一、概述

肽是由至少 2 個(gè)氨基酸通過酰胺鍵相連形成的化合物。早期肽類藥物多為天然氨基酸構(gòu)成，如人胰島素。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，肽類藥物有了巨大的發(fā)展。近年通過結(jié)構(gòu)修飾和改造獲得多種肽類藥物，為解決臨床需求提供了更多的選擇。本指導(dǎo)原則中肽類藥物主要指以肽類作為主要藥效學(xué)基團(tuán)的多肽，包括純天然氨基酸的肽以及常規(guī)修飾氨基酸的肽、聚乙二醇修飾肽、脂肪鏈修飾肽等，而偶聯(lián)其他基團(tuán)而產(chǎn)生藥理作用的藥物（如放射性核素偶聯(lián)藥物）不在本指導(dǎo)原則中討論。 

不同結(jié)構(gòu)的肽類藥物具有不同的特征，本指導(dǎo)原則基于肽類藥物的特征，闡述該類藥物臨床藥理學(xué)研究的技術(shù)要求。旨在為創(chuàng)新型肽類藥物的臨床藥理學(xué)研究提供指導(dǎo)和建議。本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，建議同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）和其他已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

二、臨床藥理學(xué)特征

肽類藥物藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics, PK）特征較復(fù)雜，開展肽類藥物研究時(shí)應(yīng)同時(shí)考慮肽分子的結(jié)構(gòu)特征。如果該肽類藥物僅含天然氨基酸，體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄特征較明確，一般不需開展研究對上述 PK 特征進(jìn)行說明。如果該肽類藥物含有非天然氨基酸或有機(jī)連接基團(tuán)，應(yīng)予以關(guān)注。含有尚未批準(zhǔn)的非天然氨基酸或有機(jī)連接基團(tuán)的肽類藥物，需提供充分的數(shù)據(jù)，闡明其在體內(nèi)的行為，以支持安全性評(píng)價(jià)。胃腸道環(huán)境會(huì)破壞肽類的結(jié)構(gòu)，所以大多數(shù)肽類藥物的給藥途徑為注射給藥。隨著藥物遞送技術(shù)的發(fā)展，也會(huì)有經(jīng)口吸入、口服給藥、經(jīng)鼻腔、皮膚等給藥途徑。肽類藥物的分子大小介于小分子和蛋白質(zhì)之間，這決定了其在體內(nèi)的分布特性。肽類藥物在體內(nèi)的分布形式主要包括擴(kuò)散和對流，這兩種分布形式的相對貢獻(xiàn)取決于肽的大小和結(jié)構(gòu)。

肽類通常由內(nèi)肽酶代謝，通過外肽酶進(jìn)一步降解為氨基酸。由于蛋白酶和肽酶遍布全身，大部分肽的降解速度迅速，在體內(nèi)停留時(shí)間較短。肝臟代謝一般不在肽的消除中發(fā)揮重要作用。然而，某些肽類藥物的 PK 會(huì)受肝功能的影響，如通過肝藥酶代謝的，通過膽汁消除的，與血清白蛋白和脂類高度結(jié)合的肽類等。肽類還可經(jīng)腎臟消除，包括腎小球?yàn)V過和腎小管上皮細(xì)胞的重吸收。肽類的分子量大小影響腎臟消除的速率。一些藥物通過修飾，如聚乙二醇化等，會(huì)改變體內(nèi)代謝、排泄特征。有些肽類藥物可以與其受體結(jié)合，通過受體介導(dǎo)的攝取和隨后的細(xì)胞內(nèi)代謝消除。由于受體數(shù)量有限，藥物結(jié)合和攝取可以在治療濃度下達(dá)到飽和，因此，常觀察到劑量依賴的非線性藥動(dòng)學(xué)特征。肽類藥物的研究應(yīng)遵循《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的基本要求。

三、研究考慮因素

基于肽類藥物的特點(diǎn)，在開展臨床藥理學(xué)研究時(shí)應(yīng)對一些特殊考慮因素予以關(guān)注。

（一）免疫原性研究

1. 免疫原性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

大多數(shù)肽類藥物具有潛在的免疫原性，因此，通常應(yīng)評(píng)估所有肽類藥物的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。肽類藥物的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與治療性蛋白相似，包括對藥物相關(guān)因素（如分子大小和結(jié)構(gòu)）、工藝相關(guān)因素（如宿主細(xì)胞蛋白）、受試者相關(guān)因素（如生理疾病狀態(tài)）以及與研究設(shè)計(jì)和藥物應(yīng)用相關(guān)因素（例如，給藥方案、給藥途徑以及伴隨用藥）的綜合考量。除非存在產(chǎn)品雜質(zhì)或聚合物導(dǎo)致的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，一般而言，少于 8 個(gè)氨基酸的肽類藥物預(yù)期不具免疫原性。鼓勵(lì)申請人在研發(fā)計(jì)劃的早期階段對其產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并通過獲得抗藥抗體（anti-drug antibody,ADA）的發(fā)生率、滴度、存續(xù)時(shí)間、中和能力數(shù)據(jù)，闡明免疫原性對 PK、藥效學(xué)（pharmacodynamics, PD）、有效性和安全性（如臨床免疫原性評(píng)估）可能產(chǎn)生的影響。

2. 臨床免疫原性評(píng)估及臨床影響分析

首先通過免疫原性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供基礎(chǔ)信息，再對肽類藥物進(jìn)行多層級(jí)臨床免疫原性評(píng)估。對于具有多個(gè)結(jié)構(gòu)域的肽類藥物，建議開發(fā)多種分析方法對不同結(jié)構(gòu)域的免疫反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。對于與內(nèi)源性蛋白質(zhì)或肽具有序列同源性的肽類藥物，也可開發(fā)一種測定方法來監(jiān)測肽類藥物和內(nèi)源性物質(zhì)的 ADA 的交叉反應(yīng)性。建議申請人根據(jù)免疫原性風(fēng)險(xiǎn)和臨床關(guān)注問題進(jìn)行分析方法的開發(fā)。

臨床免疫原性評(píng)估目的在于評(píng)估 ADAs 對肽類藥物的PK、PD、有效性和安全性的臨床影響。特別是應(yīng)評(píng)估受試者之間（即 ADA 陽性和 ADA 陰性受試者之間）和受試者自身比較（即 ADA 陽性之前和 ADA 陽性之后）的情況。對于ADA 檢測呈陽性的所有個(gè)體受試者，建議進(jìn)一步評(píng)估抗體滴度和中和抗體（neutralizing antibodies, NAb）對肽類藥物的PK、PD、有效性和安全性的影響。具體可參考《藥物免疫原性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

（二）特殊人群研究

本指南中的特殊人群主要包括了與病理因素相關(guān)的特殊人群（如肝功能不全、腎功能不全等），以及生理因素相關(guān)的特殊人群（如老年人、兒科人群、孕婦、哺乳期婦女、肥胖人群等）。建議結(jié)合藥物作用機(jī)制、適應(yīng)癥、內(nèi)在因素的差異等方面，考慮是否需在特殊人群中開展PK研究。

1. 肝功能不全人群

肽類通常由內(nèi)肽酶代謝，內(nèi)肽酶在體內(nèi)分布廣泛，一般不限于代謝消除相關(guān)的器官，因此，通常肝臟代謝很少在肽類藥物的清除中發(fā)揮重要作用。但在某些情況下，肝功能損傷會(huì)顯著影響某些肽類藥物的 PK，如通過肝藥酶代謝（≥20%），或原形或活性代謝產(chǎn)物從膽汁消除（≥20%），或與脂類基團(tuán)結(jié)合的肽類藥物可與血清白蛋白和脂類高度結(jié)合（清除率可能受到血清白蛋白和脂類水平的影響），此時(shí)應(yīng)評(píng)估肝功能損傷對 PK 的影響。此外，通過某些結(jié)構(gòu)修飾獲得的肽類藥物可能使其更易于被肝藥酶大量代謝，應(yīng)評(píng)估肝功能損傷對 PK 的影響。當(dāng)肽類藥物以肝臟為靶器官時(shí)，由于肝功能的變化可導(dǎo)致 PD 變化。因此在適當(dāng)可行的情況下，應(yīng)包括對 PD 的評(píng)價(jià)。存在靶點(diǎn)介導(dǎo)的藥物處置（target mediated drug disposition,TMDD）的肽類藥物，由于肝功能不全患者靶點(diǎn)表達(dá)的變化，可能會(huì)改變此類藥物的 PK 和 PD。在適當(dāng)可行的情況下，應(yīng)考慮進(jìn)行 PK 和 PD 的評(píng)估。肝功能不全人群研究可參考《肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則。 

2. 腎功能不全人群

肽類藥物根據(jù)分子量的大小在腎臟中可通過兩種形式消除，分子量較大的肽類藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過后通過內(nèi)吞作用和溶酶體降解，水解成分子量更小的肽和氨基酸；分子量較小的肽類藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過后被近端小管刷狀緣膜上的外肽酶水解為氨基酸，然后重吸收進(jìn)入體循環(huán)或降解為分子量更小的肽并轉(zhuǎn)運(yùn)至近端小管上皮細(xì)胞內(nèi)水解。分子量越小受腎臟功能影響越顯著，肽類藥物通常可經(jīng)腎臟消除，建議對肽類藥物進(jìn)行研究，以評(píng)估腎功能損傷對PK 的影響。腎功能不全人群研究可參考《腎功能不全患者藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)指導(dǎo)原則。

3. 其他人群

由于老年人、兒科人群、孕婦、哺乳期婦女、肥胖人群等特殊人群的生理學(xué)功能可能與常規(guī)人群存在一定差異，所以可能在 PK 方面存在差異，進(jìn)而影響到肽類藥物的臨床有效性和安全性。如有必要，應(yīng)考慮開展特殊人群的 PK 研究，以支持臨床劑量調(diào)整。

（三）藥物相互作用研究

1. PK相互作用

1.1 作為 CYP 酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體底物的肽類藥物通常情況下，肽類藥物主要通過蛋白水解酶或肽酶代謝（如內(nèi)肽酶、氨基肽酶和羧肽酶），或經(jīng)化學(xué)修飾防止降解，而不被細(xì)胞色素 P450（CYP450）酶代謝。因此，肽類藥物的處置預(yù)計(jì)不會(huì)受到 CYP450 酶抑制劑或誘導(dǎo)劑的影響。同樣，外排轉(zhuǎn)運(yùn)體（如 P-gp 和 BCRP）或肝臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體（如OATP1B1 和 OATP1B3）或腎臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體（如 OAT1、OAT3、OCT2、MATE1 和 MATE2/K）的調(diào)節(jié)，通常對肽類藥物的PK 不具有顯著影響。某些情況下，肽類藥物是某些肽轉(zhuǎn)運(yùn)體或氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物時(shí)，可能會(huì)受到藥物相互作用的影響。然而，肽類藥物的結(jié)構(gòu)修飾，可能使其易受 CYP450 酶介導(dǎo)的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的處置。當(dāng)肝臟代謝和/或膽汁消除的藥物清除率≥總清除率的 25%，和/或藥物的靶器官是肝臟時(shí)，建議提供與 CYP450 酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)的體外研究結(jié)果。

此外，腎主動(dòng)分泌清除率≥藥物總清除率 25%的藥物和/或具有腎毒性的藥物，可能也需要提供其是否為腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)體底物的體外評(píng)估結(jié)果。建議在研發(fā)早期提供研究計(jì)劃及其合理性分析，以評(píng)估肽類藥物是否為 CYP450 酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物。 

1.2 作為 CYP450 酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑和誘導(dǎo)劑的肽類藥物一般而言，肽類藥物預(yù)計(jì)不會(huì)對 CYP450 酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體產(chǎn)生顯著影響。但是肽類藥物的結(jié)構(gòu)修飾可能導(dǎo)致對CYP450 酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)節(jié)。此外，還存在肽類間接影響 CYP450 酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的情況。例如，生長抑素類似物（例如蘭瑞肽和奧曲肽），通過調(diào)節(jié) CYP 酶的表達(dá)間接減少（或可能減少）聯(lián)合用藥藥物的清除率。

1.3 其他機(jī)制

某些肽類藥物因其作用機(jī)制可能會(huì)改變伴隨藥物的 PK。例如，胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受體激動(dòng)劑（如艾塞那肽和利拉魯肽等）可延遲伴隨使用口服藥物的胃排空。因此，肽類藥物的作用機(jī)制可能影響伴隨用藥的 PK 時(shí)，建議將肽類藥物作為促變藥進(jìn)行評(píng)估?？诜緩浇o藥的肽類藥物在與調(diào)節(jié)或改變胃酸的相關(guān)藥物合用時(shí)，胃酸的變化可能會(huì)改變胃 pH 值、胃蛋白酶的活性，進(jìn)而影響到肽類藥物的穩(wěn)定性和 PK 特征，建議將肽類藥物作為受變藥進(jìn)行評(píng)估。

2. PD相互作用

當(dāng)一種藥物的藥理作用被另一種藥物的藥理作用改變時(shí)，肽類藥物可能會(huì)表現(xiàn)出與聯(lián)合用藥的 PD 相互作用，例如，抗利尿激素與兒茶酚胺類聯(lián)合使用可導(dǎo)致平均動(dòng)脈壓和其它血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)的累加效應(yīng)。鼓勵(lì)申請人探索開展 PD的藥物相互作用評(píng)估。

3. 常用臨床治療聯(lián)合用藥的相互作用

對于某種疾病在臨床治療中經(jīng)常存在與 1 種及以上藥物聯(lián)合用藥的情況，建議結(jié)合臨床治療實(shí)踐，評(píng)估肽類藥物和其聯(lián)合用藥的藥物相互作用的影響。對肽類藥物的藥物相互作用評(píng)估，建議參考《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《ICH-M12：藥物相互作用研究》等相關(guān)要求。

（四）人體物質(zhì)平衡研究

由天然氨基酸組成的肽類藥物在體內(nèi)降解為氨基酸后參與體內(nèi)氨基酸循環(huán)，通常不需要進(jìn)行人體物質(zhì)平衡研究。一些特殊情況下，例如含有新的非天然氨基酸或有機(jī)連接基團(tuán)的肽類藥物，由于可能存在未知的氨基酸代謝途徑或因未知的代謝產(chǎn)物帶來的安全性風(fēng)險(xiǎn)，建議進(jìn)行人體物質(zhì)平衡研究表征其代謝和排泄特征。人體物質(zhì)平衡研究可參考《放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則。

（五）QT研究

僅由天然氨基酸組成的肽類直接與離子通道產(chǎn)生相互作用的可能性較低，通常不需要開展 QT 研究，但如果基于機(jī)制考慮或臨床/非臨床研究的數(shù)據(jù)表明肽類藥物存在致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則建議進(jìn)行 QT 研究。開展臨床 QT 評(píng)估的時(shí)間計(jì)劃和程度取決于肽類藥物的整體風(fēng)險(xiǎn)/獲益概況。QT 研究可參考《ICH-E14：非抗心律失常藥物 QT/QTc 間期延長及致心律失常潛力的臨床評(píng)價(jià)》、《ICH-E14/S7B：QT/QTc 間期延長及潛在致心律失常作用的臨床和非臨床評(píng)價(jià)問答》等。

四、其他考慮

由于肽類藥物的特殊性，其臨床藥理學(xué)的研究思路需同時(shí)考慮小分子化學(xué)藥和生物制品研究特點(diǎn)。根據(jù)《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，如果未開展某項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究，需在申報(bào)資料中充分闡述科學(xué)合理性和原因，同時(shí)在起草的說明書中撰寫相關(guān)結(jié)果或其科學(xué)考慮等。鼓勵(lì)申請人結(jié)合產(chǎn)品特征盡早制訂研究計(jì)劃，必要時(shí)可與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論。

（一）多區(qū)域研究的考慮

在不同區(qū)域開展的肽類藥物臨床研究，需根據(jù)《ICH-E5：接受國外臨床資料的種族影響因素》評(píng)估不同區(qū)域人群的內(nèi)在和外在因素影響的差異。天然氨基酸肽類，一般通過內(nèi)肽酶和外肽酶代謝，代謝和消除過程在不同區(qū)域人群間無顯著差異。而某些肽類藥物，經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾，可能在不同區(qū)域人群中存在暴露差異，如發(fā)現(xiàn)差異，需闡明該差異對臨床有效性和安全性的影響。同時(shí)，需關(guān)注不同區(qū)域人群間的靶點(diǎn)表達(dá)及分布的差異。如涉及到多區(qū)域研究，可參考《ICH-E17：多區(qū)域臨床試驗(yàn)計(jì)劃與設(shè)計(jì)的一般原則指導(dǎo)原則》相關(guān)要求。

（二）給藥途徑

由于胃腸道蛋白酶和肽酶的降解作用，傳統(tǒng)肽類藥物多采用注射給藥方式，但是隨著制劑技術(shù)和藥物遞送系統(tǒng)技術(shù)的發(fā)展，還出現(xiàn)了口服、頰膜、鼻腔、肺內(nèi)和經(jīng)皮給藥等給藥方式，此時(shí)應(yīng)關(guān)注給藥途徑和/或給藥部位對肽類藥物 PK和/或 PD 的影響。對于口服途徑或存在口服吸收的肽類藥物，食物影響可能是重要影響因素，建議進(jìn)行相應(yīng)評(píng)估，具體內(nèi)容可參考《新藥研發(fā)過程中食物影響研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求。

（三）生物分析方法

肽類藥物常用的生物樣品分析方法主要有配體結(jié)合分析法（ligand binding assays, LBA）和液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）等。建議根據(jù)肽類藥物特征，開發(fā)合適的分析方法，相關(guān)的方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)遵循《ICH-M10：生物分析方法驗(yàn)證及樣品分析》基本要求。

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來源：CDE

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