附件：1421 滅菌法公示稿（第一次）

1421 滅菌法

本通則介紹的常用滅菌方法，可用于制劑、原料、輔料、醫(yī)療器械、藥品包裝材料以及設(shè)備表面等物品的滅菌，從而使物品殘存活微生物的概率下降至預(yù)期水平。滅菌（sterilization）系指用適當(dāng)?shù)奈锢砘蚧瘜W(xué)手段將物品中活的微生物殺滅或除去的過程。無菌物品是指物品中不含任何活的微生物，但對(duì)于任何一批無菌物品而言，絕對(duì)無菌既無法保證也無法用試驗(yàn)來證實(shí)。一批物品的無菌特性只能通過物品中活微生物的概率來表述，即非無菌概率（Probability of a Nonsterile Unit，PNSU）或無菌保證水平（Sterility Assurance Level，SAL）。已滅菌物品達(dá)到的非無菌概率可通過驗(yàn)證確定。

無菌物品的無菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無菌檢驗(yàn)，而是取決于生產(chǎn)過程中采用經(jīng)過驗(yàn)證的滅菌工藝、嚴(yán)格的 GMP 管理和良好的無菌保證體系。無菌藥品的生產(chǎn)分為最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝。經(jīng)最終滅菌工藝處理的無菌物品的非無菌概率不得高于 10 13 -6。滅菌工藝控制涉及滅菌工藝的開發(fā)、滅菌工藝的驗(yàn)證和日常監(jiān)控等階段。

滅菌工藝的開發(fā)

滅菌工藝的開發(fā)應(yīng)綜合考慮被滅菌物品的性質(zhì)、滅菌方法的有效性、滅菌后物品的完整性和穩(wěn)定性，并兼顧經(jīng)濟(jì)性等因素。只要物品允許，應(yīng)盡可能選用最終滅菌工藝滅菌。若物品不適合采用最終滅菌工藝，應(yīng)選用無菌生產(chǎn)工藝達(dá)到無菌保證要求。

綜合考慮滅菌工藝的滅菌能力和對(duì)滅菌物品的影響，滅菌工藝可以分為過度殺滅法、生物負(fù)載／生物指示劑法（也被稱為殘存概率法）和生物負(fù)載法。對(duì)耐受的滅菌物品，通常選用過度殺滅法。物品的無菌保證與滅菌工藝、滅菌前物品的生物負(fù)載相關(guān)。滅菌工藝開發(fā)時(shí)，需要對(duì)物品污染的微生物種類、數(shù)目及其耐受性進(jìn)行綜合評(píng)估。滅菌工藝的驗(yàn)證滅菌工藝的驗(yàn)證是無菌保證的必要條件。滅菌工藝經(jīng)驗(yàn)證后，方可交付正式使用。驗(yàn)證內(nèi)容包括：①撰寫驗(yàn)證方案及制定評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；②確認(rèn)設(shè)備的設(shè)計(jì)與選型；

③確認(rèn)滅菌設(shè)備資料齊全、安裝正確，并能正常運(yùn)行；④確認(rèn)滅菌設(shè)備、關(guān)鍵控制和記錄系統(tǒng)能在規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)正常運(yùn)行；⑤采用被滅菌物品或模擬物品按預(yù)定滅菌程序進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，確認(rèn)各關(guān)鍵工藝參數(shù)符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，確定經(jīng)滅菌物品的無菌保證水平符合規(guī)定；⑥匯總并完善各種文件和記錄，撰寫驗(yàn)證報(bào)告。

菌工藝的日常監(jiān)控

日常生產(chǎn)中，應(yīng)對(duì)滅菌工藝的運(yùn)行情況進(jìn)行監(jiān)控，確認(rèn)關(guān)鍵參數(shù)（如溫度、壓力、時(shí)間、濕度、滅菌氣體濃度及吸收的輻射劑量等）均在驗(yàn)證確定的范圍內(nèi)。同時(shí)應(yīng)持續(xù)評(píng)估滅菌工藝的有效性及被滅菌物品的安全性和穩(wěn)定性，并建立相等場(chǎng)景。在常見的表面除菌應(yīng)用中，基于應(yīng)用場(chǎng)景和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，一般期望能達(dá)到使生物指示劑的孢子數(shù)至少下降 3~6 個(gè)對(duì)數(shù)單位的效果。常用的滅菌劑包括過氧化氫（H2O2）、過氧乙酸（CH3COOOH）、過氧化氫和過氧乙酸混合物等，滅菌劑的選擇需考慮安全性、被表面除菌材料的兼容性和被表面除菌物品包裝材料的吸附性、滲透性和殘留情況等。汽相滅菌適用于密閉空間的內(nèi)表面滅菌。

常見的汽化表面除菌工藝一般包括多個(gè)階段：滅菌劑注入前的預(yù)處理階段（對(duì)待除菌空間的溫濕度控制、汽化發(fā)生器的準(zhǔn)備等），滅菌劑的注入、擴(kuò)散及維持階段，排除滅菌劑殘留的階段。

在汽化表面除菌工藝中，往往存在相變和氣液兩相共存的復(fù)雜狀態(tài)，汽相化表面滅菌除菌效果與滅菌劑量（一般是指注入量）、注入速率和持續(xù)時(shí)間、被處理空間的相對(duì)濕度和溫度、氣流和滅菌劑分布情況、物品裝載方式、清潔情況等因素有關(guān)。裝載方式的確認(rèn)應(yīng)考慮密閉空間內(nèi)部物品的裝載量和、排列方式和表面暴露程度。

根據(jù)不同型號(hào)設(shè)備的控制原理，用戶和設(shè)備制造商可考慮通過適當(dāng)?shù)墓に囬_發(fā)或基于經(jīng)驗(yàn)來確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（包括初始的溫濕度條件、滅菌劑的注入速率或注入頻次、滅菌劑的注入時(shí)間以及排殘條件等），工藝開發(fā)中可考慮溫濕度分布研究、滅菌劑分布研究、最差位點(diǎn)的微生物挑戰(zhàn)等。

微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)用來確認(rèn)表面滅菌除菌效果，生物指示劑的放置位置應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可包括滅菌劑最難到達(dá)的位置或工藝開發(fā)中發(fā)現(xiàn)的其他最差位點(diǎn)。汽相化表 面 滅 菌 除 菌 用 生 物 指 示 劑 一 般 為 嗜 熱 脂 肪 地 芽 孢 桿 菌 （ Geobacillus  stearothermophilus ） 、 萎 縮 芽 孢 桿 菌 （ Bacillus atrophaeus ） 、生孢梭菌（Clostridium sporogenes）等。日常使用中，應(yīng)關(guān)注滅菌劑注入精度、溫濕度條件等重要工藝參數(shù)的重現(xiàn)性。汽相化表面滅菌除菌前應(yīng)對(duì)待處理空間、設(shè)備及物品表面滅菌物品應(yīng)進(jìn)行清潔，按照規(guī)定的裝載模式裝載物料并。滅菌時(shí)應(yīng)最大限度地暴露表面，確保表面滅菌除菌效果。表面滅菌除菌完成后應(yīng)將滅菌劑殘留充分去除或滅活。

液相滅菌法

本法系指將被滅菌物品完全浸泡于滅菌劑中達(dá)到殺滅物品表面微生物的方法。具備滅菌能力的滅菌劑包括：甲醛、過氧乙酸、氫氧化鈉、過氧化氫、次氯酸鈉等。滅菌劑種類的選擇應(yīng)考慮滅菌物品的耐受性。滅菌劑濃度、溫度、pH 值、生物負(fù)載、滅菌時(shí)間、被滅菌物品表面的污染物等是影響滅菌效果的重要因素。滅菌工藝驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)考慮滅菌物品表面積總和最大的裝載方式，并確保滅菌劑能夠接觸到所有表面，如狹小孔徑物品的內(nèi)表面。微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)常用的生物指示劑是萎縮芽孢桿菌（Bacillus atrophaeus）和枯草芽孢桿菌（Bacillus subtilis）。通過重復(fù)試驗(yàn)來驗(yàn)證滅菌劑濃度和滅菌時(shí)間等滅菌參數(shù)條件。滅菌后應(yīng)將滅菌劑殘留充分去除或滅活。

滅菌劑殘留去除階段，應(yīng)采取措施防止已滅菌物品被再次污染。使用滅菌劑的全過程都應(yīng)采取適當(dāng)?shù)陌踩胧?/span>

起草單位：浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院 聯(lián)系電話： 0571-86459427

參與單位：上海市食品藥品檢驗(yàn)研究院、廣州市藥品檢驗(yàn)所

2024 年 5 月

1421 滅菌法 修訂說明

一、制修訂的目的意義

以《中國(guó)藥典》2025 年版編制大綱為指導(dǎo)，在 2020 年版四部通則 1421 滅菌法基礎(chǔ)上，根據(jù)國(guó)內(nèi)制藥業(yè)對(duì)于汽化滅菌工藝的推廣應(yīng)用現(xiàn)狀，進(jìn)一步理順和明確汽化滅菌工藝的定義、應(yīng)用場(chǎng)景、監(jiān)測(cè)和控制等關(guān)鍵性技術(shù)要求。

二、起草過程

本次修訂分為文獻(xiàn)法規(guī)調(diào)研、問卷調(diào)研和文稿修訂三個(gè)階段。圍繞各國(guó)藥典、國(guó)內(nèi)外技術(shù)指南及文獻(xiàn)進(jìn)行法規(guī)文獻(xiàn)調(diào)研；并通過問卷調(diào)查和訪談形式對(duì)國(guó)內(nèi)外主流汽化滅菌/消毒設(shè)備制造商就設(shè)備控制原理、工藝開發(fā)、用戶驗(yàn)證水平等方面進(jìn)行深入調(diào)研；并將前兩方面的調(diào)研成果向業(yè)內(nèi)專家進(jìn)行咨詢和溝通，了解行業(yè)共識(shí)，最終形成修訂草案。

三、制修訂的總體思路

根據(jù)文獻(xiàn)法規(guī)調(diào)研、設(shè)備制造商調(diào)研、專家咨詢所了解的行業(yè)共識(shí)，總結(jié)不同型號(hào)設(shè)備在控制原理、工藝開發(fā)和驗(yàn)證中的共同點(diǎn)，明確汽化滅菌的定義、主要應(yīng)用場(chǎng)景和適用范圍，介紹影響因素和去污染工藝開發(fā)、驗(yàn)證及日常工藝控制等要點(diǎn)。

四、需重點(diǎn)說明的問題

1. 修訂“汽相滅菌法”名稱

參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)措辭，修訂為“汽化滅菌法”更為準(zhǔn)確。

2. 引入“表面除菌”概念和應(yīng)用場(chǎng)景規(guī)定

根據(jù)課題調(diào)研，目前制藥行業(yè)主要應(yīng)用的是常壓下的汽化工藝，用于較大密閉空間內(nèi)的表面除菌。不同于傳統(tǒng)的濕熱滅菌法、干熱滅菌法和氣體滅菌法等，這類汽化工藝主要對(duì)暴露表面的生物負(fù)載進(jìn)行殺滅，穿透力較差，因此使用“表面除菌”更合適。

近期，部分國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)在監(jiān)管政策方面，將醫(yī)療器械所應(yīng)用的過氧化氫汽化/等離子工藝認(rèn)可為與濕熱滅菌法同類別的滅菌工藝，這類工藝在極小空間內(nèi)的抽真空條件下運(yùn)行，其運(yùn)行原理、工藝開發(fā)和參數(shù)控制與常壓下的汽化表面除菌工藝存在較大差異。本次修訂主要針對(duì)目前制藥行業(yè)中已達(dá)成共識(shí)的常壓下的汽化表面除菌工藝。

3. 表面除菌工藝開發(fā)

汽化工藝運(yùn)行中存在相變及多相共存的復(fù)雜狀態(tài)，目前行業(yè)中沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)殺滅條件，不同型號(hào)設(shè)備的工藝控制參數(shù)存在客觀差異。制造商和用戶常?；诮?jīng)驗(yàn)確定可完全殺滅生物指示劑的工藝參數(shù)，而根據(jù)本次課題調(diào)研，近年來在國(guó)內(nèi)新增的生產(chǎn)線設(shè)備中，也有部分用戶開展了不同程度的工藝開發(fā)研究來優(yōu)化參數(shù)，以增加最差殺滅條件的冗余度，以及改善對(duì)產(chǎn)品的兼容性。用戶和制造商可基于不同應(yīng)用場(chǎng)景的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，考慮采用基于經(jīng)驗(yàn)的工藝參數(shù)，或開展合適程度的工藝開發(fā)來研究?jī)?yōu)化工藝參數(shù)。

來源：CDE

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