一、概述

為支持預(yù)防用生物制品產(chǎn)業(yè)發(fā)展和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，提升生產(chǎn)工藝和質(zhì)量水平，加強(qiáng)上市后的變更管理，促進(jìn) ICH Q12《藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮》在中國的實(shí)施，制定本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則旨在為藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）通過使用批準(zhǔn)后變更管理方案（post approval change management protocol，PACMP）實(shí)施上市后藥學(xué)變更提供參考。

PACMP 是 ICH Q12 推薦的一種監(jiān)管工具，通過前瞻性評估上市后變更對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的影響，明確變更實(shí)施的技術(shù)要求、驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)及風(fēng)險(xiǎn)控制策略，提升變更管理的可預(yù)測性、透明度及效率。經(jīng)批準(zhǔn)的方案是持有人與監(jiān)管部門之間就變更管理達(dá)成的一致意見，PACMP 涵蓋變更的具體內(nèi)容、研究驗(yàn)證計(jì)劃、可接受標(biāo)準(zhǔn)及變更管理類別等關(guān)鍵信息。通過 PACMP，推動持有人加強(qiáng)對預(yù)防用生物制品變更的全生命周期管理，促進(jìn)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)，持有人可基于風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果申請降低變更管理類別和/或縮短審評周期，降低因產(chǎn)能擴(kuò)大、工藝改進(jìn)等變更導(dǎo)致的產(chǎn)品供給風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)減少常規(guī)、重復(fù)變更帶來的注冊申報(bào)負(fù)擔(dān)及審評資源的占用。在疾病大流行的情況下，PACMP 的應(yīng)用有助于產(chǎn)品盡快實(shí)現(xiàn)大規(guī)模供應(yīng)。

本指導(dǎo)原則適用于預(yù)防用生物制品，包括采用傳統(tǒng)或增強(qiáng)（如質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）方法開發(fā)的制品。基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD）原則開發(fā)的產(chǎn)品，有助于系統(tǒng)評估并控制擬定變更的潛在風(fēng)險(xiǎn)，更利于 PACMP 的使用。

健全的藥品質(zhì)量體系（pharmaceutical quality system，PQS）、穩(wěn)健的風(fēng)險(xiǎn)控制策略、覆蓋全生命周期的變更控制體系以及持續(xù)的GMP 合規(guī)是 PACMP 實(shí)施的基礎(chǔ)。持有人應(yīng)對上市后變更研究和風(fēng)險(xiǎn)評估承擔(dān)主體責(zé)任，建立完善的質(zhì)量管理體系，具備良好的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理能力，對產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制有充分的理解，能夠評估和控制擬定變更相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，變更實(shí)施應(yīng)確保產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不低于變更前水平，不得引入額外風(fēng)險(xiǎn)。

PACMP 適用于計(jì)劃實(shí)施且既有數(shù)據(jù)支持其可行性的擬定變更。持有人可選擇性地采用 PACMP 實(shí)施預(yù)防用生物制品全生命周期內(nèi)的變更管理，應(yīng)結(jié)合變更程度、產(chǎn)品組分及生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性、變更后研究結(jié)果的可預(yù)測性等，確定是否采用 PACMP 實(shí)施變更管理。某些情況下，例如，產(chǎn)品組分多、關(guān)鍵質(zhì)量屬性波動大、在結(jié)合先驗(yàn)知識以及產(chǎn)品整體質(zhì)量控制策略基礎(chǔ)上可比性變更研究方案的擬定仍存在困難等情形，應(yīng)綜合評估采用 PACMP 的適用性。

PACMP 的使用不改變上市后變更事項(xiàng)的技術(shù)要求，應(yīng)同時(shí)遵循我國疫苗現(xiàn)有變更相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，在滿足相關(guān)要求時(shí)，可對變更類別做相應(yīng)調(diào)整。變更涉及的注冊檢驗(yàn)及注冊核查仍基于風(fēng)險(xiǎn)綜合判定。涉及檢查、檢驗(yàn)、證明性文件更新（如更新注冊標(biāo)準(zhǔn)、更新制造與檢定規(guī)程等）等工作流程調(diào)整的，需符合相關(guān)監(jiān)管規(guī)定。如需開展注冊檢驗(yàn)或注冊核查，持有人可在 PACMP 申報(bào)過程中，就具體事宜與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通確認(rèn)。

近年來，由于預(yù)防用生物制品的快速發(fā)展，持有人對已上市產(chǎn)品變更的 PACMP 全球同步遞交、同步審核的訴求不斷提升。根據(jù)變更復(fù)雜情況，必要時(shí)持有人對 PACMP 的方案及實(shí)施與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。

二、PACMP 的申請

PACMP 的申請流程通常包括兩個(gè)步驟：方案提交和方案實(shí)施。

步驟 1.方案提交

持有人需向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交 PACMP 方案，方案應(yīng)涵蓋擬定變更的具體內(nèi)容、變更依據(jù)、風(fēng)險(xiǎn)管理措施、評估變更影響的擬定研究及可接受標(biāo)準(zhǔn)、擬定的變更管理類別（含降級依據(jù)），以及其他支持性信息。方案需經(jīng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)技術(shù)審評，確認(rèn)其科學(xué)性、合理性及風(fēng)險(xiǎn)可控性后予以批準(zhǔn)。

步驟 2.方案實(shí)施

方案批準(zhǔn)后，持有人應(yīng)按照 PACMP 的要求開展研究驗(yàn)證工作。實(shí)施過程中，如果研究驗(yàn)證結(jié)果符合方案規(guī)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)，且滿足方案中約定的其他條件，應(yīng)按照已批準(zhǔn)的變更管理類別，向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交研究結(jié)果及相關(guān)數(shù)據(jù)。

PACMP 可以在藥品上市申請階段與注冊申請同步提交，也可以在上市后以補(bǔ)充申請形式單獨(dú)提交。對于采用通用技術(shù)文檔（common technical document, CTD）格式申報(bào)的產(chǎn)品，建議在 CTD 模塊 3.2.R中提交 PACMP，并在申請表中注明，或根據(jù) ICH M4Q(R2)的進(jìn)展選擇合適的模塊提交。

一個(gè) PACMP 可以覆蓋單個(gè)產(chǎn)品的一項(xiàng)或多項(xiàng)變更。實(shí)施多項(xiàng)變更時(shí)，應(yīng)關(guān)注變更的累積影響和相互關(guān)聯(lián)性，并說明將其納入同一PACMP 的合理性。PACMP 可設(shè)計(jì)為重復(fù)使用（如用于產(chǎn)品生命周期內(nèi)同一類型變更的多次實(shí)施），此類 PACMP 需明確變更的通用原則，并承諾每次變更的實(shí)施符合 PACMP 的要求。經(jīng)評估后一個(gè)產(chǎn)品的 PACMP 中的變更管理策略可能適用于多個(gè)產(chǎn)品的相同變更事項(xiàng)（如，多個(gè)產(chǎn)品的濾膜變更、相同佐劑組分變更或共有的單個(gè)抗原組分變更等），每個(gè)產(chǎn)品應(yīng)分別提交 PACMP。

三、PACMP 可比性研究方案申請的資料要求

PACMP 應(yīng)包含實(shí)施擬定變更的全面詳細(xì)計(jì)劃，具體資料應(yīng)涵蓋但不限于以下內(nèi)容：

（一）產(chǎn)品概述

對于以補(bǔ)充申請方式提交的 PACMP，應(yīng)對產(chǎn)品基本信息及變更情況進(jìn)行概述，關(guān)注既往申報(bào)歷史及既往批件遺留問題的完成情況、持有人內(nèi)部質(zhì)量體系的穩(wěn)健性等。

（二）擬定藥學(xué)變更的內(nèi)容和理由

詳細(xì)描述擬定變更的具體內(nèi)容和實(shí)施理由，建議通過表格等直觀方式清晰呈現(xiàn)變更前后的差異。需說明擬定變更應(yīng)有明確的未來需求，并提供合理的變更實(shí)施計(jì)劃。

（三）支持性信息

需提供充分的支持性信息，以證明持有人基于產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝、風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)及控制策略的全面理解，具備實(shí)施變更的能力。具體包括：

1、申請人的質(zhì)量體系應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和 ICH 等有關(guān)要求，應(yīng)建立完善的變更控制系統(tǒng)，具備良好的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理能力。如適用，建議說明藥品生產(chǎn)企業(yè)的近 3 年 GMP 和國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查情況（如是否接受過國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查或注冊核查，是否存在檢查/核查不通過、抽樣樣品檢驗(yàn)不合格等問題）、批簽發(fā)情況（是否存在不合格、是否啟動有因核查等），并提供相應(yīng)證明性材料。

2、需識別擬定變更對產(chǎn)品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的潛在影響，同時(shí)應(yīng)包括如何管控這些風(fēng)險(xiǎn)的詳細(xì)策略。風(fēng)險(xiǎn)評估的范圍應(yīng)與擬定變更類別相適應(yīng)。若擬定同時(shí)實(shí)施多項(xiàng)變更，或在產(chǎn)品生命周期內(nèi)重復(fù)實(shí)施某一特定類型的變更，需額外分析變更的累積影響、變更間關(guān)聯(lián)性，以及納入同一 PACMP 的合理性。

3、在 PACMP 中描述支持變更的商業(yè)化生產(chǎn)批次信息，如提供用于支持?jǐn)M定變更的批次信息（批號、批量、生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝以及預(yù)期用途進(jìn)行描述），應(yīng)關(guān)注研究批次的代表性。匯總生產(chǎn)過程中工藝運(yùn)行、產(chǎn)品放行及穩(wěn)定性研究中出現(xiàn)的超標(biāo)（out of specification， OOS）、超趨勢（out of trend，OOT）情況、原因及相關(guān)控制措施。提供當(dāng)前實(shí)施的產(chǎn)品控制策略及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4、需提供從相同或類似產(chǎn)品的既往經(jīng)驗(yàn)中獲得的，涉及開發(fā)、生產(chǎn)、特性鑒定、批放行、穩(wěn)定性等方面的支持性數(shù)據(jù)及先驗(yàn)知識，證明變更的風(fēng)險(xiǎn)可通過現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)有效控制。提供開發(fā)批次及變更后研發(fā)批次（如有）的相關(guān)信息（批號、批量、生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝以及預(yù)期用途進(jìn)行描述）。

5、需評估已批準(zhǔn)控制策略對變更前后產(chǎn)品的適用性，若現(xiàn)有控制策略無法覆蓋變更風(fēng)險(xiǎn)，可對現(xiàn)有控制策略進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，并提供相關(guān)說明。

6、其他支持性信息。

（四）擬定變更的研究方案

應(yīng)包含為證明變更未對產(chǎn)品安全性、有效性、質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響而開展的研究驗(yàn)證計(jì)劃及對應(yīng)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。具體包括：

1.變更研究/驗(yàn)證方案

需結(jié)合擬變更事項(xiàng)提供支持變更的研究/驗(yàn)證方案，明確驗(yàn)證內(nèi)容及標(biāo)準(zhǔn)。擬定的工藝研究/驗(yàn)證方案應(yīng)與變更的范圍及風(fēng)險(xiǎn)程度相適應(yīng)。方案描述的詳細(xì)程度，取決于變更的復(fù)雜性以及與產(chǎn)品質(zhì)量變更有關(guān)的具體風(fēng)險(xiǎn)。研究/驗(yàn)證通常在商業(yè)化規(guī)模下開展，若采用非商業(yè)化規(guī)模，需論證潛在的放大效應(yīng)或非商業(yè)化規(guī)模的代表性。

2.基于風(fēng)險(xiǎn)評估的質(zhì)量可比性研究

應(yīng)提供充分的信息證明已獲得足夠的產(chǎn)品和工藝的先驗(yàn)知識以評估未來將要實(shí)施變更的風(fēng)險(xiǎn)。一般來說，變更越復(fù)雜，越需要對產(chǎn)品/工藝有更深入的理解。持有人應(yīng)結(jié)合變更事項(xiàng)、產(chǎn)品開發(fā)和/或生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)中獲得的產(chǎn)品及工藝知識、控制策略，確定可比性研究的策略和范圍。若擬定同時(shí)實(shí)施多項(xiàng)變更，或在產(chǎn)品生命周期內(nèi)重復(fù)實(shí)施某一特定類型的變更，需額外說明變更對產(chǎn)品質(zhì)量潛在的累積影響或?qū)Σ煌a(chǎn)品潛在影響的差異。

可比性研究方案應(yīng)符合《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指南（試行）》、《已上市疫苗藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等文件中相應(yīng)變更的技術(shù)要求。需基于風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果確定可能受擬定變更影響的物料（包括起始原材料、中間產(chǎn)物、原液、關(guān)鍵輔料、給藥裝置等）及產(chǎn)品，明確研究樣品。通常應(yīng)采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的樣品，需提供預(yù)計(jì)的批次數(shù)量、生產(chǎn)批量、生產(chǎn)場地及擬使用的生產(chǎn)工藝。需對變更前后質(zhì)量屬性可比性進(jìn)行科學(xué)論證（如研究分析項(xiàng)目、檢測方法等），確定需要開展的常規(guī)放行質(zhì)量控制（如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝過程控制、持續(xù)穩(wěn)定性考察等）和擴(kuò)展表征研究（如結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)譜對比研究、穩(wěn)定性對比研究等），以全面評估擬定變更的潛在影響。需制定各項(xiàng)研究及指標(biāo)的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，確保變更后產(chǎn)品質(zhì)量不低于變更前水平。

PACMP 的使用不改變擬定上市后變更的可比性研究策略。應(yīng)基于變更的風(fēng)險(xiǎn)程度，結(jié)合先驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)等綜合分析開展非臨床橋接研究的必要性。

3.分析方法說明

應(yīng)合理設(shè)計(jì)取樣策略，使用合理的分析方法及統(tǒng)計(jì)方法，對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行全面、科學(xué)、有效的評估。需提供常規(guī)放行質(zhì)量控制及額外表征研究所用分析方法的詳細(xì)信息，必要時(shí)應(yīng)開展方法學(xué)研究，證明分析方法的準(zhǔn)確性和適用性，以確保其能夠準(zhǔn)確評估擬定變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

4.可接受標(biāo)準(zhǔn)制定

應(yīng)為常規(guī)質(zhì)量控制及額外表征指標(biāo)制定預(yù)期結(jié)果的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，并闡述其適用性。研究方案描述的詳細(xì)程度，取決于變更的復(fù)雜性以及與產(chǎn)品質(zhì)量變更有關(guān)的具體風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)明確擬用于制定可接受標(biāo)準(zhǔn)的變更前批次信息，以及用于可比性研究的變更后批次來源及數(shù)量。建議基于可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析（如趨勢數(shù)據(jù)分析、變異性分析等），需明確所采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，確保變更后產(chǎn)品質(zhì)量不低于變更前水平。

5.風(fēng)險(xiǎn)評估及控制策略

需識別變更實(shí)施過程中的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并制定對應(yīng)的控制策略。綜合考慮變更范圍及其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，擬定合理的控制策略，并說明若風(fēng)險(xiǎn)未得到有效控制，應(yīng)實(shí)施的額外措施。

6.變更實(shí)施更新承諾

需承諾在變更實(shí)施過程中，及時(shí)更新批準(zhǔn)的研究方案內(nèi)容（包括偏差報(bào)告及分析、穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)等），確保監(jiān)管機(jī)構(gòu)及時(shí)了解變更實(shí)施進(jìn)展。

7.持續(xù)確認(rèn)計(jì)劃（如適用）

如適用，承諾將在質(zhì)量管理體系下進(jìn)行持續(xù)驗(yàn)證，以繼續(xù)評價(jià)和確保變更對產(chǎn)品質(zhì)量無不良影響。如果實(shí)施變更后需要監(jiān)測對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，則應(yīng)提供質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理措施總結(jié)，以支持?jǐn)M定的 PACMP。

8.其他支持性信息

（五）擬定的變更管理類別

持有人需明確擬定變更在現(xiàn)有的法規(guī)或變更指導(dǎo)原則下的變更管理分類，以及通過 PACMP 擬定的降級后變更管理類別。若 PACMP涉及多個(gè)變更事項(xiàng)，建議為每一項(xiàng)變更擬定合適的變更類別及申報(bào)路徑（即年度報(bào)告、備案、補(bǔ)充申請），提供擬定變更類別及擬定依據(jù)。變更類別的調(diào)整僅涉及變更類別的管理，變更研究的技術(shù)要求原則上保持不變。監(jiān)管機(jī)構(gòu)將根據(jù)變更的風(fēng)險(xiǎn)、持有人風(fēng)險(xiǎn)管理能力等因素，決定是否同意變更類別降低的申請。在某些情況下，由于產(chǎn)品或變更的復(fù)雜性可能導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)評估的不確定性較高，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能會建議通過常規(guī)補(bǔ)充申請進(jìn)行變更，而不采用 PACMP 形式進(jìn)行變更申報(bào)。

（六）其他信息

1、建議說明 PACMP 為一次性變更或產(chǎn)品生命周期中重復(fù)實(shí)施的同類型變更。對于重復(fù)實(shí)施的 PACMP，需承諾確保累積變更不會導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量漂移。

2、需在 PACMP 中承諾，只有當(dāng)擬定變更的實(shí)際研究結(jié)果符合PACMP 規(guī)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)，方可按照擬定的變更管理類別交給監(jiān)管部門以供審查。

3、變更實(shí)施計(jì)劃。

四、已批準(zhǔn) PACMP 的修訂

原則上，修訂已批準(zhǔn)的 PACMP 需通過補(bǔ)充申請程序申報(bào)。若修訂內(nèi)容明確不增加產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性風(fēng)險(xiǎn)，可通過溝通交流與監(jiān)管機(jī)構(gòu)確認(rèn)，具體包括但不限于以下情形：

1、文字性調(diào)整：僅涉及表述優(yōu)化、格式規(guī)范等非實(shí)質(zhì)性內(nèi)容變更；

2、限度收緊：非安全性原因收緊可接受限度，且收緊后的標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品質(zhì)量的保證程度不低于原標(biāo)準(zhǔn)；

3、控制強(qiáng)化：非安全性原因增加檢測方法或控制措施（如新增中間過程檢驗(yàn)、優(yōu)化工藝參數(shù)監(jiān)控），且新增措施對產(chǎn)品質(zhì)量的控制水平不低于原要求。

五、按照已批準(zhǔn)的 PACMP 提交變更結(jié)果

在按照已批準(zhǔn) PACMP 實(shí)施擬定的研究驗(yàn)證工作前，持有人應(yīng)對PACMP 中的風(fēng)險(xiǎn)評估進(jìn)行回顧，并將其與當(dāng)前對產(chǎn)品特性及生產(chǎn)工藝的理解進(jìn)行對比，以確保與擬定變更相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果仍然有效。若回顧發(fā)現(xiàn)與擬定變更相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，則先前批準(zhǔn)的變更管理類別不再適用，持有人應(yīng)遵循現(xiàn)有法規(guī)和指導(dǎo)原則進(jìn)行變更管理，或重新提交 PACMP 申請。

當(dāng)已批準(zhǔn)的 PACMP 中擬定的研究驗(yàn)證工作都已經(jīng)完成，且研究結(jié)果達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn)，持有人應(yīng)按照已批準(zhǔn)的 PACMP 變更管理類別，將研究數(shù)據(jù)提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)，供監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查。向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交的資料應(yīng)完整、規(guī)范、可追溯，具體包括但不限于以下內(nèi)容：

1、提供包含該 PACMP 的上市申請或補(bǔ)充申請的批準(zhǔn)證明性文件，以及 PACMP 的歷次修訂情況（如適用）。

2、聲明研究驗(yàn)證結(jié)果已滿足 PACMP 中約定的所有可接受標(biāo)準(zhǔn)。

3、提供證明材料，以支持變更實(shí)施的合規(guī)性（如適用）。

4、提供擬定變更方案的詳細(xì)實(shí)施信息、研究驗(yàn)證數(shù)據(jù)及對比研究結(jié)果，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析說明。

5、根據(jù)研究驗(yàn)證結(jié)果，更新 PACMP 中的風(fēng)險(xiǎn)評估及對應(yīng)的控制措施；若風(fēng)險(xiǎn)評估無變化，需提交風(fēng)險(xiǎn)評估無變化聲明。

6、總結(jié)在實(shí)施過程中與已獲批方案的任何微小偏離（deviations）以及對偏離的論證，分析是否影響變更實(shí)施。

7、匯總變更的基本信息、研究驗(yàn)證結(jié)果、風(fēng)險(xiǎn)控制措施、實(shí)施計(jì)劃等，形成簡潔清晰的總結(jié)報(bào)告。

六、不適合 PACMP 提交和申報(bào)的情形

原則上，涉及高風(fēng)險(xiǎn)、風(fēng)險(xiǎn)不確定或可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不可接受的變更，不適合通過 PACMP 實(shí)施。包括但不限于以下情形：

1、未明確變更的具體內(nèi)容、范圍或?qū)嵤┞窂?，?dǎo)致監(jiān)管機(jī)構(gòu)無法評估風(fēng)險(xiǎn)。例如申請優(yōu)化生產(chǎn)工藝，但未明確具體調(diào)整的工藝參數(shù)，或未說明原輔料變更細(xì)節(jié)。

2、變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響無法通過現(xiàn)有研究方法充分預(yù)測或驗(yàn)證。例如疫苗的復(fù)雜工藝變更，變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響無法通過前瞻性研究完全表征，需通過長期商業(yè)化生產(chǎn)數(shù)據(jù)積累或真實(shí)世界數(shù)據(jù)積累才能充分評估的。

3、需要非臨床或臨床研究的安全性、有效性支持性數(shù)據(jù)來評價(jià)變更影響的藥學(xué)變更。

4、藥學(xué)變更導(dǎo)致需要修改說明書中安全性或有效性信息的情形。

5、其他高風(fēng)險(xiǎn)且不具有預(yù)測性或前瞻性的變更。

七、PACMP 不被批準(zhǔn)的情形

技術(shù)審評中，若發(fā)現(xiàn) PACMP 方案存在影響產(chǎn)品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的缺陷，將不予批準(zhǔn)。具體包括但不限于以下情形：

1、內(nèi)部質(zhì)量體系有缺陷、變更管理能力不足、風(fēng)險(xiǎn)管理能力不足等，不具備實(shí)施 ICH Q12 要求的條件。

2、擬定變更的風(fēng)險(xiǎn)評估不充分，或已有數(shù)據(jù)提示變更很可能會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。

3、未詳細(xì)說明變更的具體內(nèi)容、范圍，或未明確擬開展的檢驗(yàn)/研究項(xiàng)目（包括擬定的分析方法）及可接受標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致監(jiān)管機(jī)構(gòu)無法評估風(fēng)險(xiǎn)。

4、擬定的檢驗(yàn)/研究方案或可接受標(biāo)準(zhǔn)不符合法規(guī)要求或科學(xué)邏輯，無法有效判斷變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

5、變更需通過非臨床或臨床研究驗(yàn)證安全性、有效性。

6、提供的數(shù)據(jù)或資料不完整，無法充分證明變更不會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。

7、其他較大風(fēng)險(xiǎn)的情形。

八、PACMP的廢止

單次使用的 PACMP 有效期最長不超過 5 年；重復(fù)使用的 PACMP，其首次變更實(shí)施應(yīng)在批準(zhǔn)后 5 年內(nèi)完成。當(dāng)出現(xiàn)以下情況，因相關(guān)變更風(fēng)險(xiǎn)增加導(dǎo)致已批準(zhǔn) PACMP 不再適用的，應(yīng)予以廢止：

1、未按照已批準(zhǔn)的 PACMP 方案實(shí)施變更研究；

2、研究驗(yàn)證結(jié)果未達(dá)到 PACMP 設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)；

3、變更相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生非預(yù)期升高，原 PACMP 的風(fēng)險(xiǎn)控制措施無法有效覆蓋；

4、研究過程中出現(xiàn)影響產(chǎn)品質(zhì)量的非預(yù)期結(jié)果，導(dǎo)致無法繼續(xù)采用原 PACMP 實(shí)施變更；

5、注冊檢驗(yàn)或注冊核查不合格（如適用）；

6、在實(shí)施已批準(zhǔn) PACMP 的擬定變更前，持有人在 GMP 執(zhí)行、質(zhì)量體系等方面出現(xiàn)重大缺陷，導(dǎo)致執(zhí)行 PACMP 的前提條件不具備；

7、其他存在較大風(fēng)險(xiǎn)的情形。

出現(xiàn)上述情況時(shí)，變更研究方案或降級申報(bào)變更類別的批準(zhǔn)信息視為無效。持有人應(yīng)按照變更相關(guān)注冊管理規(guī)定重新申報(bào)，并通過備案程序廢止已批準(zhǔn)的 PACMP。

九、參考文獻(xiàn)

1. ICH Q12 ： Techinical And Regulatory Considerations For Pharmaceutical Product Lifecycle Management

2. NMPA：《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

3. NMPA：《已上市疫苗藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

4. ICH Q8（R2）：Pharmaceutical Development

5. ICH Q9：Quality Risk Management

6. ICH Q10：Pharmaceutical Quality System

7. ICH Q11 ： Development And Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities And Biotechnological/Biological Entities)

8. FDA ： Comparability Protocols for Postapproval Changes to the Chemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA,ANDA, or BLA

9. EMA：Questions and answers on post approval change management protocols

來源：CDE

原文下載：《預(yù)防用生物制品批準(zhǔn)后藥學(xué)變更管理方案技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》.pdf