tǒng)計效能，通過借用信息減少擬開展臨床試驗的樣本量，從而降低研究成本和/或縮短試驗周期；3）保持與頻率學(xué)方法設(shè)計相同的樣本量，但調(diào)整隨機(jī)分配比例，將更多受試者分配到試驗組，從而獲得更多試驗組的直接數(shù)據(jù)。例如，通過借用對照組信息減少對照組分配的樣本量。

在采用貝葉斯外部信息借用方法的臨床試驗中，樣本量的設(shè)計并非完全依賴于數(shù)學(xué)公式計算結(jié)果，而是需要結(jié)合實際研發(fā)背景、臨床實踐、安全性、有效性、先驗信息、決策標(biāo)準(zhǔn)、試驗設(shè)計等因素進(jìn)行的綜合評價。尤其是通過試驗中重要參數(shù)的操作特征表現(xiàn)選擇出合適的樣本量。需要認(rèn)識到擬開展研究作為關(guān)注臨床問題的直接數(shù)據(jù)來源，是確證藥物有效的主要證據(jù)，因此鼓勵招募更多數(shù)量受試者以滿足安全性評價和監(jiān)管要求。對于極少樣本量的臨床試驗，應(yīng)尤其關(guān)注應(yīng)用貝葉斯外部信息借用的適用性。對于借用信息所代表的樣本量，應(yīng)進(jìn)行充分評估，例如使用有效樣本量。 

（五）統(tǒng)計分析的考慮

在使用貝葉斯外部信息借用的臨床試驗中，通過整合先驗分布和觀測數(shù)據(jù)的似然分布得到的后驗分布，是貝葉斯統(tǒng)計推斷的主要對象。因此需重點關(guān)注后驗分布計算的正確性，包括解析公式的正確性、抽樣模擬的模型正確性和結(jié)果收斂性。貝葉斯統(tǒng)計臨床試驗通過提供參數(shù)點估計和可信區(qū)間描述后驗分布的特征，反映主要關(guān)注的觀測指標(biāo)估計值的不確定性范圍，然后計算后驗概率并與預(yù)設(shè)概率閾值比較以確定試驗成功與否，而不再依賴于值判斷試驗成功與否。

在貝葉斯統(tǒng)計分析中，評估試驗方案中預(yù)設(shè)內(nèi)容對試驗結(jié)論穩(wěn)健性的影響非常重要，因此需要事先設(shè)置合理的敏感性分析，尤其關(guān)注先驗信息及先驗借用量的影響。例如通過臨界點敏感性分析評估先驗信息借用量的影響，計算不同先驗權(quán)重值下的更新后驗分布及得出的相應(yīng)統(tǒng)計決策結(jié)論，找出將結(jié)果從成功變?yōu)槭〉奶囟?quán)重臨界值。敏感性分析還可用于評估先驗分布中超參數(shù)的預(yù)設(shè)值、不同的借用信息來源下統(tǒng)計推斷的穩(wěn)健性等。需要注意，在研究結(jié)束后發(fā)現(xiàn)借用數(shù)據(jù)與當(dāng)前試驗數(shù)據(jù)存在數(shù)據(jù)沖突，或借用信息源不滿足全面性，則需要從已知和未知的關(guān)鍵因素方面結(jié)構(gòu)化分析其原因，并增加額外的補(bǔ)充分析以評估影響或校正偏倚。在適應(yīng)性設(shè)計中應(yīng)用貝葉斯方法時，需重點關(guān)注多次決策引起的假陽性率的膨脹。需事先在試驗方案和統(tǒng)計分析計劃中明確期中分析的時間點和決策標(biāo)準(zhǔn)，并設(shè)置相應(yīng)的假陽性率控制方案并體現(xiàn)在決策標(biāo)準(zhǔn)的概率閾值中。同樣在處理多個比較時，也需考慮多重決策引起的假陽性率膨脹風(fēng)險。

在進(jìn)行期中分析決策時，需關(guān)注預(yù)設(shè)的借用信息量是否適用于期中分析。由于期中分析時所獲得的試驗數(shù)據(jù)量要少于最終分析，因此期中分析直接使用最終分析時的借用信息量，可能會造成借用信息主導(dǎo)期中分析結(jié)果的情況。因此應(yīng)慎重考慮基于期中分析的有效性終止設(shè)計。 

總體而言，在應(yīng)用貝葉斯外部信息借用的臨床試驗中，先驗分布構(gòu)建的重要部分是確定先驗信息的借用量，以體現(xiàn)信息來源的證據(jù)強(qiáng)度并防止借用量過大導(dǎo)致先驗信息完全主導(dǎo)試驗結(jié)果；決策標(biāo)準(zhǔn)是判斷擬開展研究達(dá)到預(yù)設(shè)試驗?zāi)康牡闹苯訕?biāo)準(zhǔn)，與試驗錯判概率具有直接關(guān)系，應(yīng)重點關(guān)注是概率閾值的設(shè)定；樣本量是試驗實施的主要關(guān)注內(nèi)容，也通常是試驗使用貝葉斯外部信息借用的主要原因，需要通過多因素綜合評價從而選擇合適的樣本量。這些設(shè)計參數(shù)并非獨立確定，也非先后確定，而是結(jié)合試驗關(guān)注的臨床問題和操作參數(shù)的表現(xiàn)選擇合適的設(shè)計組合，例如通過錯判概率的表現(xiàn)選擇合適的先驗分布權(quán)重值，決策預(yù)設(shè)概率閾值和樣本量的組合。

五、模擬技術(shù)要求

臨床試驗?zāi)M技術(shù)是復(fù)雜試驗設(shè)計中重要的工具，在貝葉斯試驗設(shè)計中尤為重要。模擬技術(shù)在貝葉斯臨床試驗中的應(yīng)用主要分為兩方面，分別是設(shè)計模擬和計算模擬。在試驗設(shè)計層面，通過模擬不同假設(shè)情形下的試驗表現(xiàn)優(yōu)化試驗設(shè)計；在統(tǒng)計分析計算層面，通過抽樣模擬進(jìn)行后驗分布計算、統(tǒng)計推斷等。申辦者在實施模擬技術(shù)之前，需在統(tǒng)計分析計劃（或獨立模擬計劃）中詳細(xì)說明終點數(shù)據(jù)類型、分布特征、先驗分布、模型選擇、抽樣算法、抽樣數(shù)量、計算方法、決策標(biāo)準(zhǔn)等細(xì)節(jié)從而確保模擬方法的適用性和結(jié)果的可靠性。

（一）試驗設(shè)計模擬

在試驗設(shè)計階段，可以通過不同假設(shè)情形下的大量模擬試驗，開展操作特征的優(yōu)化、錯判概率的控制、不同設(shè)計框架和信息借用模型的對比分析等，為試驗設(shè)計中參數(shù)設(shè)置提供充分依據(jù)。當(dāng)使用模擬技術(shù)評估貝葉斯臨床試驗設(shè)計時，首先需明確說明模擬研究與擬開展研究試驗?zāi)康年P(guān)系，以及需解決的問題。為更好理解和評估所提出的貝葉斯試驗設(shè)計，申辦者可考慮在模擬研究中加入與其他試驗設(shè)計方案的比較，例如貝葉斯方法與頻率學(xué)方法的比較。試驗?zāi)M應(yīng)基于合理全面的參數(shù)假設(shè)范圍，同時覆蓋合理的冗余參數(shù)的變化范圍（例如入組速度，脫落率）。除常規(guī)試驗設(shè)計參數(shù)外，在貝葉斯外部信息借用試驗設(shè)計中還需重點評估貝葉斯方法相關(guān)參數(shù)，例如：1）不同的信息借用模型（例如單臂借用或雙臂借用，療效借用或療效差異借用，冪先驗分布或混合先驗分布等）；2）借用信息量；3）擬開展研究樣本量和借用信息所代表樣本量；4）試驗假設(shè)下的決策標(biāo)準(zhǔn)。

模擬研究應(yīng)針對試驗設(shè)計的操作特征進(jìn)行評價，包括但不限于假陽性率、假陰性率、試驗時長、試驗成功率等。對于操作特征的評價，既要關(guān)注點估計，也需要關(guān)注估計的變異性和范圍。對于通過模擬研究驗證試驗假陽性率的可控性，應(yīng)事先確定藥物無效假設(shè)的研究范圍以及冗余參數(shù)的變異范圍。雖然在大多數(shù)情況下不可能窮盡模擬所有可能的假陽性情況，

但應(yīng)盡可能確保研究范圍的合理性與全面性，并選擇充分的無效場景，這對于證明試驗的假陽性可控和合理性是至關(guān)重要的。如果模擬結(jié)果顯示假陽性率過高，可以考慮變更先驗分布、信息借用量、統(tǒng)計模型、決策標(biāo)準(zhǔn)等辦法。建議申辦者在模擬研究中選擇具有代表性的參數(shù)設(shè)定場景進(jìn)行詳細(xì)說明，這將有助于更加精準(zhǔn)地理解試驗設(shè)計。模擬結(jié)果應(yīng)盡可能使用簡顯易懂、可視化的形式進(jìn)行展示。需要注意，當(dāng)臨床試驗設(shè)計發(fā)生變更或最終觀測數(shù)據(jù)不在模擬研究預(yù)設(shè)范圍內(nèi)時，申辦者應(yīng)考慮進(jìn)行補(bǔ)充模擬研究。對于在各種試驗情形下的操作特征優(yōu)化研究，應(yīng)考慮不同操作特征對精度的要求選擇充分的模擬次數(shù)。例如，對于假陽性率的模擬研究精度要求會高于對試驗檢驗效能的模擬研究，因此一般會要求更多的模擬次數(shù)（例如至少 100000次）。

（二）統(tǒng)計分析模擬

在試驗完成后，對試驗結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析，包括計算后驗分布、參數(shù)估計、統(tǒng)計決策等。在某些情況下，比如先驗分布為共軛分布時，可直接根據(jù)公式推導(dǎo)得到后驗分布。在大部分情況下，尤其是復(fù)雜分布或者高維數(shù)據(jù)時，無法直接通過公式推導(dǎo)得到后驗分布，此時一般需要通過模擬的方式得到后驗分布。

計算模擬應(yīng)重點關(guān)注抽樣的正確性，模型的收斂性以及估計的準(zhǔn)確性等。當(dāng)使用 MCMC 方法時，需要注意產(chǎn)生的數(shù)值鏈應(yīng)在生滅周期后收斂。在進(jìn)行推斷時，需要剔除來自生滅周期的樣本，并使用收斂診斷工具檢查收斂性。貝葉斯方法的統(tǒng)計決策主要基于后驗分布，參數(shù)估計包括點估計和區(qū)間估計。首先采用模擬技術(shù)得到后驗分布的樣本，然后可用后驗分布的模擬樣本得到參數(shù)的點估計值和可信區(qū)間。應(yīng)事先考慮模型適用性、模型假設(shè)、模型擬合度、迭代次數(shù)等內(nèi)容，以保證后驗分布估計的準(zhǔn)確性。復(fù)雜模型的模擬可能需要高性能計算資源，過于復(fù)雜的情形會導(dǎo)致模擬可行性較差。因此，申辦者應(yīng)合理規(guī)劃硬件需求和時間成本以優(yōu)化模擬計劃。不同模擬情形建議使用不同的隨機(jī)數(shù)種子，避免產(chǎn)生系統(tǒng)性異常結(jié)果。貝葉斯模型比較復(fù)雜，應(yīng)保證統(tǒng)計編程的正確性并確保算法得以正確實施。在提交臨床試驗結(jié)果時，應(yīng)包括隨機(jī)種子、軟件（版本）、運行環(huán)境說明、程序（包括程序說明文件和詳細(xì)程序批注），以及其他必要信息，確保監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以復(fù)現(xiàn)和檢驗?zāi)M結(jié)果。建議采用表格和/或可視化圖形的方式展示結(jié)果（如收斂性，主要結(jié)論，敏感性分析）。

 （三）文檔要求

當(dāng)基于試驗?zāi)M證明使用貝葉斯方法的合理性時，申辦者應(yīng)向監(jiān)管方提交獨立模擬研究報告，該報告也可作為研究方案或統(tǒng)計分析計劃的附件提交。模擬研究報告應(yīng)該詳細(xì)展試驗設(shè)計、借用信息來源、模擬方法、模擬結(jié)果、模擬結(jié)論。模擬研究報告應(yīng)包含以下要點，可根據(jù)不同試驗情況可做增刪。模擬研究報告示例文檔見附錄 2。

六、結(jié)果的解讀

對于使用貝葉斯信息外部借用方法的試驗，正確呈現(xiàn)和解讀統(tǒng)計分析結(jié)果并結(jié)合臨床實踐進(jìn)行獲益風(fēng)險評估是監(jiān)管決策的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。與采用其他統(tǒng)計方法設(shè)計和決策的臨床試驗類似，在貝葉斯框架下基于方案中提前設(shè)定的決策標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計決策，是評價試驗成功的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。貝葉斯方法的決策主要基于后驗概率。后驗概率可直觀展示對關(guān)注的臨床觀測指標(biāo)的描述：例如“治療組優(yōu)于對照組的（后驗）概率為 97.5%”。貝葉斯方法的統(tǒng)計分析結(jié)果需結(jié)合臨床意義進(jìn)行綜合評價，重點說明治療效果的點估計大小及其對患者的實際影響，結(jié)合可信區(qū)間討論結(jié)果的不確定性及其對臨床決策的影響。同時還需關(guān)注貝葉斯方法相關(guān)敏感性分析評估結(jié)論的穩(wěn)健性，以及避免先驗信息主導(dǎo)試驗決策。若適用，還需通過結(jié)構(gòu)化分析以評估和說明當(dāng)前觀測數(shù)據(jù)和先驗數(shù)據(jù)的不一致情形。為了更加全面的評價試驗結(jié)果，在貝葉斯外部信息借用方法結(jié)果的基礎(chǔ)上，可參考弱信息（無信息）先驗或頻率學(xué)方法的結(jié)果進(jìn)行比對解讀。

七、溝通交流

申辦者在藥物臨床試驗申請前、藥物臨床試驗過程中以及藥品上市許可申請前等關(guān)鍵階段，可以就重大問題與審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。關(guān)于溝通交流的具體要求和內(nèi)容參考《藥品研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》、《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流會議申請資料參考》等。

目前應(yīng)用貝葉斯外部信息借用方法的臨床試驗涉及三種溝通交流情形：第一種情形是在通過溝通交流對臨床試驗方案及相關(guān)統(tǒng)計分析計劃、模擬計劃達(dá)成一致意見，例如 pre-IND 溝通交流、Ⅱ期臨床試驗結(jié)束/Ⅲ期臨床試驗啟動前溝通交流。在該階段中，申辦者需要與審評機(jī)構(gòu)就臨床試驗中涉及的貝葉斯方法相關(guān)細(xì)節(jié)達(dá)成一致意見，包括前文中提到的適用性評估、試驗設(shè)計、統(tǒng)計分析、模擬計算等內(nèi)容。第二種情形是新藥上市許可申請前溝通交流，即 pre501 NDA 溝通交流。該情形下會議目的主要是，探討當(dāng)前臨床試驗數(shù)據(jù)和貝葉斯統(tǒng)計分析結(jié)果是否滿足藥品上市許可的技術(shù)要求。第三種情形是藥物臨床試驗期間方案變更的溝通交流。根據(jù)《藥物臨床試驗期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則》，對于不會顯著增加受試者安全風(fēng)險，但可能顯著影響試驗科學(xué)性以及數(shù)據(jù)可靠性的實質(zhì)性變更，應(yīng)與審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。臨床試驗中涉及到的貝葉斯相關(guān)設(shè)計因素的變更，例如先驗信息來源的變更、信息借用量的變更、統(tǒng)計分析方法的變更等，均屬于實質(zhì)性變更。申辦者應(yīng)說明變更原因，并提交充分模擬結(jié)果。

貝葉斯定理 Bayes' theorem

先驗分布 Prior distribution

似然 Likelihood

后驗分布 Posterior distribution

后驗概率 Posterior probability

后驗預(yù)測分布 Posterior predictive distribution

后驗預(yù)測概率 Posterior predictive probability

信念 Belief

冗余參數(shù) Nuisance parameter

邊際后驗分布 Marginal posterior distribution

可交換性 Exchangeability

共軛先驗 Conjugate prior

共軛模型 Conjugate model

最大似然估計 Maximum likelihood estimation

置信區(qū)間 Confidence interval

可信區(qū)間 Credible interval

統(tǒng)計效能 Power

錯判概率 Probability of erroneous conclusions

假陽性率 False positive rate

假陰性率 False negative rate

馬爾可夫鏈蒙特卡洛

Markov chain Monte Carlo （MCMC）

變分推斷 Variational Inference （VI）

操作特征 Operating characteristics

冪先驗 Power prior

混合先驗 Mixture prior

Meta 分析預(yù)測先驗

Meta-analytic-predictive （MAP） prior

決策標(biāo)準(zhǔn) Decision criterion

有效樣本量 Effective sample size （ESS）

生滅周期 Burn-in period

先驗數(shù)據(jù)沖突 Prior-data conflict

附錄 2、模擬研究報告示例文檔

一、試驗?zāi)康暮凸烙嬆繕?biāo)

簡要介紹擬開展臨床試驗的研究目的與估計目標(biāo)。

二、試驗設(shè)計

簡要介紹擬開展臨床試驗背景和設(shè)計、試驗?zāi)康牡葍?nèi)容?？梢詧D示方式呈現(xiàn)試驗設(shè)計、流程和不同治療組治療情況。

三、分析計劃

簡要介紹擬開展臨床試驗的統(tǒng)計分析計劃，重點闡述貝葉斯相關(guān)信息，包括介紹借用信息來源及其評價，先驗分布的構(gòu)建，后驗分布的計算和基于后驗分布的統(tǒng)計推斷。

四、模擬目的

闡述模擬報告需解決的核心問題和目的。

五、模擬方法

（一）研究設(shè)計選項

擬開展臨床研究計劃使用的試驗設(shè)計方案及其備選方案，以及試驗設(shè)計中重點參數(shù)設(shè)置計劃。

（二）模型設(shè)置

1、臨床數(shù)據(jù)生成模型基于不同預(yù)設(shè)臨床情形的參數(shù)設(shè)置，生成模擬臨床試驗數(shù)據(jù)的模型。

2、統(tǒng)計分析模型

例如包括主要療效分析模型、缺失數(shù)據(jù)處理等。

（三）分析和決策標(biāo)準(zhǔn)

模擬研究中的統(tǒng)計分析方法和決策標(biāo)準(zhǔn)。

（四）操作特征

用于評估試驗設(shè)計表現(xiàn)的具體指標(biāo)。

六、模擬結(jié)果

（一）操作特征結(jié)果

模擬操作特征結(jié)果的關(guān)鍵總結(jié)內(nèi)容，例如假陽性率、功效和其他操作特征、先驗分布對結(jié)果的影響、與其他備選方法的比較。

（二）代表性場景

選擇模擬試驗中的代表性場景進(jìn)行說明，解釋試驗設(shè)計的邏輯和結(jié)果呈現(xiàn)與解讀，描述是否滿足決策規(guī)則。

七、總結(jié)和建議

（一）模擬過程總結(jié)

概括總結(jié)整個模擬過程，結(jié)合模擬結(jié)果進(jìn)行試驗設(shè)計的優(yōu)劣勢和適用性評估，基于決策規(guī)則所獲試驗建議，以及針對潛在問題的解決方案。

（二）方案設(shè)計建議

對于試驗方案設(shè)計的建議，重點闡述貝葉斯相關(guān)特征的設(shè)計結(jié)論。

 八、參考文獻(xiàn)

九、附錄

建議包括：縮略語、模擬代碼與說明文件（用于驗證模擬過程的可重復(fù)性）、模擬結(jié)果圖表等。

來源：CDE

原文下載：《藥物臨床試驗中應(yīng)用貝葉斯外部信息借用方法的指導(dǎo)原則（征求意見稿）》.pdf