一、概述

貝葉斯方法是基于貝葉斯定理，將先驗(yàn)知識(shí)與觀測(cè)數(shù)據(jù)整合，通過(guò)定量計(jì)算得到后驗(yàn)分布再進(jìn)行推斷的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。在臨床試驗(yàn)中，貝葉斯方法可以高效地利用已有信息，對(duì)于提高藥物研發(fā)效率和縮短研發(fā)周期具有重要作用和意義。目前貝葉斯方法在臨床試驗(yàn)中已有較為廣泛的應(yīng)用，尤其在探索性臨床試驗(yàn)中的藥物劑量選擇、安全性評(píng)價(jià)等方面。本指導(dǎo)原則的適用范圍是以貝葉斯方法作為主要分析方法的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，通常作為主要證據(jù)支持藥物上市。探索性臨床試驗(yàn)或者確證性臨床試驗(yàn)中的敏感性分析、補(bǔ)充分析、亞組分析、次要療效終點(diǎn)的貝葉斯統(tǒng)計(jì)分析可參考本指導(dǎo)原則。

貝葉斯方法在臨床試驗(yàn)中所涉及的方法多樣且復(fù)雜。為保證本指導(dǎo)原則更具針對(duì)性和實(shí)用性，結(jié)合目前藥物臨床試驗(yàn)發(fā)展現(xiàn)狀，本指導(dǎo)原則主要關(guān)注貝葉斯外部信息借用方法在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用。關(guān)于貝葉斯外部信息借用方法的具體定義見(jiàn)本指導(dǎo)原則第二章第四節(jié)。

本指導(dǎo)原則在介紹貝葉斯統(tǒng)計(jì)相關(guān)基礎(chǔ)理論和定義基礎(chǔ)上，重點(diǎn)闡述了在臨床試驗(yàn)中使用貝葉斯方法時(shí)應(yīng)開(kāi)展的適用性評(píng)估內(nèi)容，以及具體試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析建議、模擬技術(shù)要求，并且介紹了貝葉斯框架下統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的臨床解讀和綜合評(píng)價(jià)。最后說(shuō)明了不同情形下溝通交流的要求。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門(mén)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，不具有強(qiáng)制性的法律約束性。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，還請(qǐng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）和其他國(guó)內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

二、理論基礎(chǔ)

（一）貝葉斯統(tǒng)計(jì)數(shù)學(xué)原理和應(yīng)用背景

貝葉斯方法是一種基于貝葉斯定理的統(tǒng)計(jì)方法，它通過(guò)整合先驗(yàn)信息與觀測(cè)數(shù)據(jù)得到后驗(yàn)分布以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷和決策。記觀測(cè)數(shù)據(jù)為，參數(shù)的后驗(yàn)分布由以下貝葉斯公式給出：

其中表示給定參數(shù)的條件下，數(shù)據(jù)的概率（或密度），也被稱(chēng)作似然。是先驗(yàn)，反映在獲得數(shù)據(jù)之前對(duì)于參數(shù)的信念。為邊際似然，用于確保后驗(yàn)分布具有概率的歸一性。后驗(yàn)分布是在獲得觀測(cè)數(shù)據(jù)之后，于先驗(yàn)分布基礎(chǔ)之上對(duì)參數(shù)信念的更新。可能包括冗余參數(shù)，即模型中存在但不直接關(guān)注的參數(shù)。此時(shí)常通過(guò)積分處理冗余參數(shù)，從而得到關(guān)注參數(shù)的邊際后驗(yàn)分布以支持進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)推斷。貝葉斯統(tǒng)計(jì)和頻率學(xué)統(tǒng)計(jì)是兩種不同的統(tǒng)計(jì)推斷框架，它們?cè)诮y(tǒng)計(jì)思想和統(tǒng)計(jì)推斷（包括統(tǒng)計(jì)決策和參數(shù)估計(jì)）方面存在差異。

在統(tǒng)計(jì)思想方面，貝葉斯統(tǒng)計(jì)視參數(shù)為隨機(jī)變量，通過(guò)概率分布來(lái)描述參數(shù)的不確定性。頻率學(xué)統(tǒng)計(jì)視參數(shù)為固定的未知常數(shù)，基于抽樣分布理論量化參數(shù)估計(jì)的不確定性。在統(tǒng)計(jì)決策方面，貝葉斯方法通過(guò)計(jì)算關(guān)注事件的后驗(yàn)概率評(píng)估假設(shè)的可信度。例如，當(dāng)為試驗(yàn)組的有效率時(shí)，貝葉斯方法能夠基于后驗(yàn)分布)給出> 30%> 50%的后驗(yàn)概率；而頻率學(xué)統(tǒng)計(jì)通?；诩僭O(shè)檢驗(yàn)給出的值來(lái)判斷統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在參數(shù)估計(jì)方面，貝葉斯方法基于后驗(yàn)分布給出點(diǎn)估計(jì)（例如后驗(yàn)均值估計(jì)）和可信區(qū)間；頻率學(xué)統(tǒng)計(jì)通常使用最大似然估計(jì)等方法給出參數(shù)的點(diǎn)估計(jì)，并結(jié)合抽樣分布理論構(gòu)造置信區(qū)間。

在錯(cuò)判概率方面，本指導(dǎo)原則主要關(guān)注的“假陽(yáng)性率”，定義為試驗(yàn)藥物無(wú)效但決策為試驗(yàn)藥物有效的概率；“假陰性率”定義為試驗(yàn)藥物有效但決策為試驗(yàn)藥物無(wú)效的概率。同理，定義“統(tǒng)計(jì)效能”為試驗(yàn)藥物有效并決策為試驗(yàn)藥物有效的概率?？傮w而言，在藥物研發(fā)和臨床試驗(yàn)中，貝葉斯統(tǒng)計(jì)為處理不確定性和整合已有信息提供了一種新工具、新方法，在適用場(chǎng)景中能夠更加高效地達(dá)到試驗(yàn)?zāi)康?，充分利用已有信息?yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)，提高決策可靠性和研發(fā)效率。此外，貝葉斯統(tǒng)計(jì)框架對(duì)關(guān)注內(nèi)容給出概率形式結(jié)果，便于決策者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益分析，輔助綜合評(píng)價(jià)治療價(jià)值。同時(shí)需要關(guān)注到貝葉斯統(tǒng)計(jì)使用過(guò)程中的挑戰(zhàn)。例如，不恰當(dāng)?shù)南闰?yàn)分布（尤其是信息先驗(yàn)分布）的選擇，可能會(huì)導(dǎo)致誤導(dǎo)性的結(jié)果。其次，貝葉斯統(tǒng)計(jì)通常涉及復(fù)雜的數(shù)值計(jì)算，尤其是在高維參數(shù)空間中計(jì)算后驗(yàn)分布可能需要耗費(fèi)較多的時(shí)間和計(jì)算資源。再者，出于對(duì)先驗(yàn)及模型穩(wěn)健性評(píng)估的需要，貝葉斯臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)往往需要大量的模擬研究支持，這會(huì)增加其應(yīng)用的復(fù)雜度。

（二）后驗(yàn)概率和預(yù)測(cè)概率

在使用貝葉斯方法的臨床試驗(yàn)中，基于后驗(yàn)分布的后驗(yàn)概率和基于后驗(yàn)預(yù)測(cè)分布的預(yù)測(cè)概率常作為決策的重要依據(jù)。后驗(yàn)分布反映了在現(xiàn)有證據(jù)下對(duì)參數(shù)的認(rèn)識(shí)，量化了參數(shù)的不確定性，是貝葉斯統(tǒng)計(jì)推斷的核心。后驗(yàn)概率是在后驗(yàn)分布基礎(chǔ)上，對(duì)某一特定情況（例如藥物有效率大于30%）的概率描述。后驗(yàn)預(yù)測(cè)分布是在后驗(yàn)分布基礎(chǔ)上得到的未來(lái)樣本的概率分布，在考慮參數(shù)不確定性的同時(shí)還反映了抽樣的不確定性。后驗(yàn)預(yù)測(cè)概率是指在后驗(yàn)預(yù)測(cè)分布的基礎(chǔ)上，預(yù)測(cè)未來(lái)某一事件發(fā)生的概率。在一個(gè)具體試驗(yàn)中，后驗(yàn)概率常用于統(tǒng)計(jì)決策，而預(yù)測(cè)概率通常用于試驗(yàn)過(guò)程中預(yù)測(cè)試驗(yàn)后續(xù)達(dá)到試驗(yàn)成功標(biāo)準(zhǔn)的概率。

（三）貝葉斯統(tǒng)計(jì)計(jì)算原理

在一些簡(jiǎn)單情形中，關(guān)注參數(shù)的后驗(yàn)分布存在解析形式。例如，對(duì)于服從二項(xiàng)分布的隨機(jī)變量，若以貝塔分布作為事件發(fā)生率的先驗(yàn)分布，則其后驗(yàn)分布仍為貝塔分布。這種后驗(yàn)分布與先驗(yàn)分布能夠?qū)儆谕环植甲宓暮?jiǎn)單貝葉斯模型被稱(chēng)作共軛模型。雖然共軛模型具有簡(jiǎn)單的后驗(yàn)分布推導(dǎo)，但此類(lèi)模型并不能適用于所有的統(tǒng)計(jì)分析需求。更加復(fù)雜的貝葉斯模型，通常不能推導(dǎo)出后驗(yàn)分布的解析形式。此時(shí)可采用數(shù)值計(jì)算方法進(jìn)行抽樣近似，包括馬爾可夫鏈蒙特卡洛方法、變分推斷法等。在得到抽樣樣本后，可從中得到關(guān)注參數(shù)的后驗(yàn)分布和估計(jì)量，包括點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)等。

（四）貝葉斯信息借用方法

在貝葉斯統(tǒng)計(jì)中，參數(shù)的先驗(yàn)分布可以反映來(lái)自已有數(shù)據(jù)或?qū)＜乙庖?jiàn)的外部信息，從而實(shí)現(xiàn)在當(dāng)前研究中借用信息的目的。在信息借用方法中，可交換性假設(shè)是支撐統(tǒng)計(jì)模型合理性的核心理論基礎(chǔ)。它是指觀測(cè)序列的聯(lián)合概率分布在所有可能的排列下保持不變。根據(jù)可交換性假設(shè)，不同亞組、外部數(shù)據(jù)或相關(guān)數(shù)據(jù)源的參數(shù)可被視為同一潛在分布的隨機(jī)實(shí)現(xiàn)，從而允許模型借用信息?？山粨Q性假設(shè)的判斷需結(jié)合科學(xué)背景，例如外部數(shù)據(jù)與當(dāng)前研究人群特征的匹配程度，不同人群中的治療效應(yīng)一致性等。信息借用分為外部信息借用和內(nèi)部信息借用。外部信息借用是指作為主要證據(jù)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)外的信息借用，例如罕見(jiàn)病研究將少量受試者分配至對(duì)照組，并借用歷史外部對(duì)照信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。本指導(dǎo)原則主要介紹兩項(xiàng)常使用的先驗(yàn)分布形式，包括冪先驗(yàn)和混合先驗(yàn)。冪先驗(yàn)是一種簡(jiǎn)單直觀的信息借用方法。具體地，記外內(nèi)部信息借用是指作為主要證據(jù)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中各亞組/亞群間的數(shù)據(jù)信息借用。例如在籃子試驗(yàn)中對(duì)某適應(yīng)癥的療效估計(jì)借用其他適應(yīng)癥的信息、在多區(qū)域臨床試驗(yàn)中對(duì)區(qū)域療效的估計(jì)借用其他區(qū)域的信息等。此類(lèi)內(nèi)部信息借用的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果常用于補(bǔ)充分析和亞組分析。

三、適用性評(píng)估

在臨床試驗(yàn)中采用貝葉斯外部信息借用的設(shè)計(jì)階段，應(yīng)從科學(xué)合理性、可靠性、可行性、可解讀性方面進(jìn)行充分評(píng)估，并與監(jiān)管部門(mén)積極溝通，以確保貝葉斯設(shè)計(jì)和分析方法在具體試驗(yàn)中的適用性。主要評(píng)估內(nèi)容包含但不限于以下各項(xiàng)：

（一）科學(xué)合理性評(píng)估

需要基于研究背景和臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃，通過(guò)統(tǒng)計(jì)、臨床醫(yī)學(xué)、臨床藥理等多學(xué)科的綜合評(píng)價(jià)，說(shuō)明采用貝葉斯外部信息借用方法的適用原因，例如：無(wú)法納入足夠的受試者、存有高質(zhì)量的具有相似性的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等。評(píng)估應(yīng)包含定量分析及模擬研究，以闡述說(shuō)明本研究使用貝葉斯信息借用的科學(xué)合理性。此外，評(píng)估內(nèi)容應(yīng)重點(diǎn)闡述以下兩方面內(nèi)容：

1.先驗(yàn)信息

通過(guò)評(píng)估外部信息與當(dāng)前研究的相關(guān)性和一致性判斷可交換假設(shè)是否滿(mǎn)足，以及先驗(yàn)信息和當(dāng)前研究是否能夠滿(mǎn)足統(tǒng)計(jì)模型和統(tǒng)計(jì)分析方法的基本假設(shè)。

2.假陽(yáng)性率和假陰性率

通過(guò)評(píng)估試驗(yàn)中信息借用量、決策標(biāo)準(zhǔn)、樣本量下的假陽(yáng)性率和假陰性率表現(xiàn)，確保錯(cuò)判概率在一定的合理范圍內(nèi)。還需通過(guò)對(duì)假陽(yáng)性率的評(píng)估確保信息借用量不會(huì)主導(dǎo)試驗(yàn)結(jié)果。

（二）借用信息來(lái)源的數(shù)據(jù)質(zhì)量與可靠性評(píng)估

常見(jiàn)借用信息來(lái)源包括既往的藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、真實(shí)世界證據(jù)、同類(lèi)藥物的研究成果、專(zhuān)家意見(jiàn)等。應(yīng)詳細(xì)展示和說(shuō)明選擇借用信息來(lái)源的過(guò)程和結(jié)果，并充分評(píng)估借用信息數(shù)據(jù)來(lái)源是否真實(shí)、可靠、全面，以及系統(tǒng)評(píng)估信息來(lái)源的證據(jù)強(qiáng)度和與擬開(kāi)展研究的可比性。相關(guān)評(píng)價(jià)內(nèi)容和方法還可參考其他相關(guān)指導(dǎo)原則，例如《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則》中關(guān)于數(shù)據(jù)的適用性評(píng)價(jià)、其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的外部數(shù)據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則等。

（三）實(shí)施可行性和對(duì)試驗(yàn)完整性影響的評(píng)估

需在試驗(yàn)前全面評(píng)估使用貝葉斯信息借用方法對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、操作、模擬可行性的影響和要求。如果試驗(yàn)涉及適應(yīng)性設(shè)計(jì)和/或期中分析，需參照相關(guān)指導(dǎo)原則以維持試驗(yàn)的完整性。

（四）分析結(jié)果的可解讀性和穩(wěn)健性評(píng)估

應(yīng)事先明確貝葉斯統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，并需確保統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果及呈現(xiàn)方式具有臨床可解讀性。同時(shí)應(yīng)預(yù)設(shè)合理且充分的敏感性分析以評(píng)估分析結(jié)果的穩(wěn)健性。

四、試驗(yàn)設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析

貝葉斯外部信息借用的臨床試驗(yàn)通過(guò)完整全面的信息構(gòu)建對(duì)關(guān)注臨床問(wèn)題的準(zhǔn)確已有認(rèn)識(shí)和先驗(yàn)分布，之后通過(guò)先驗(yàn)分布和新開(kāi)展臨床試驗(yàn)的觀測(cè)數(shù)據(jù)計(jì)算得到后驗(yàn)分布，并基于后驗(yàn)分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷，以此對(duì)試驗(yàn)藥物的風(fēng)險(xiǎn)獲益進(jìn)行評(píng)估。總體試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則和似然分布的計(jì)算原則可參考 ICH E9 及 E9（R1）等相關(guān)指導(dǎo)原則，額外需重點(diǎn)關(guān)注貝葉斯相關(guān)設(shè)計(jì)參數(shù)，主要包括先驗(yàn)分布的構(gòu)建、決策標(biāo)準(zhǔn)、樣本量的設(shè)計(jì)等。此外，應(yīng)認(rèn)識(shí)到存在先驗(yàn)數(shù)據(jù)沖突的可能性，試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)建議考慮納入相應(yīng)的處理方案。

（一）借用信息來(lái)源及評(píng)價(jià)

借用信息須有明確的數(shù)據(jù)來(lái)源。應(yīng)在構(gòu)建借用信息的先驗(yàn)分布前，充分評(píng)價(jià)信息來(lái)源的數(shù)據(jù)質(zhì)量，并提供所選擇數(shù)據(jù)來(lái)源的理由和依據(jù)。還需要重點(diǎn)評(píng)價(jià)借用數(shù)據(jù)來(lái)源和擬開(kāi)展研究數(shù)據(jù)來(lái)源的可比性。信息來(lái)源的主要評(píng)價(jià)內(nèi)容包括但不限于：

1.臨床背景

對(duì)于信息來(lái)源主要從受試者特征和疾病治療兩方面進(jìn)行評(píng)估。受試者特征的評(píng)估包括入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)/方法、流行病學(xué)特征、疾病特征、既往用藥特征等。疾病治療的評(píng)估，不僅包括研究藥物，還應(yīng)包括基礎(chǔ)治療。所關(guān)注內(nèi)容包括藥物制劑、劑量、給藥途徑、時(shí)間、用藥頻次和持續(xù)時(shí)間，以及劑量調(diào)整、中斷、停藥和依從性的具體規(guī)則。如必要且適用，還需從研究藥物的 PK/PD 特征方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.研究設(shè)計(jì)

已完成的臨床研究通常作為借用信息的主要數(shù)據(jù)來(lái)源，可以從研究設(shè)計(jì)和研究結(jié)果兩方面，對(duì)借用信息來(lái)源的證據(jù)強(qiáng)度和與擬開(kāi)展臨床試驗(yàn)間的可比性進(jìn)行評(píng)估。研究設(shè)計(jì)特征包括研究類(lèi)型（注冊(cè)研究、非注冊(cè)研究）、試驗(yàn)階段（確證性臨床、探索性臨床）、設(shè)計(jì)類(lèi)型（對(duì)照研究、單臂研究、非干預(yù)研究）、比較類(lèi)型（優(yōu)效、非劣、等效）、樣本量、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃等內(nèi)容。觀察指標(biāo)結(jié)果通常為被借用的信息，因此需要重點(diǎn)關(guān)注觀察指標(biāo)的定義和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，包括臨床意義、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)估方法、評(píng)估結(jié)果等。同時(shí)還需關(guān)注具體統(tǒng)計(jì)分析方法、伴發(fā)事件處理策略、缺失值處理方式、協(xié)變量調(diào)整等。 

3.時(shí)效性

借用信息的數(shù)據(jù)來(lái)源具有一定時(shí)效性，其各方面可能會(huì)隨著時(shí)間而改變。例如，受試者人群特征以及疾病反應(yīng)或進(jìn)展的判斷標(biāo)準(zhǔn)、疾病的臨床實(shí)踐、治療結(jié)局、觀察指標(biāo)的定義與評(píng)價(jià)、后續(xù)治療的影響等方面發(fā)生變化，從而導(dǎo)致歷史數(shù)據(jù)與當(dāng)前數(shù)據(jù)存在差異。申辦者應(yīng)充分考慮信息來(lái)源的時(shí)效影響，慎重選擇已有較長(zhǎng)歷史的信息來(lái)源。信息來(lái)源的完整性和全面性，是確保其能準(zhǔn)確代表對(duì)于關(guān)注問(wèn)題已有認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)。申辦者應(yīng)充分考察所有相關(guān)數(shù)據(jù)源，尤其是與當(dāng)前研究問(wèn)題具有高度相關(guān)性的內(nèi)容。為避免在借用信息時(shí)產(chǎn)生潛在的選擇性偏倚，不應(yīng)僅選擇對(duì)試驗(yàn)藥物有利而排除對(duì)試驗(yàn)藥物不利的數(shù)據(jù)來(lái)源，以確?，F(xiàn)有認(rèn)識(shí)不被過(guò)高估計(jì)，從而避免認(rèn)知偏差導(dǎo)致的結(jié)論偏倚。通過(guò)以上內(nèi)容對(duì)借用信息來(lái)源進(jìn)行系統(tǒng)并全面的證據(jù)強(qiáng)度和可比性評(píng)價(jià)，為借用信息量的選擇提供依據(jù)。通常情況下，以注冊(cè)為目的的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的確證性臨床研究被認(rèn)為是證據(jù)強(qiáng)度較高的信息來(lái)源。 

（二）先驗(yàn)分布構(gòu)建

 1.信息借用方式

擬開(kāi)展臨床試驗(yàn)可以通過(guò)多種方式借用外部信息，例如僅借用對(duì)照組（安慰劑或者陽(yáng)性藥物）信息，僅借用試驗(yàn)組信息，同時(shí)借用試驗(yàn)組和對(duì)照組信息，借用試驗(yàn)組和對(duì)照組的療效差異信息等。選擇合適的信息借用方式是開(kāi)展貝葉斯信息借用臨床試驗(yàn)的前提，這與擬開(kāi)展臨床試驗(yàn)需解決的臨床問(wèn)題、外部信息的可比性等方面有關(guān)。

例如，在兒童等特殊人群的藥物研發(fā)中借用成人臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，在針對(duì)罕見(jiàn)病的研究中借用歷史對(duì)照數(shù)據(jù)，此類(lèi)借用情形通常出于倫理考慮或者將有限臨床資源集中于試驗(yàn)藥物；在橋接研究中借用已完成的其他人群研究數(shù)據(jù)，在臨床比對(duì)研究中借用已完成的陽(yáng)性藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，此類(lèi)借用情形可以提高試驗(yàn)效率和參數(shù)估計(jì)精度。

2.先驗(yàn)分布形式

先驗(yàn)分布的構(gòu)建首先應(yīng)基于數(shù)據(jù)類(lèi)型（連續(xù)數(shù)據(jù)、離散數(shù)據(jù)、時(shí)間事件數(shù)據(jù)等）采用不同的分布類(lèi)型，例如正態(tài)分布，貝塔分布，伽馬分布等。之后根據(jù)信息來(lái)源構(gòu)建明確的先驗(yàn)分布，需要注意的是構(gòu)建的先驗(yàn)分布應(yīng)能準(zhǔn)確表達(dá)關(guān)于參數(shù)的已有認(rèn)識(shí)。當(dāng)先驗(yàn)信息來(lái)自多個(gè)信息來(lái)源，應(yīng)通過(guò)合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法整合為一個(gè)信息先驗(yàn)分布。先驗(yàn)分布形式的選擇需要綜合考慮各種因素，包括臨床背景、信息來(lái)源的特征和質(zhì)量、借用信息與擬開(kāi)展研究數(shù)據(jù)的相關(guān)性、擬開(kāi)展研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和相關(guān)假設(shè)等。

3.權(quán)重的意義與選擇

由于借用信息和擬開(kāi)展臨床研究在試驗(yàn)背景、受試者人群特征、療效評(píng)價(jià)等方面可能存在差異，外部信息并不能完全等同于和替代擬開(kāi)展研究數(shù)據(jù)。或者外部信息的借用量過(guò)大會(huì)導(dǎo)致先驗(yàn)信息主導(dǎo)擬開(kāi)展臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)結(jié)果。因此在借用外部信息時(shí)，需通過(guò)調(diào)整先驗(yàn)分布中的權(quán)重來(lái)控制外部信息借用量。在不同先驗(yàn)分布形式中，權(quán)重表現(xiàn)形式略有不同：冪先驗(yàn)法的權(quán)重表現(xiàn)形式為冪次參數(shù)；混合先驗(yàn)中信息先驗(yàn)和弱信息（無(wú)信息）先驗(yàn)的權(quán)重比例反映了當(dāng)前試驗(yàn)參數(shù)和擬采用的信息先驗(yàn)的一致性程度。需注意，由于權(quán)重在不同先驗(yàn)形式中意義不同，因此不同先驗(yàn)形式中使用相同權(quán)重值對(duì)試驗(yàn)的影響是不同的。先驗(yàn)分布中的權(quán)重值不僅應(yīng)體現(xiàn)外部信息在科學(xué)和臨床層面的先驗(yàn)信念，也應(yīng)體現(xiàn)先驗(yàn)信息對(duì)最終結(jié)果的影響程度。因此權(quán)重的選擇，是結(jié)合外部信息的證據(jù)強(qiáng)度和可比性評(píng)估結(jié)果，與擬開(kāi)展研究中參數(shù)操作特征的綜合考慮，需要在研究開(kāi)始前與審評(píng)機(jī)構(gòu)就先驗(yàn)分布權(quán)重值進(jìn)行溝通并達(dá)成一致。

（三）試驗(yàn)假設(shè)和決策標(biāo)準(zhǔn)

與常規(guī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)相同，貝葉斯統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)也需要在開(kāi)展前針對(duì)關(guān)鍵問(wèn)題提出明確試驗(yàn)假設(shè)，并在研究方案或者統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中明確決策標(biāo)準(zhǔn)以判斷研究是否達(dá)到預(yù)設(shè)試驗(yàn)?zāi)康?。合理的決策標(biāo)準(zhǔn)有利于提高決策的準(zhǔn)確率和可靠性，降低決策風(fēng)險(xiǎn)和確保研究的科學(xué)性。制定決策標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)考慮擬開(kāi)展研究的借用情形和決策目的。在采用貝葉斯外部信息借用的臨床試驗(yàn)中，需要決策的情形包括但不限于對(duì)主要觀察指標(biāo)的優(yōu)效性、非劣效性、或等效性的確證性結(jié)論、橋接一致性結(jié)論、基于期中分析數(shù)據(jù)的決策。例如，在優(yōu)效性臨床試驗(yàn)中，假設(shè)更高的療效參數(shù)反映更好的療效，使用觀察指標(biāo)的效應(yīng)量大于預(yù)設(shè)效應(yīng)量的后驗(yàn)概率，以其是否大于預(yù)設(shè)概率閾值作為達(dá)到試驗(yàn)?zāi)康?/span>如果該后驗(yàn)概率超過(guò)預(yù)設(shè)的概率閾值，則認(rèn)為當(dāng)前試驗(yàn)結(jié)果支持達(dá)到預(yù)設(shè)試驗(yàn)?zāi)康牡慕Y(jié)論。除可用于支持試驗(yàn)的最終結(jié)論以外，后驗(yàn)概率也可能用于期中決策，后驗(yàn)預(yù)測(cè)分布可以提供期中分析的支持性證據(jù)。概率閾值的選擇應(yīng)基于臨床意義和當(dāng)前決策標(biāo)準(zhǔn)下操作特征的綜合評(píng)估。對(duì)閾值的設(shè)定特別要考慮其對(duì)錯(cuò)判概率的控制和影響，尤其關(guān)注其對(duì)假陽(yáng)性率的控制。

申辦者需充分評(píng)估決策標(biāo)準(zhǔn)的合理性、科學(xué)性、可靠性，并在研究開(kāi)始前與審評(píng)機(jī)構(gòu)就決策標(biāo)準(zhǔn)（包括預(yù)設(shè)的效應(yīng)值和概率閾值）進(jìn)行溝通并達(dá)成一致。

（四）樣本量

合理的借用數(shù)據(jù)，可以為擬開(kāi)展臨床研究的樣本量設(shè)計(jì)提供多種選擇和靈活性，常見(jiàn)情形有：1）保持與頻率學(xué)方法設(shè)計(jì)相同的樣本量，借用數(shù)據(jù)可以提高擬開(kāi)展試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)效能和估計(jì)可靠性；2）保持與頻率學(xué)方法設(shè)計(jì)相同的統(tǒng)計(jì)效能，通過(guò)借用信息減少擬開(kāi)展臨床試驗(yàn)的樣本量，從而降低研究成本和/或縮短試驗(yàn)周期；3）保持與頻率學(xué)方法設(shè)計(jì)相同的樣本量，但調(diào)整隨機(jī)分配比例，將更多受試者分配到試驗(yàn)組，從而獲得更多試驗(yàn)組的直接數(shù)據(jù)。例如，通過(guò)借用對(duì)照組信息減少對(duì)照組分配的樣本量。

在采用貝葉斯外部信息借用方法的臨床試驗(yàn)中，樣本量的設(shè)計(jì)并非完全依賴(lài)于數(shù)學(xué)公式計(jì)算結(jié)果，而是需要結(jié)合實(shí)際研發(fā)背景、臨床實(shí)踐、安全性、有效性、先驗(yàn)信息、決策標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)等因素進(jìn)行的綜合評(píng)價(jià)。尤其是通過(guò)試驗(yàn)中重要參數(shù)的操作特征表現(xiàn)選擇出合適的樣本量。需要認(rèn)識(shí)到擬開(kāi)展研究作為關(guān)注臨床問(wèn)題的直接數(shù)據(jù)來(lái)源，是確證藥物有效的主要證據(jù)，因此鼓勵(lì)招募更多數(shù)量受試者以滿(mǎn)足安全性評(píng)價(jià)和監(jiān)管要求。對(duì)于極少樣本量的臨床試驗(yàn)，應(yīng)尤其關(guān)注應(yīng)用貝葉斯外部信息借用的適用性。對(duì)于借用信息所代表的樣本量，應(yīng)進(jìn)行充分評(píng)估，例如使用有效樣本量。 

（五）統(tǒng)計(jì)分析的考慮

在使用貝葉斯外部信息借用的臨床試驗(yàn)中，通過(guò)整合先驗(yàn)分布和觀測(cè)數(shù)據(jù)的似然分布得到的后驗(yàn)分布，是貝葉斯統(tǒng)計(jì)推斷的主要對(duì)象。因此需重點(diǎn)關(guān)注后驗(yàn)分布計(jì)算的正確性，包括解析公式的正確性、抽樣模擬的模型正確性和結(jié)果收斂性。貝葉斯統(tǒng)計(jì)臨床試驗(yàn)通過(guò)提供參數(shù)點(diǎn)估計(jì)和可信區(qū)間描述后驗(yàn)分布的特征，反映主要關(guān)注的觀測(cè)指標(biāo)估計(jì)值的不確定性范圍，然后計(jì)算后驗(yàn)概率并與預(yù)設(shè)概率閾值比較以確定試驗(yàn)成功與否，而不再依賴(lài)于值判斷試驗(yàn)成功與否。

在貝葉斯統(tǒng)計(jì)分析中，評(píng)估試驗(yàn)方案中預(yù)設(shè)內(nèi)容對(duì)試驗(yàn)結(jié)論穩(wěn)健性的影響非常重要，因此需要事先設(shè)置合理的敏感性分析，尤其關(guān)注先驗(yàn)信息及先驗(yàn)借用量的影響。例如通過(guò)臨界點(diǎn)敏感性分析評(píng)估先驗(yàn)信息借用量的影響，計(jì)算不同先驗(yàn)權(quán)重值下的更新后驗(yàn)分布及得出的相應(yīng)統(tǒng)計(jì)決策結(jié)論，找出將結(jié)果從成功變?yōu)槭〉奶囟?quán)重臨界值。敏感性分析還可用于評(píng)估先驗(yàn)分布中超參數(shù)的預(yù)設(shè)值、不同的借用信息來(lái)源下統(tǒng)計(jì)推斷的穩(wěn)健性等。需要注意，在研究結(jié)束后發(fā)現(xiàn)借用數(shù)據(jù)與當(dāng)前試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在數(shù)據(jù)沖突，或借用信息源不滿(mǎn)足全面性，則需要從已知和未知的關(guān)鍵因素方面結(jié)構(gòu)化分析其原因，并增加額外的補(bǔ)充分析以評(píng)估影響或校正偏倚。在適應(yīng)性設(shè)計(jì)中應(yīng)用貝葉斯方法時(shí)，需重點(diǎn)關(guān)注多次決策引起的假陽(yáng)性率的膨脹。需事先在試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中明確期中分析的時(shí)間點(diǎn)和決策標(biāo)準(zhǔn)，并設(shè)置相應(yīng)的假陽(yáng)性率控制方案并體現(xiàn)在決策標(biāo)準(zhǔn)的概率閾值中。同樣在處理多個(gè)比較時(shí)，也需考慮多重決策引起的假陽(yáng)性率膨脹風(fēng)險(xiǎn)。

在進(jìn)行期中分析決策時(shí)，需關(guān)注預(yù)設(shè)的借用信息量是否適用于期中分析。由于期中分析時(shí)所獲得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)量要少于最終分析，因此期中分析直接使用最終分析時(shí)的借用信息量，可能會(huì)造成借用信息主導(dǎo)期中分析結(jié)果的情況。因此應(yīng)慎重考慮基于期中分析的有效性終止設(shè)計(jì)。 

總體而言，在應(yīng)用貝葉斯外部信息借用的臨床試驗(yàn)中，先驗(yàn)分布構(gòu)建的重要部分是確定先驗(yàn)信息的借用量，以體現(xiàn)信息來(lái)源的證據(jù)強(qiáng)度并防止借用量過(guò)大導(dǎo)致先驗(yàn)信息完全主導(dǎo)試驗(yàn)結(jié)果；決策標(biāo)準(zhǔn)是判斷擬開(kāi)展研究達(dá)到預(yù)設(shè)試驗(yàn)?zāi)康牡闹苯訕?biāo)準(zhǔn)，與試驗(yàn)錯(cuò)判概率具有直接關(guān)系，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注是概率閾值的設(shè)定；樣本量是試驗(yàn)實(shí)施的主要關(guān)注內(nèi)容，也通常是試驗(yàn)使用貝葉斯外部信息借用的主要原因，需要通過(guò)多因素綜合評(píng)價(jià)從而選擇合適的樣本量。這些設(shè)計(jì)參數(shù)并非獨(dú)立確定，也非先后確定，而是結(jié)合試驗(yàn)關(guān)注的臨床問(wèn)題和操作參數(shù)的表現(xiàn)選擇合適的設(shè)計(jì)組合，例如通過(guò)錯(cuò)判概率的表現(xiàn)選擇合適的先驗(yàn)分布權(quán)重值，決策預(yù)設(shè)概率閾值和樣本量的組合。

五、模擬技術(shù)要求

臨床試驗(yàn)?zāi)M技術(shù)是復(fù)雜試驗(yàn)設(shè)計(jì)中重要的工具，在貝葉斯試驗(yàn)設(shè)計(jì)中尤為重要。模擬技術(shù)在貝葉斯臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用主要分為兩方面，分別是設(shè)計(jì)模擬和計(jì)算模擬。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)層面，通過(guò)模擬不同假設(shè)情形下的試驗(yàn)表現(xiàn)優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)；在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)算層面，通過(guò)抽樣模擬進(jìn)行后驗(yàn)分布計(jì)算、統(tǒng)計(jì)推斷等。申辦者在實(shí)施模擬技術(shù)之前，需在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（或獨(dú)立模擬計(jì)劃）中詳細(xì)說(shuō)明終點(diǎn)數(shù)據(jù)類(lèi)型、分布特征、先驗(yàn)分布、模型選擇、抽樣算法、抽樣數(shù)量、計(jì)算方法、決策標(biāo)準(zhǔn)等細(xì)節(jié)從而確保模擬方法的適用性和結(jié)果的可靠性。

（一）試驗(yàn)設(shè)計(jì)模擬

在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段，可以通過(guò)不同假設(shè)情形下的大量模擬試驗(yàn)，開(kāi)展操作特征的優(yōu)化、錯(cuò)判概率的控制、不同設(shè)計(jì)框架和信息借用模型的對(duì)比分析等，為試驗(yàn)設(shè)計(jì)中參數(shù)設(shè)置提供充分依據(jù)。當(dāng)使用模擬技術(shù)評(píng)估貝葉斯臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，首先需明確說(shuō)明模擬研究與擬開(kāi)展研究試驗(yàn)?zāi)康年P(guān)系，以及需解決的問(wèn)題。為更好理解和評(píng)估所提出的貝葉斯試驗(yàn)設(shè)計(jì)，申辦者可考慮在模擬研究中加入與其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的比較，例如貝葉斯方法與頻率學(xué)方法的比較。試驗(yàn)?zāi)M應(yīng)基于合理全面的參數(shù)假設(shè)范圍，同時(shí)覆蓋合理的冗余參數(shù)的變化范圍（例如入組速度，脫落率）。除常規(guī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)參數(shù)外，在貝葉斯外部信息借用試驗(yàn)設(shè)計(jì)中還需重點(diǎn)評(píng)估貝葉斯方法相關(guān)參數(shù)，例如：1）不同的信息借用模型（例如單臂借用或雙臂借用，療效借用或療效差異借用，冪先驗(yàn)分布或混合先驗(yàn)分布等）；2）借用信息量；3）擬開(kāi)展研究樣本量和借用信息所代表樣本量；4）試驗(yàn)假設(shè)下的決策標(biāo)準(zhǔn)。

模擬研究應(yīng)針對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的操作特征進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括但不限于假陽(yáng)性率、假陰性率、試驗(yàn)時(shí)長(zhǎng)、試驗(yàn)成功率等。對(duì)于操作特征的評(píng)價(jià)，既要關(guān)注點(diǎn)估計(jì)，也需要關(guān)注估計(jì)的變異性和范圍。對(duì)于通過(guò)模擬研究驗(yàn)證試驗(yàn)假陽(yáng)性率的可控性，應(yīng)事先確定藥物無(wú)效假設(shè)的研究范圍以及冗余參數(shù)的變異范圍。雖然在大多數(shù)情況下不可能窮盡模擬所有可能的假陽(yáng)性情況，

但應(yīng)盡可能確保研究范圍的合理性與全面性，并選擇充分的無(wú)效場(chǎng)景，這對(duì)于證明試驗(yàn)的假陽(yáng)性可控和合理性是至關(guān)重要的。如果模擬結(jié)果顯示假陽(yáng)性率過(guò)高，可以考慮變更先驗(yàn)分布、信息借用量、統(tǒng)計(jì)模型、決策標(biāo)準(zhǔn)等辦法。建議申辦者在模擬研究中選擇具有代表性的參數(shù)設(shè)定場(chǎng)景進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，這將有助于更加精準(zhǔn)地理解試驗(yàn)設(shè)計(jì)。模擬結(jié)果應(yīng)盡可能使用簡(jiǎn)顯易懂、可視化的形式進(jìn)行展示。需要注意，當(dāng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)發(fā)生變更或最終觀測(cè)數(shù)據(jù)不在模擬研究預(yù)設(shè)范圍內(nèi)時(shí)，申辦者應(yīng)考慮進(jìn)行補(bǔ)充模擬研究。對(duì)于在各種試驗(yàn)情形下的操作特征優(yōu)化研究，應(yīng)考慮不同操作特征對(duì)精度的要求選擇充分的模擬次數(shù)。例如，對(duì)于假陽(yáng)性率的模擬研究精度要求會(huì)高于對(duì)試驗(yàn)檢驗(yàn)效能的模擬研究，因此一般會(huì)要求更多的模擬次數(shù)（例如至少 100000次）。

（二）統(tǒng)計(jì)分析模擬

在試驗(yàn)完成后，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，包括計(jì)算后驗(yàn)分布、參數(shù)估計(jì)、統(tǒng)計(jì)決策等。在某些情況下，比如先驗(yàn)分布為共軛分布時(shí)，可直接根據(jù)公式推導(dǎo)得到后驗(yàn)分布。在大部分情況下，尤其是復(fù)雜分布或者高維數(shù)據(jù)時(shí)，無(wú)法直接通過(guò)公式推導(dǎo)得到后驗(yàn)分布，此時(shí)一般需要通過(guò)模擬的方式得到后驗(yàn)分布。

計(jì)算模擬應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注抽樣的正確性，模型的收斂性以及估計(jì)的準(zhǔn)確性等。當(dāng)使用 MCMC 方法時(shí)，需要注意產(chǎn)生的數(shù)值鏈應(yīng)在生滅周期后收斂。在進(jìn)行推斷時(shí)，需要剔除來(lái)自生滅周期的樣本，并使用收斂診斷工具檢查收斂性。貝葉斯方法的統(tǒng)計(jì)決策主要基于后驗(yàn)分布，參數(shù)估計(jì)包括點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)。首先采用模擬技術(shù)得到后驗(yàn)分布的樣本，然后可用后驗(yàn)分布的模擬樣本得到參數(shù)的點(diǎn)估計(jì)值和可信區(qū)間。應(yīng)事先考慮模型適用性、模型假設(shè)、模型擬合度、迭代次數(shù)等內(nèi)容，以保證后驗(yàn)分布估計(jì)的準(zhǔn)確性。復(fù)雜模型的模擬可能需要高性能計(jì)算資源，過(guò)于復(fù)雜的情形會(huì)導(dǎo)致模擬可行性較差。因此，申辦者應(yīng)合理規(guī)劃硬件需求和時(shí)間成本以?xún)?yōu)化模擬計(jì)劃。不同模擬情形建議使用不同的隨機(jī)數(shù)種子，避免產(chǎn)生系統(tǒng)性異常結(jié)果。貝葉斯模型比較復(fù)雜，應(yīng)保證統(tǒng)計(jì)編程的正確性并確保算法得以正確實(shí)施。在提交臨床試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，應(yīng)包括隨機(jī)種子、軟件（版本）、運(yùn)行環(huán)境說(shuō)明、程序（包括程序說(shuō)明文件和詳細(xì)程序批注），以及其他必要信息，確保監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以復(fù)現(xiàn)和檢驗(yàn)?zāi)M結(jié)果。建議采用表格和/或可視化圖形的方式展示結(jié)果（如收斂性，主要結(jié)論，敏感性分析）。

 （三）文檔要求

當(dāng)基于試驗(yàn)?zāi)M證明使用貝葉斯方法的合理性時(shí)，申辦者應(yīng)向監(jiān)管方提交獨(dú)立模擬研究報(bào)告，該報(bào)告也可作為研究方案或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的附件提交。模擬研究報(bào)告應(yīng)該詳細(xì)展試驗(yàn)設(shè)計(jì)、借用信息來(lái)源、模擬方法、模擬結(jié)果、模擬結(jié)論。模擬研究報(bào)告應(yīng)包含以下要點(diǎn)，可根據(jù)不同試驗(yàn)情況可做增刪。模擬研究報(bào)告示例文檔見(jiàn)附錄 2。

六、結(jié)果的解讀

對(duì)于使用貝葉斯信息外部借用方法的試驗(yàn)，正確呈現(xiàn)和解讀統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果并結(jié)合臨床實(shí)踐進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是監(jiān)管決策的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。與采用其他統(tǒng)計(jì)方法設(shè)計(jì)和決策的臨床試驗(yàn)類(lèi)似，在貝葉斯框架下基于方案中提前設(shè)定的決策標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)決策，是評(píng)價(jià)試驗(yàn)成功的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。貝葉斯方法的決策主要基于后驗(yàn)概率。后驗(yàn)概率可直觀展示對(duì)關(guān)注的臨床觀測(cè)指標(biāo)的描述：例如“治療組優(yōu)于對(duì)照組的（后驗(yàn)）概率為 97.5%”。貝葉斯方法的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果需結(jié)合臨床意義進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，重點(diǎn)說(shuō)明治療效果的點(diǎn)估計(jì)大小及其對(duì)患者的實(shí)際影響，結(jié)合可信區(qū)間討論結(jié)果的不確定性及其對(duì)臨床決策的影響。同時(shí)還需關(guān)注貝葉斯方法相關(guān)敏感性分析評(píng)估結(jié)論的穩(wěn)健性，以及避免先驗(yàn)信息主導(dǎo)試驗(yàn)決策。若適用，還需通過(guò)結(jié)構(gòu)化分析以評(píng)估和說(shuō)明當(dāng)前觀測(cè)數(shù)據(jù)和先驗(yàn)數(shù)據(jù)的不一致情形。為了更加全面的評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果，在貝葉斯外部信息借用方法結(jié)果的基礎(chǔ)上，可參考弱信息（無(wú)信息）先驗(yàn)或頻率學(xué)方法的結(jié)果進(jìn)行比對(duì)解讀。

七、溝通交流

申辦者在藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前、藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中以及藥品上市許可申請(qǐng)前等關(guān)鍵階段，可以就重大問(wèn)題與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。關(guān)于溝通交流的具體要求和內(nèi)容參考《藥品研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》、《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流會(huì)議申請(qǐng)資料參考》等。

目前應(yīng)用貝葉斯外部信息借用方法的臨床試驗(yàn)涉及三種溝通交流情形：第一種情形是在通過(guò)溝通交流對(duì)臨床試驗(yàn)方案及相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、模擬計(jì)劃達(dá)成一致意見(jiàn)，例如 pre-IND 溝通交流、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束/Ⅲ期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前溝通交流。在該階段中，申辦者需要與審評(píng)機(jī)構(gòu)就臨床試驗(yàn)中涉及的貝葉斯方法相關(guān)細(xì)節(jié)達(dá)成一致意見(jiàn)，包括前文中提到的適用性評(píng)估、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析、模擬計(jì)算等內(nèi)容。第二種情形是新藥上市許可申請(qǐng)前溝通交流，即 pre501 NDA 溝通交流。該情形下會(huì)議目的主要是，探討當(dāng)前臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和貝葉斯統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果是否滿(mǎn)足藥品上市許可的技術(shù)要求。第三種情形是藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更的溝通交流。根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則》，對(duì)于不會(huì)顯著增加受試者安全風(fēng)險(xiǎn)，但可能顯著影響試驗(yàn)科學(xué)性以及數(shù)據(jù)可靠性的實(shí)質(zhì)性變更，應(yīng)與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。臨床試驗(yàn)中涉及到的貝葉斯相關(guān)設(shè)計(jì)因素的變更，例如先驗(yàn)信息來(lái)源的變更、信息借用量的變更、統(tǒng)計(jì)分析方法的變更等，均屬于實(shí)質(zhì)性變更。申辦者應(yīng)說(shuō)明變更原因，并提交充分模擬結(jié)果。

貝葉斯定理 Bayes' theorem

先驗(yàn)分布 Prior distribution

似然 Likelihood

后驗(yàn)分布 Posterior distribution

后驗(yàn)概率 Posterior probability

后驗(yàn)預(yù)測(cè)分布 Posterior predictive distribution

后驗(yàn)預(yù)測(cè)概率 Posterior predictive probability

信念 Belief

冗余參數(shù) Nuisance parameter

邊際后驗(yàn)分布 Marginal posterior distribution

可交換性 Exchangeability

共軛先驗(yàn) Conjugate prior

共軛模型 Conjugate model

最大似然估計(jì) Maximum likelihood estimation

置信區(qū)間 Confidence interval

可信區(qū)間 Credible interval

統(tǒng)計(jì)效能 Power

錯(cuò)判概率 Probability of erroneous conclusions

假陽(yáng)性率 False positive rate

假陰性率 False negative rate

馬爾可夫鏈蒙特卡洛

Markov chain Monte Carlo （MCMC）

變分推斷 Variational Inference （VI）

操作特征 Operating characteristics

冪先驗(yàn) Power prior

混合先驗(yàn) Mixture prior

Meta 分析預(yù)測(cè)先驗(yàn)

Meta-analytic-predictive （MAP） prior

決策標(biāo)準(zhǔn) Decision criterion

有效樣本量 Effective sample size （ESS）

生滅周期 Burn-in period

先驗(yàn)數(shù)據(jù)沖突 Prior-data conflict

附錄 2、模擬研究報(bào)告示例文檔

一、試驗(yàn)?zāi)康暮凸烙?jì)目標(biāo)

簡(jiǎn)要介紹擬開(kāi)展臨床試驗(yàn)的研究目的與估計(jì)目標(biāo)。

二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)

簡(jiǎn)要介紹擬開(kāi)展臨床試驗(yàn)背景和設(shè)計(jì)、試驗(yàn)?zāi)康牡葍?nèi)容?？梢詧D示方式呈現(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、流程和不同治療組治療情況。

三、分析計(jì)劃

簡(jiǎn)要介紹擬開(kāi)展臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，重點(diǎn)闡述貝葉斯相關(guān)信息，包括介紹借用信息來(lái)源及其評(píng)價(jià)，先驗(yàn)分布的構(gòu)建，后驗(yàn)分布的計(jì)算和基于后驗(yàn)分布的統(tǒng)計(jì)推斷。

四、模擬目的

闡述模擬報(bào)告需解決的核心問(wèn)題和目的。

五、模擬方法

（一）研究設(shè)計(jì)選項(xiàng)

擬開(kāi)展臨床研究計(jì)劃使用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案及其備選方案，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)中重點(diǎn)參數(shù)設(shè)置計(jì)劃。

（二）模型設(shè)置

1、臨床數(shù)據(jù)生成模型基于不同預(yù)設(shè)臨床情形的參數(shù)設(shè)置，生成模擬臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的模型。

2、統(tǒng)計(jì)分析模型

例如包括主要療效分析模型、缺失數(shù)據(jù)處理等。

（三）分析和決策標(biāo)準(zhǔn)

模擬研究中的統(tǒng)計(jì)分析方法和決策標(biāo)準(zhǔn)。

（四）操作特征

用于評(píng)估試驗(yàn)設(shè)計(jì)表現(xiàn)的具體指標(biāo)。

六、模擬結(jié)果

（一）操作特征結(jié)果

模擬操作特征結(jié)果的關(guān)鍵總結(jié)內(nèi)容，例如假陽(yáng)性率、功效和其他操作特征、先驗(yàn)分布對(duì)結(jié)果的影響、與其他備選方法的比較。

（二）代表性場(chǎng)景

選擇模擬試驗(yàn)中的代表性場(chǎng)景進(jìn)行說(shuō)明，解釋試驗(yàn)設(shè)計(jì)的邏輯和結(jié)果呈現(xiàn)與解讀，描述是否滿(mǎn)足決策規(guī)則。

七、總結(jié)和建議

（一）模擬過(guò)程總結(jié)

概括總結(jié)整個(gè)模擬過(guò)程，結(jié)合模擬結(jié)果進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)的優(yōu)劣勢(shì)和適用性評(píng)估，基于決策規(guī)則所獲試驗(yàn)建議，以及針對(duì)潛在問(wèn)題的解決方案。

（二）方案設(shè)計(jì)建議

對(duì)于試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的建議，重點(diǎn)闡述貝葉斯相關(guān)特征的設(shè)計(jì)結(jié)論。

 八、參考文獻(xiàn)

九、附錄

建議包括：縮略語(yǔ)、模擬代碼與說(shuō)明文件（用于驗(yàn)證模擬過(guò)程的可重復(fù)性）、模擬結(jié)果圖表等。

來(lái)源：CDE

原文下載：《藥物臨床試驗(yàn)中應(yīng)用貝葉斯外部信息借用方法的指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》.pdf