一、概述

單臂臨床試驗（single arm trial，SAT）是不設立平行對照，采用開放設計，不涉及隨機與盲法的一種臨床試驗設計。在抗腫瘤治療領域，為了推動新藥及早上市，解決患者未滿足的臨床急需性，對于有效性結(jié)果十分突出的抗腫瘤藥物，可以依據(jù) SAT 的試驗結(jié)果支持上市申請。與公認的金標準——隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）結(jié)果相比，SAT 缺乏平行對照，且往往以替代終點為主要終點，在用于新藥獲益與風險評估時具有一定的局限性，因此 SAT通常用于支持附條件批準，在藥品上市后須完成用于支持藥物常規(guī)批準的確證性研究。

目前大部分基于 SAT 結(jié)果獲批附條件上市的抗腫瘤藥物是以 RCT 作為確證性研究。在某些情況下，例如一些非常罕見的腫瘤，確證性研究難以采用需要較大樣本量的 RCT 設計，因此需要一些新的臨床研發(fā)模式，對藥物的風險獲益進行確證性評價。在無法開展 RCT 的情況下，SAT 可以作為一種替代選擇。隨著新技術(shù)的發(fā)展、精準治療的興起，抗腫瘤藥物的療效顯著提升，這在一定程度上增強了 SAT 所反映的臨床獲益的可靠性與穩(wěn)健性。然而，要“確證”藥物在目標適應癥人群中的獲益，仍需要盡可能降低 SAT 試驗設計本身局限性所帶來的風險，因此需要嚴格明確 SAT 作為確證性研究支持抗腫瘤藥物常規(guī)批準的適用條件以及相應要求。

本指導原則旨在為以 SAT 作為確證性研究支持抗腫瘤藥物常規(guī)批準提供技術(shù)建議。本指導原則中的“確證性研究”指的是用于支持藥物常規(guī)批準的關鍵臨床試驗。本指導原則適用于抗腫瘤治療性藥物，不涵蓋細胞治療和基因治療產(chǎn)品。本指導原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認知；隨著科學技術(shù)與試驗方法的發(fā)展，相關內(nèi)容將不斷完善與更新。應用本指導原則時，還請同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice，GCP）、人用藥品技 術(shù) 要 求 國 際 協(xié) 調(diào) 理 事 會 （ International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國內(nèi)已發(fā)布的相關指導原則。

二、單臂臨床試驗作為確證性研究的適用性考慮

在未設立隨機化平行對照的情況下，SAT 在評價藥物時會引入偏倚因素，很難獨立確證藥物的有效性，這導致采用SAT 結(jié)果作為獲益風險評估依據(jù)時，存在多種局限性；因此，以 SAT 作為確證性研究在當前原則上只能作為無法開展RCT 情況時的一種替代選擇。當必須以 SAT 作為確證性研究時，須盡可能降低 SAT試驗設計本身局限性所帶來的風險；需要通過疾病致病/發(fā)病機制、藥物作用機制、SAT 呈現(xiàn)的有效性結(jié)果、藥物的整體安全性數(shù)據(jù)，綜合形成證據(jù)鏈，共同確證藥物的獲益風險比。當同時滿足以下條件時，可以考慮以 SAT 作為確證性研究。需說明的是，并不是同時滿足了以下條件就一定可以接受 SAT 作為確證性研究，鼓勵申請人及時和監(jiān)管機構(gòu)溝通交流：

（一）適應癥為無法開展 RCT 的腫瘤

對于發(fā)病率/患病率極低的罕見腫瘤，其目標適應癥人群極少，入組困難，難以開展 RCT。特別是以 SAT 支持附條件批準后，將進一步增加在相同適應癥人群中開展 RCT 確證性研究的招募難度和脫落率。另一方面，分子診斷技術(shù)的發(fā)展可以幫助發(fā)現(xiàn)驅(qū)動腫瘤發(fā)生發(fā)展的關鍵基因改變。關鍵基因改變可能在不同的腫瘤類型中共享，因此在學術(shù)界和藥物研發(fā)領域提出了“不限組織來源的腫瘤”或“泛腫瘤”（Pan-caner）的概念。當分子改變在不同腫瘤中都極為罕見時（例如 NTRK 基因融合），可能需要以“泛腫瘤”作為適應癥進行臨床開發(fā)。開發(fā)“泛腫瘤”適應癥將無法根據(jù)以組織來源定義的腫瘤設置對照組，這也將導致難以開展 RCT。

（二）外部對照數(shù)據(jù)清晰

SAT 設計不設平行對照，但其實質(zhì)是與外部數(shù)據(jù)（通常為歷史數(shù)據(jù)）的對照研究。只有在外部對照數(shù)據(jù)充分可靠的情況下，才有可能提升 SAT 結(jié)果的可靠性，體現(xiàn)治療藥物療效的臨床價值。在確定目標人群后，將以此為基礎確定歷史對照結(jié)果。歷史對照應來自高級別循證醫(yī)學證據(jù)，應具備相近年代、相似疾病背景和足夠的樣本量等特點。數(shù)據(jù)可來自單個 RCT、系統(tǒng)回顧、meta 分析或真實世界研究的結(jié)果，并分析歷史數(shù)據(jù)的可靠性。

（三）藥物作用機制清晰

當有充分的科學依據(jù)支持某個特定靶點的變化介導了特定腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，或藥物已在相同靶點介導的其他類型腫瘤中獲批，或該靶點隨藥物應用的變化可通過對特定生物標志物的測量而得知，且相關非臨床和臨床試驗證明藥物作用機制與疾病發(fā)病機制相匹配，則可以考慮認為該藥物具有明確的作用機制。藥物作用機制越清晰明確，越將有助于減少 SAT 的局限性所導致的臨床獲益不確定性。對藥物作用機制的深入研究，將有助于提升 SAT 結(jié)果的可靠性與穩(wěn)健性，為臨床決策提供更為堅實的證據(jù)支持。

（四）試驗藥物的有效性突出

在充分的機制研究基礎上，試驗藥物的有效性突出且安全性可控是以 SAT 作為關鍵研究的重要前提。當作為確證性研究時，突出的療效可以最大限度地確保有效性來自于藥物的作用，并且其獲益大于 SAT 結(jié)果不確定性所帶來的風險。

三、以單臂臨床試驗結(jié)果支持常規(guī)批準的研發(fā)模式

抗腫瘤治療的目標是延長生存期。無疾病進展生存期（progressfree survival，PFS）和總生存期（overallsurvival， OS）這類時間-事件型終點（time-to-event endpoints）在缺少平行對照的 SAT 中很難解讀，且與歷史對照進行比較容易產(chǎn)生偏差，因此在 SAT 中，通常采用緩解率/應答率，如實體瘤中的客觀緩解率（objective response rate，ORR），或一些血液腫瘤的完全緩解率（complete response，CR）作為替代終點評估有效性。隨著樣本量的變化，應答率/緩解率可能發(fā)生波動，結(jié)果具有一定偶然性，同時較高的應答率是否能轉(zhuǎn)化為生存獲益也存在不確定性，因此以 SAT 作為確證性研究時，需達到兩個目的：1、通過更長的隨訪時間評估試驗藥物在目標人群中是否具有生存獲益；2、通過更大的樣本量研究，評估 SAT結(jié)果的穩(wěn)健性。當試驗結(jié)果表明試驗藥物可以為目標適應癥人群帶來生存獲益，并且這種獲益結(jié)果較為穩(wěn)健而非偶然，試驗藥物的療效方可被確證。 

基于上述目的，當以 SAT 作為確證性研究支持藥物的常規(guī)上市申請時，試驗設計雖然可能多樣化（例如在原有 SAT中增加樣本量，或單獨開展一個新的隊列等），但究其本質(zhì)，臨床研發(fā)模式可歸納為以下兩種模式：組合式 SAT 模式（Composite SATs mode，CSM）和單一式 SAT 模式（Sole SAT mode，SSM）。 CSM 是指開展多個具有獨立統(tǒng)計假設和/或統(tǒng)計分析計劃的 SAT 或單臂臨床研究組分（以下簡稱 SAT）（例如一個臨床試驗下，兩個各自具有統(tǒng)計假設和/或統(tǒng)計分析計劃、采用 SAT 設計的不同隊列）支持常規(guī)上市申請的研發(fā)模式。在一些特殊情況下，也可考慮以一個 SAT 支持藥物的常規(guī)批準，此種模式即 SSM。SSM 是指基于一個具有獨立統(tǒng)計假設的 SAT 支持常規(guī)上市申請的研發(fā)模式。

（一）組合式 SAT 模式支持常規(guī)批準

通過兩個或多個獨立（即具有獨立的統(tǒng)計假設和/或統(tǒng)計分析計劃）的 SAT，不僅可以達到增加整體可供評估樣本量的目的，同時還可以將多個 SAT 的結(jié)果互相驗證。此種模式可包含兩種情形：情形 1：在相同治療線人群中開展。此種情形可能是開展兩個設計相同的 SAT，通?；谄渲幸粋€ SAT（試驗 A）數(shù)據(jù)申請附條件批準，而以另一 SAT（試驗 B）數(shù)據(jù)支持常規(guī)批準。原則上，試驗 B 的樣本量不小于試驗 A 根據(jù)統(tǒng)計假設所計算出的樣本量。在支持常規(guī)批準時，試驗 A 與試驗 B 一般需提供更長的隨訪時間數(shù)據(jù)（例如隨訪至受試者產(chǎn)生應答或首次腫瘤評估后至少 12 個月）；藥審中心可能根據(jù)受試者產(chǎn)生應答的特點、腫瘤的病程特點等，對具體的隨訪時間提出要求。在入組受試者的基線特征可比的情況下，可考慮將試驗 A 與試驗 B 的結(jié)果進行匯總分析。試驗 A 和試驗 B 在臨床試驗的實施形式上可能多樣，例如，試驗 A 與試驗 B 可能是同一個主方案臨床試驗中的不同隊列；或者試驗 B 是對試驗 A 進行方案修訂后的擴展，但本質(zhì)目標均是增加用于有效性評價的樣本量。試驗 A 與試驗 B 也可能是兩個獨立的臨床試驗，例如首先在境內(nèi)開展試驗 A 支持在境內(nèi)的附條件批準，后續(xù)在境外開展試驗 B，在符合接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)要求的前提下，以試驗 B 的臨床試驗數(shù)據(jù)支持在境內(nèi)的常規(guī)批準。情形 2：在相同腫瘤的不同治療線人群中開展。療效突出的單藥會通過一項在經(jīng)充分治療后的末線人群中開展的 SAT 結(jié)果支持附條件批準后，一般會在前線/初治（以下簡稱“前線”）人群中，開發(fā)與標準治療/簡化的標準治療聯(lián)合的治療模式，并通過一項 RCT 研究獲得常規(guī)批準。隨著基礎研究和臨床醫(yī)學的迅速發(fā)展，針對腫瘤發(fā)生發(fā)展機制的研究越來越深入，越來越多的參與腫瘤發(fā)生發(fā)展和影響預后的生物標志物被相繼發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤治療越發(fā)趨于精準化，靶向治療的出現(xiàn)大大提升了抗腫瘤治療藥物的療效。一些靶向藥物不僅在末線人群中展現(xiàn)出突出療效，在前線人群中，其單藥療效也顯著優(yōu)于當前的標準治療，單藥即具備開發(fā)前線人群適應癥的可能性。因此，在滿足前述 SAT 作為確證性研究適用性的條件下，可以考慮通過在前線人群中開展SAT，共同支持前線和末線適應癥的常規(guī)批準。當單藥適應癥既包括前線適應癥又包括末線適應癥時，藥物越早應用，患者的獲益可能越大，因此在臨床實踐中將會有越來越多的前線適應癥患者應用，且隨著藥物的普及，末線適應癥患者將越來越少，因此更需要在前線適應癥中獲得相對更穩(wěn)健的數(shù)據(jù)。此種情形下，往往要通過多個 SAT 的組合進行多個層次的獲益風險確證：一方面要通過在前線人群和末線人群中的 SAT 組合，對末線適應癥進行確證；另一方面其中某一治療線適應癥（特別是前線適應癥）也可能需要多個 SAT 對該線適應癥進行確證。

此種模式下，通常會先在末線/末線及前線人群中開展SAT 以支持附條件批準；當前線人群適應癥獲得常規(guī)批準時，可支持末線適應癥轉(zhuǎn)為常規(guī)批準。在前線人群適應癥開展確證性 SAT 時，鼓勵申請人同時繼續(xù)擴大末線人群的樣本量，盡可能地增加末線 SAT 結(jié)果的穩(wěn)健性?？苫趦蓚€ SAT 的結(jié)果支持前線人群適應癥的常規(guī)批準，具體參考前述“情形 1：在相同治療線人群中開展”中的要求。

在某些情況下，也可能基于一個 SAT 的結(jié)果直接支持前線人群適應癥的常規(guī)批準，具體可參考下文“2、單一式 SAT模式支持常規(guī)批準”中的要求。需說明的是，CSM 強調(diào)了不同 SAT 間和/或不同治療線人群間臨床試驗結(jié)果的相互印證，并形成完整的證據(jù)鏈。因此當采取 CSM 的研發(fā)策略時，需要就整體臨床開發(fā)策略及早與藥審中心進行溝通。中心可能根據(jù)申請人的整體開發(fā)策略，就 SAT（包括不同治療線的 SAT）的樣本量、隨訪時間提出具體要求。

（二）單一式 SAT 模式支持常規(guī)批準

此種模式對臨床試驗結(jié)果以外的證據(jù)鏈的完整性、疾病臨床急需性、藥物療效的突出性有更高的要求，建議申請人在計劃采取此注冊策略時，充分評估 SAT 的適用性與合理性。為了降低 SAT 局限性對藥物獲益風險評價所帶來的影響，原則上僅當所開發(fā)的適應癥治療需求極高、患病人群極罕見、藥物作用機制非常清晰、有效性較現(xiàn)有治療非常突出的情況下，可以考慮以一項 SAT 支持常規(guī)批準。此種模式下，SAT 的整體樣本量以及隨訪時間應足以支持對試驗藥物臨床獲益的確證。對于一些機制非常明確、療效非常突出的藥物，可以考慮在完成其中部分受試者的有效性評價后，先行提交附條件上市申請，并在上市后繼續(xù)完成該研究以支持將附條件批準轉(zhuǎn)為常規(guī)批準。建議申請人在與藥審中心進行關鍵 SAT 設計進行溝通交流時，預先就上市申請計劃予以討論。

需要強調(diào)的是，以 SAT 作為確證性研究不是一種常規(guī)策略。臨床研發(fā)模式的選擇可能會受到藥物臨床研發(fā)推進情況和申請人與藥審中心溝通交流時間節(jié)點之間的相互關系的影響。在實際臨床研發(fā)過程中，可能存在多種影響因素（如腫瘤的生存期、藥物有效性特點等等）；藥審中心可能會針對這些因素，對藥物的研發(fā)策略、SAT 試驗設計（例如隨訪時間和樣本量等要素）提出相應要求。以 SAT 支持常規(guī)批準的臨床試驗方案設計、注冊策略可能多樣且復雜，本指導原則可能無法涵蓋所有情形，申請人應當在研發(fā)期間與藥審中心及早溝通交流。

四、總結(jié)

藥物獲得附條件批準后，需按照要求完成確證性研究以支持常規(guī)批準。通常確證性研究采用 RCT 設計。SAT 試驗設計存在局限性，因此以 SAT 作為確證性研究在當前原則上只能作為無法開展 RCT 情況時的一種替代選擇。以 SAT 作為確證性研究不是一種常規(guī)選擇，且較為復雜。當申請人計劃以 SAT 作為確證性研究時，應嚴格把握適用條件，并與藥審中心及早就（包括但不限于）研發(fā)策略、研究設計、隨訪時間、統(tǒng)計分析計劃、樣本量等關鍵要素進行溝通交流。

參考文獻

1、《單臂試驗支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術(shù)指導原則》

2、《單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創(chuàng)新藥進入關鍵試驗前臨床方面溝通交流技術(shù)指導原則》

3、《單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創(chuàng)新藥申請上市前臨床方面溝通交流技術(shù)指導原則》

4、《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》

5、《藥物真實世界研究設計與方案框架指導原則（試行）》

6、《基于疾病登記的真實世界數(shù)據(jù)應用指導原則（試行）》

7、《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導原則（試行）》

來源：CDE

原文下載：《單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥物常規(guī)上市申請技術(shù)指導原則（征求意見稿）》.pdf