一、概述

本指導(dǎo)原則主要適用于人類免疫缺陷病毒（HIV）感染抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物臨床研發(fā)，提供關(guān)于臨床耐藥性檢測和分析及其資料遞交相關(guān)的技術(shù)建議。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，還應(yīng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的認(rèn)識(shí)和觀點(diǎn)，不具有強(qiáng)制性法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

二、一般考慮

臨床耐藥性研究是抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物臨床研發(fā)的一部分，可為新藥上市提供相關(guān)的信息和數(shù)據(jù)。建議在藥物臨床研發(fā)的各個(gè)階段都進(jìn)行耐藥檢測和分析，不應(yīng)延遲至III期臨床研究或上市許可后才進(jìn)行耐藥性評(píng)估，在I期和II期臨床研究期間即應(yīng)開始臨床耐藥研究。

（一）概念進(jìn)行臨床耐藥性研究

首先應(yīng)明確相關(guān)概念。在臨床試驗(yàn)方案中，應(yīng)基于新藥自身的特性、臨床研究的目標(biāo)人群等，對(duì)病毒學(xué)失敗等概念進(jìn)行清晰的定義。病毒學(xué)抑制：HIV-1 RNA水平低于標(biāo)準(zhǔn)檢測方法的檢測下限。病毒學(xué)失?。簾o法實(shí)現(xiàn)或維持對(duì)病毒復(fù)制的抑制，如病毒載量HIV-1 RNA≥200 拷貝/mL。包括病毒學(xué)反彈、病毒學(xué)無應(yīng)答、病毒學(xué)不完全應(yīng)答等。需要連續(xù)兩次檢測以確認(rèn)病毒學(xué)失敗，方案中應(yīng)明確檢測的時(shí)間間隔等要素。病毒學(xué)失敗時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)以首次達(dá)到方案定義的病毒學(xué)失敗標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間點(diǎn)為準(zhǔn)。 

由于多發(fā)耐藥患者（對(duì)多種藥物或多種藥物類別具有耐藥性且無法構(gòu)建將HIV RNA抑制到病毒載量定量下限（LLOQ）以下的治療方案）達(dá)到病毒學(xué)抑制更難，其臨床試驗(yàn)方案中對(duì)病毒學(xué)失敗的標(biāo)準(zhǔn)可能有不同定義。應(yīng)事先就病毒學(xué)失敗的定義與監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成一致。

（二）研究目的

臨床耐藥性研究的目的包括：評(píng)估基線耐藥對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答的影響；確定抗病毒藥物在體內(nèi)選擇的耐藥毒株及其與病毒學(xué)失敗的相關(guān)性。

（三）檢測類型

對(duì)抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的耐藥檢測分為基因型耐藥和表型耐藥兩種檢測類型。通常使用患者的血漿樣本進(jìn)行耐藥檢測，但對(duì)于轉(zhuǎn)換治療適應(yīng)癥或部分耐藥患者（有藥物耐性但能夠構(gòu)建一種抑制HIV-1 RNA低于LLOQ以下的治療方案）的臨床研究，如基線時(shí)的病毒載量HIV-1 RNA< 50 拷貝/mL，則不能使用血漿樣本、可使用全血樣本外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）的前病毒DNA進(jìn)行基因型耐藥檢測。需注意，使用細(xì)胞相關(guān)HIV-1前病毒DNA進(jìn)行的耐藥檢測與血漿樣本耐藥檢測的意義不同，前病毒DNA耐藥檢測的主要價(jià)值是證明曾經(jīng)是否存在可產(chǎn)生耐藥性的序列，而其在臨床上證明不存在耐藥的作用尚不明確。

（四）檢測方法

為確保不同受試者、不同中心之間檢測標(biāo)準(zhǔn)的一致性，建議在中心實(shí)驗(yàn)室使用相同且經(jīng)過全面驗(yàn)證的基因型和表型耐藥檢測試劑進(jìn)行檢測。臨床實(shí)踐中使用的檢測方法需要經(jīng)過更加全面的驗(yàn)證，應(yīng)首選已獲批上市的檢測試劑開展研究。

（五）研究人群及樣本收集

對(duì)所有發(fā)生病毒學(xué)失敗及提前中止治療的HIV-1感染者進(jìn)行臨床耐藥研究。在基線時(shí)對(duì)所有受試者進(jìn)行基因型耐藥檢測和分析，建立有效的背景對(duì)照，同時(shí)探索HIV-1基因多態(tài)性對(duì)新藥抗病毒活性的影響。轉(zhuǎn)換治療適應(yīng)癥和部分耐藥患者的臨床試驗(yàn)中，如受試者基線HIV-1 RNA＜50 拷貝/mL，此時(shí)應(yīng)保留受試者基線血液樣本，若后續(xù)出現(xiàn)病毒學(xué)失敗或提前中止治療，再開展全血樣本PBMC的前病毒DNA基因型耐藥檢測。全新機(jī)制靶點(diǎn)藥物的基線基因型耐藥檢測可根據(jù)后續(xù)病毒學(xué)失敗情況考慮。對(duì)于在基線中觀察到的、但既往沒有在非臨床病毒學(xué)試驗(yàn)中識(shí)別和表征的病毒耐藥相關(guān)突變（RAM），若后續(xù)出現(xiàn)病毒學(xué)失敗或提前中止治療，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行表型耐藥研究。

除上述基線耐藥檢測和分析外，還應(yīng)對(duì)所有病毒學(xué)失敗或提前中止治療患者的各訪視點(diǎn)、研究終點(diǎn)進(jìn)行毒株的基因型耐藥檢測和分析，對(duì)主要耐藥毒株進(jìn)行表型耐藥檢測和分析。全新機(jī)制靶點(diǎn)的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物，應(yīng)開展表型耐藥檢測和分析，解釋出現(xiàn)的突變是否會(huì)導(dǎo)致病毒耐藥及藥物敏感性降低。多發(fā)耐藥患者的基因型耐藥檢測結(jié)果判讀較為復(fù)雜，且其結(jié)果對(duì)臨床用藥指導(dǎo)有限，應(yīng)開展表型耐藥檢測和分析。這兩種情況下，表型耐藥研究至關(guān)重要。應(yīng)在患者仍在使用所研究藥物時(shí)采集生物樣本，最晚應(yīng)在停用研究藥物4周內(nèi)采集。收集并保存所有患者的基線、各訪視點(diǎn)及研究終點(diǎn)時(shí)的血液樣本。根據(jù)臨床試驗(yàn)方案或研究人群的具體情況，有時(shí)可能需要進(jìn)行額外的基因型和表型分析或亞組分析，因此在臨床試驗(yàn)的各個(gè)階段（基線及治療階段）采集并保存樣本是非常必要的。

（六）開展階段

在以HIV-1感染者為受試者的所有研發(fā)階段，均建議開展耐藥性研究，包括概念驗(yàn)證階段、劑量探索階段和確證性研究階段。從非臨床研究以及I期和II期臨床試驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)可提供導(dǎo)致藥物敏感性降低以及病毒學(xué)應(yīng)答不良的基因突變的初步概念。III期臨床試驗(yàn)應(yīng)綜合考慮這些信息，進(jìn)一步表征耐藥性。

各階段的關(guān)注點(diǎn)：

新藥臨床研究的概念驗(yàn)證階段通常為單藥短期治療。在基線（給藥前）和給藥結(jié)束時(shí)進(jìn)行基因型耐藥檢測，對(duì)主要突變進(jìn)行表型耐藥檢測，以明確與病毒學(xué)應(yīng)答降低相關(guān)的RAM，同時(shí)評(píng)估受試者是否對(duì)研究藥物產(chǎn)生基因型耐藥。研究方案可預(yù)先規(guī)定進(jìn)行臨床研究評(píng)估的RAM。劑量探索階段和確證性研究階段通常為聯(lián)合用藥，其耐藥研究較單藥更有意義，根據(jù)體外研究鑒定出的突變以及從前期臨床研究中獲得的結(jié)果在研究方案中規(guī)定擬進(jìn)行評(píng)估的RAM。建議在基線時(shí)評(píng)價(jià)這些預(yù)先規(guī)定的RAM，并在受試者出現(xiàn)病毒學(xué)失敗或提前中止治療時(shí)評(píng)價(jià)治療期間出現(xiàn)的RAM。病毒學(xué)失敗的定義和病毒學(xué)“快照分析”的定義不完全一致，因此病毒學(xué)失敗的人數(shù)可能與病毒學(xué)“快照分析”的人數(shù)不同。獲得所有受試者的基線基因型耐藥結(jié)果有助于確定相關(guān)RAM的流行率，基線基因型耐藥結(jié)果也可用于判斷所研究藥物對(duì)現(xiàn)有同類藥物耐藥株是否有效。

（七）交叉耐藥性

對(duì)某一種抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物具有耐藥性的HIV-1毒株也可能對(duì)同一類的其它藥物具有耐藥性。如果病毒攜帶所研究藥物的RAM，就應(yīng)該檢測該病毒對(duì)與研究藥物同類、同機(jī)制靶點(diǎn)的已批準(zhǔn)藥物和可獲得的研究藥物的敏感性。反之，如果實(shí)驗(yàn)室毒株和表征明確的臨床分離株攜帶與所研究藥物同類的已批準(zhǔn)藥物和研究藥物的RAM，那也應(yīng)該檢測毒株對(duì)所研究藥物的敏感性。臨床分離株應(yīng)為攜帶已知可降低藥物敏感性的各種突變和突變組合的代表性毒株。

（八）數(shù)據(jù)分析

在III期臨床研究中，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)量往往足以考察突變對(duì)藥物敏感性和病毒學(xué)結(jié)局的影響。適當(dāng)時(shí)可匯總多項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)（前提是這些試驗(yàn)的研究人群、研究終點(diǎn)和檢測方法相似），但應(yīng)提前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論。為便于數(shù)據(jù)匯總，申請人在III期臨床研究階段采用的分析方法應(yīng)完全相同或盡可能相似。應(yīng)盡可能進(jìn)行前瞻性耐藥分析，但前瞻性分析有時(shí)無法確定關(guān)鍵突變和表型耐藥臨界值。某些情況下，回顧性分析可以提供表征耐藥性和交叉耐藥性的重要信息。如對(duì)耐藥性檢測和結(jié)局分析的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)存有疑問，鼓勵(lì)申請人提前就耐藥性分析計(jì)劃與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。應(yīng)基于刪失處理后的人群，按基線基因型或表型進(jìn)行病毒學(xué)結(jié)局分析，以評(píng)估在無混雜因素（如因不良事件導(dǎo)致提前終止治療）的情況下基線耐藥性對(duì)病毒學(xué)結(jié)局的影響。因此，應(yīng)對(duì)達(dá)到病毒學(xué)抑制之后或者確證病毒學(xué)抑制之前因不良事件、方案偏離、妊娠或撤回知情同意等原因終止研究治療的患者進(jìn)行刪失處理。鼓勵(lì)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論治療終止前出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答的患者的刪失規(guī)則。建議按照試驗(yàn)中使用的主要和次要終點(diǎn)來分析基線耐藥性數(shù)據(jù)。推薦用于分析的病毒學(xué)應(yīng)答參數(shù)參考下文“研究計(jì)劃和方案”章節(jié)。鼓勵(lì)申請人提前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)就終點(diǎn)進(jìn)行討論。所有患者均應(yīng)納入數(shù)據(jù)，直至刪失之時(shí)。數(shù)據(jù)集應(yīng)包含患者刪失原因信息。 

（九）經(jīng)治耐藥患者的附加耐藥性分析

為評(píng)估病毒學(xué)應(yīng)答的基線預(yù)測因素，建議對(duì)所有經(jīng)治耐藥患者進(jìn)行基線基因型耐藥檢測，對(duì)檢出主要耐藥突變或突變型的患者進(jìn)行表型耐藥分析。此外，對(duì)所有經(jīng)治耐藥患者病毒學(xué)失敗時(shí)采集的血液樣本進(jìn)行基因型耐藥檢測，對(duì)檢出主要耐藥突變或突變型的患者進(jìn)行表型耐藥分析，以表征耐藥性和交叉耐藥性。鼓勵(lì)申請人對(duì)經(jīng)治耐藥患者進(jìn)行以下附加耐藥分析。僅在某些情況下，需要對(duì)初治和經(jīng)治無耐藥患者進(jìn)行下述基線基因型和表型耐藥以及病毒學(xué)結(jié)局分析，尤其是當(dāng)出現(xiàn)非預(yù)期的有效性結(jié)果時(shí)。 

1、基線基因型耐藥和病毒學(xué)應(yīng)答

建議依據(jù)是否存在基線耐藥突變來評(píng)估HIV-1 RNA應(yīng)答狀態(tài)，這些分析可能有助于評(píng)估某個(gè)特定突變或突變模式與病毒學(xué)應(yīng)答率之間的相關(guān)性。例如，對(duì)于一個(gè)新型核苷類似物，可分別在有或無其他核苷類似物RAM的患者中計(jì)算病毒學(xué)應(yīng)答率。在臨床分離株中，耐藥突變往往以特定模式（單個(gè)或多個(gè)單一突變的組合）發(fā)生，如原發(fā)性突變、代償性或附屬性突變。建議進(jìn)行探索性分析，以確定對(duì)后續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率影響最大的突變模式。對(duì)于某些藥物而言，可能難以確定與治療應(yīng)答降低相關(guān)性最強(qiáng)的突變模式。在這些情況下，可考慮分析影響病毒學(xué)應(yīng)答率的基線突變數(shù)量，探索基線突變數(shù)量與病毒學(xué)應(yīng)答率的相關(guān)性。對(duì)于某些藥物而言，突變數(shù)量和類型對(duì)于總體臨床病毒學(xué)應(yīng)答可能都具有重要意義。此時(shí)兩者均應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。建議申請人就擬應(yīng)用于HIV-1 RNA應(yīng)答分析的突變類型、數(shù)量，以及是否需要進(jìn)行其他探索性分析（以進(jìn)一步分析特定突變對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答的影響）與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。

2、HIV-1耐藥突變的形成機(jī)制

有關(guān)研究表明，在無藥物選擇壓力的情況下，野生型病毒的生長速度可能超過HIV-1耐藥株。因此，建議在進(jìn)行HIV-1RNA檢測的同時(shí)收集并儲(chǔ)存血漿樣本用于耐藥檢測，這可以提供有關(guān)耐藥突變形成的重要信息。應(yīng)呈現(xiàn)發(fā)生相關(guān)耐藥突變的患者比例以及這些突變發(fā)生的時(shí)間（以發(fā)生病毒學(xué)失敗的時(shí)間表示），并對(duì)原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥突變進(jìn)行評(píng)估。例如，對(duì)于接受新蛋白酶抑制劑（PI）的患者，重要的是評(píng)估原發(fā)性和繼發(fā)性PI相關(guān)突變的發(fā)展，以及蛋白酶（PR）和核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）基因的任何其他變化（如適用）。

3、基線表型和病毒學(xué)應(yīng)答

還應(yīng)分析確定對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答產(chǎn)生不利影響的表型藥物敏感性降低。鼓勵(lì)申請人根據(jù)表型敏感性大小進(jìn)行分組，而不是采用單一界值，以探索不同表型敏感性亞組與最大、中等或最小病毒學(xué)應(yīng)答率的關(guān)系。單一界值可能適合于某些藥物，但重要的是，特定研究確定的臨界值并不代表所有患者的臨床臨界值。最初遞交的上市申請資料中的數(shù)據(jù)通常是基于選定的患者人群。藥品說明書中的數(shù)據(jù)旨在呈現(xiàn)特定藥物的治療前敏感性，以推測病毒學(xué)成功的可能性。后續(xù)需要提供更多數(shù)據(jù)，以確定特定藥物的明確敏感性臨界值。

4、基因型和表型相關(guān)性

敏感性較基線的變化評(píng)估藥物敏感性隨治療時(shí)間的變化是表征藥物耐藥譜的一項(xiàng)重要因素。對(duì)于符合方案定義的病毒學(xué)失敗的患者，應(yīng)評(píng)估病毒對(duì)研究藥物和其他同類或不同類已上市藥物的敏感性較基線的平均和中位倍數(shù)變化，這一點(diǎn)很重要。此外，應(yīng)對(duì)治療期間新發(fā)特定突變的患者進(jìn)行分析，并且應(yīng)呈現(xiàn)藥物敏感性較基線的中位倍數(shù)變化。同時(shí)，還應(yīng)努力確定病毒學(xué)應(yīng)答與基因型和表型耐藥之間的關(guān)系。

（十）說明書

應(yīng)在說明書相應(yīng)項(xiàng)下（如臨床試驗(yàn)、藥理毒理等）呈現(xiàn)耐藥性和交叉耐藥性研究的主要結(jié)果，為指導(dǎo)臨床用藥提供相關(guān)信息。

三、研究計(jì)劃和方案

在藥物臨床研究的早期階段，如開始以患者為對(duì)象的臨床試驗(yàn)前，結(jié)合不同階段臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)制訂耐藥性研究計(jì)劃。并將耐藥性研究作為臨床試驗(yàn)方案的一部分。耐藥性研究計(jì)劃和方案應(yīng)至少包含下列內(nèi)容：

? 病毒學(xué)失敗的定義

? 樣本采集流程及方法

? 病毒載量檢測方法及操作特點(diǎn)

? 擬采用的基因型和表型耐藥性檢測方法和原理、檢測時(shí)機(jī)、步驟和操作特點(diǎn)，驗(yàn)證方法和結(jié)果

? 樣本采集和保存的方法

? 樣本的處理和運(yùn)輸方法（冷凍或常溫)

? 擬進(jìn)行的其他耐藥性分析

? 采集用于檢測病毒載量、基因型和表型耐藥以及其他耐藥性分析樣本的時(shí)間點(diǎn)（如基線、各訪視點(diǎn)、治療失敗或中止試驗(yàn)時(shí)、終點(diǎn)）耐藥性分析相關(guān)終點(diǎn)指標(biāo)。如規(guī)定時(shí)間點(diǎn)HIV-1 RNA高于定量下限的受試者比例、較基線降低不足1個(gè)log10的受試者比例、較基線的變化，以及規(guī)定時(shí)間點(diǎn)病毒學(xué)失敗的受試者比例、療效不足導(dǎo)致的停藥等。需要評(píng)估的RAM及確定依據(jù)?？筛鶕?jù)非臨床研究結(jié)果和前期臨床研究結(jié)果進(jìn)行確定。對(duì)于現(xiàn)有抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物類別，如核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）、PI和整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（INSTI），還可參考同類藥物已明確的基因型耐藥分析的目標(biāo)檢測基因片段，可參考相關(guān)數(shù)據(jù)庫發(fā)布的與HIV-1臨床耐藥性相關(guān)的突變。全新機(jī)制新藥的RAM的確定存在更大的挑戰(zhàn)，建議將臨床前相關(guān)數(shù)據(jù)更多納入?yún)⒖肌?/span>

耐藥數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法

四、研究報(bào)告考慮要點(diǎn)

在臨床研究報(bào)告撰寫時(shí)應(yīng)關(guān)注耐藥性研究結(jié)果數(shù)據(jù)。報(bào)告中應(yīng)明確病毒學(xué)失敗的定義。除在療效結(jié)果相關(guān)章節(jié)呈現(xiàn)病毒學(xué)相關(guān)療效指標(biāo)的結(jié)果數(shù)據(jù)外，還應(yīng)單列相關(guān)章節(jié)呈現(xiàn)耐藥性分析結(jié)果。

應(yīng)呈現(xiàn)各試驗(yàn)組病毒學(xué)失敗的發(fā)生情況。對(duì)于病毒學(xué)失敗的受試者，應(yīng)逐例描述其編號(hào)、研究組別、先前治療（如有）、性別、國家或地域、各訪視點(diǎn)HIV-1 RNA載量、病毒學(xué)失敗的類型及時(shí)間點(diǎn)、基線及相關(guān)訪視點(diǎn)的RAM基因型及表型、HIV1亞型、處理、轉(zhuǎn)歸、交叉耐藥性檢測及分析結(jié)果、其他分析（如基線基因型耐藥和病毒學(xué)應(yīng)答關(guān)系、HIV-1突變形成、基線表型耐藥和病毒學(xué)應(yīng)答關(guān)系、基因型和表型耐藥相關(guān)性）結(jié)果等。如匯總多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床耐藥性分析，可形成單獨(dú)的研究報(bào)告。鼓勵(lì)在臨床總結(jié)資料中綜述非臨床和臨床病毒學(xué)相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

五、數(shù)據(jù)庫格式

為規(guī)范HIV-1臨床耐藥性研究數(shù)據(jù)庫格式，鼓勵(lì)申請人按以下方式在數(shù)據(jù)庫中收集信息。同時(shí)，用于遞交的關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)庫還應(yīng)參考《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交指導(dǎo)原則（試行）》。對(duì)于每項(xiàng)研究，建議在數(shù)據(jù)集中按照以下收集信息：參照“二（五）研究人群及樣本收集”，建議在每個(gè)患者血液樣本的相應(yīng)記錄中提供耐藥資料，包括所有患者（除轉(zhuǎn)換治療適應(yīng)癥及部分耐藥患者的臨床試驗(yàn)）的基線基因型耐藥資料，病毒學(xué)失敗或提前中止治療受試者的基線、各訪視點(diǎn)及終點(diǎn)的血液樣本的基因型耐藥資料，以及主要耐藥毒株在相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的表型耐藥資料。

HIV-1耐藥性數(shù)據(jù)集中建議包含以下信息：患者資料；終點(diǎn)資料，包括試驗(yàn)各時(shí)間點(diǎn)的HIV-1 RNA（包括原始結(jié)果和取對(duì)數(shù)后結(jié)果）；基因型耐藥資料；表型耐藥資料；蛋白酶切割位點(diǎn)（僅適用于蛋白酶抑制劑）；共受體使用情況（針對(duì)靶向共受體的藥品）。

1、U.S. Department of Health and Human Services Food and DrugAdministration Center for Drug Evaluation and Research (CDER).

Role of HIV Resistance Testing in Antiretroviral DrugDevelopment. 2007.

2、U.S. Department of Health and Human Services Food and DrugAdministration Center for Drug Evaluation and Research (CDER).Human Immunodeficiency Virus-1 Infection: Developing

Antiretroviral Drugs for Treatment Guidance for Industry. 2015.

3、國家藥監(jiān)局藥審中心, 抗HIV感染藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則, 2020

4、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組, 中國疾病預(yù)防控制中心. 中華傳染病雜志. 2024年5月第42卷第5期. 中國艾滋病診療指南（2024版）

5、中國疾控中心艾防中心, 《國家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊（2023年版）》

6、U.S. Department of Health and Human Services Food and DrugAdministration Center for Drug Evaluation and Research (CDER).Antiviral Product Development——Conducting and Submitting Virology Studies to the Agency. 2006.

7、國家藥監(jiān)局藥審中心, 抗病毒藥物病毒學(xué)研究申報(bào)資料要求的指導(dǎo)原則,

8、U.S.Department of Health and Human Services Food and DrugAdministration Center for Drug Evaluation and Research (CDER).Attachment to Guidance on Antiviral Product Development——Conducting and Submitting Virology Studies to the AgencyGuidance for Submitting HIV-1 Resistance Data. 2014

來源：CDE

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